專利名稱：一種噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的合成方法，屬于化學制藥領域。
背景技術：
如式(IV)的噻吩并四氫吡啶乙腈化合物是制備噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷等的重要中間體。中國專利申請CN1487943A公開了一種制備所述噻吩并四氫吡啶腈化合物的方法通過使式(II)化合物或其鹽與通式氰化物MCN反應，然后加入芳基醛化合物(X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M代表堿金屬、三甲代甲硅烷基、Cu或氫)發(fā)生Strecker反應得到通式(IV)的外消旋化合物。
該方法存在選擇性較低，產(chǎn)物收率低的缺點，而且該方法必須采用氰化合物，在運輸、貯存、操作安全、環(huán)保等方面存在諸多不利。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種反應工藝簡單、收率高的合成如式(IV)的噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的方法。
所述的合成方法包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在堿性條件下在有機溶劑中于0-110℃反應，后處理得式(IV)化合物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽；
其中式(III)中X為氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為2-氯；Y為Br、Cl或酯基，優(yōu)選為Br或Cl，更優(yōu)選為Br；所述的酯基優(yōu)選為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺?；?、甲磺?；?。
所述有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算通常為1～5ml。
所述的有機溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑；丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮等酮類溶劑；甲苯、二甲苯、(多)氯(取)代苯等或者二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代溶劑，DMF，DEF，DMSO，THF，DME，二氧六環(huán)、乙腈，C1～C4的醇如甲醇、乙醇、正丁醇等或者它們的混合溶劑等；所述的有機溶劑優(yōu)選為甲醇或正丁醇或它們的混合液。
所述的合成反應在堿性條件下進行，采用的堿可為下列之一或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺、醇鈉，堿與式(III)化合物的當量比一般為1-5∶1。
所述的反應優(yōu)選在50-80℃下進行，反應收率達到85％以上。
上述的式(III)中若Y為Br或Cl，則式(III)化合物可由式(VIII)化合物于80-150℃與鹵素經(jīng)鹵代反應而得；
其中式(III)和(VIII)中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為2-氯；Y為Br或Cl。
所述鹵代反應的溫度優(yōu)選為100-130℃。
所述鹵代反應中鹵素與式(VIII)化合物的當量比優(yōu)選為0.5-1.5∶1，更優(yōu)選為0.9-1.2∶1。
本發(fā)明所述的鹵代反應反應完畢，只需經(jīng)過洗滌、分層等常規(guī)的后處理步驟即得取代芳香腈化合物純品。
上述的式(III)中若Y為酯基，則式(III)化合物可由下述步驟制備而得式(IX)化合物和酯化試劑在堿性條件下在有機溶劑中于0-100℃進行酯化反應，后處理得式(III)化合物；所述的酯化試劑為酰氯或酸酐或有機酸； 其中式(III)和(IX)中所述的X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為2-氯；Y為酯基，優(yōu)選為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺?；?、甲磺?；?br> 所述的酯化試劑如對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、酸酐、醋酸、乙酰氯等，優(yōu)選為對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。酯化試劑與式(IX)化合物的當量比優(yōu)選為1-1.2∶1。
化合物(IX)制備化合物(III)中所用的有機溶劑如下列之一或一種以上的任意組合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、DEF、DMSO、THF、DME、二氧六環(huán)、乙腈。有機溶劑優(yōu)選為下列之一或一種以上的任意組合乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙腈。所述有機溶劑的用量按每1g式(IX)化合物計算一般為1～5ml。
所述反應在堿性條件下進行，可采用下列之一的堿或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶，N，N-二烷基苯胺，優(yōu)選采用下列之一的堿或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺。所述的堿與式(IX)化合物的當量比一般為1-5∶1。
所述的酯化反應溫度優(yōu)選為0-30℃。
通過控制合成原料，本發(fā)明所述的合成方法可以用來合成關鍵中間體式(IV)化合物及式(III)化合物的光學(手性)異構(gòu)體及其外消旋體。
本發(fā)明采用一步法合成噻吩并四氫吡啶乙腈化合物，工藝簡單，收率高。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
實施例1(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成將98.65g(0.428mol)的α-溴代鄰氯苯乙腈，300ml甲醇，84g(1.0mol)碳酸氫鈉和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽70.2g(0.4mol)投入到合適的反應瓶中，然后將體系回流反應3個小時以上直到TLC檢測主原料點消失。將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷甲醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1)2227(w，-CN)
質(zhì)譜(m/z)289.1(M+H)+13C-NMR(CDCl3)δ136.46，132.78，132.38，130.69，130.46，130.38，129.90，126.73，124.96，123.01，115.09，59.12，49.30，47.66，25.471H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.7(4H，m)，7.0(1H，d)，6.69(1H，d)，5.32(1H，s)，3.78(1H，d)，3.65(1H，d)，2.8-3.0(4H，m)實施例2(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以正丁醇替代甲醇，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例3(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以α-氯代鄰氯苯乙腈替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷甲醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)?？蛇_到一般的合成要求。
實施例4(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以α-氯代鄰氯苯乙腈替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例2。反應完畢，將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例5(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用冷水充分攪拌洗滌，然后再用冷甲醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。
實施例6(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代α-溴代鄰氯苯乙腈，其它反應步驟同實施例1。反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用冷水充分攪拌洗滌，然后再用冷甲醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。
實施例7(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(S)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯，其它同實施例5。得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。ee.＞99％。
實施例8(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(S)-鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯，其它同實施例6。得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。ee.＞99％。
實施例9(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯，其它同實施例5。得淺黃色細顆粒狀固體102.5g(收率89％)。ee.＞99％。
實施例10(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以(R)-鄰氯扁桃腈甲磺酸酯替代(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯，其它同實施例6。得淺黃色細顆粒狀固體104.1g(收率90.3％)。ee.＞99％。
實施例11(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以丙酮代替甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例12(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以氯仿替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例13(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以54g(1.0mol)甲醇鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例14(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以甲苯替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
實施例15(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以乙腈替代甲醇，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體95.7g(收率83％)。
實施例16(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以THF替代甲醇，以40g(1.0mol)氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體94.5g(收率82％)。
實施例17(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成以乙酸丁酯替代甲醇，以101g(1.0mol)三乙胺代替碳酸氫鈉，其它反應步驟同實施例1，反應完畢，將體系冷卻0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷丁醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體98g(收率85％)。
實施例18(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的合成將98.65g(0.428mol，107％)的α-溴代鄰氯苯乙腈，300mlDMF，84g(1.0mol)碳酸氫鈉和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽70.2g(0.4mol)投入到合適的反應瓶中，然后將體系升溫至100℃反應3個小時以上直到TLC檢測主原料點消失。將體系冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用水充分攪拌洗滌，然后再用冷甲醇洗滌，干燥得淺黃色細顆粒狀固體99.2g(收率86％)。
實施例19(±)α-溴代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置于500ml的三口燒瓶中，體系升溫至110℃，維持溫度開始滴加176g(1.1mol)溴素，在三個小時內(nèi)滴加完畢。繼續(xù)保持在此條件下攪拌反應三個小時，然后將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌(HBr)5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然后靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得紅棕色油狀物225g，(沸點-110℃/15mmHg；IR2969，2253，1472；1HNMR5.87s，7.42m；7.83t)，收率96％。經(jīng)過簡單蒸(精)餾得產(chǎn)品200g，收率86％。
實施例20(±)α-氯代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置于500ml的三口燒瓶中，體系升溫至120℃，維持溫度開始通80g氯氣，通氣時間6個小時。通氣后繼續(xù)保持在此條件下攪拌反應三個小時，然后將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然后靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得粗品172g，收率92.5％，粗品經(jīng)過蒸餾得產(chǎn)品159g，收率85.5％。
實施例21(±)α-氯代鄰氯苯乙腈的合成將151.5g(1mol)的鄰氯苯乙腈置于500ml的三口燒瓶中，體系升溫至100℃，維持溫度開始通100g氯氣，通氣時間6個小時。通氣后繼續(xù)保持在此條件下攪拌反應三個小時，然后將反應體系冷卻到30℃以下，加入水400毫升，充分攪拌洗滌5分鐘，靜置，分層，有機層加入5％左右的亞硫酸氫鈉溶液少許洗滌，攪拌15分鐘，然后靜置分層。有機層用水洗滌至近中性，得粗品172g，收率92.5％，粗品經(jīng)過蒸餾得產(chǎn)品159g，收率85.5％。
實施例22(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的合成將16.8g(0.1mol)的鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺酰氯，80ml的乙腈混合加入合適的反應瓶中，0-25℃滴加20g(0.2mol)的三乙胺，室溫反應5小時后，將體系回流，用薄層層析板跟蹤反應。反應完成后，回收乙腈。然后向反應體系中加入乙酸丁酯萃取，并用水多次洗滌，減壓脫除乙酸丁酯，得目標產(chǎn)物30g(93.75％)。
實施例23(±)鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的制備將16.8g(0.1mol)的鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺酰氯，100ml的甲苯混合加入合適的反應瓶中，0-5℃滴加100g 5％NaOH(0.125mol)溶液，10-15℃繼續(xù)反應，用薄層層析板跟蹤反應，反應完成后，分離甲苯層，50×2ml(萃取兩次，每次50ml)甲苯萃取堿層。水洗甲苯層，減壓脫除甲苯，得目標產(chǎn)物29g(90.6％)。
實施例24(S)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯的制備將16.8g(0.1mol)的(S)-鄰氯扁桃腈，21g(0.11mol)的對甲苯磺酰氯，100ml的乙酸丁酯混合加入合適的反應瓶中，0-5℃滴加10ml N，N-二甲基苯胺，20-25℃繼續(xù)反應3小時，將體系回流，用薄層層析板跟蹤反應，反應完成后，冷卻，加5％稀鹽酸50ml，室溫攪拌，分出乙酸丁酯層，50X2ml水洗乙酸丁酯層，減壓脫除乙酸丁酯，得目標產(chǎn)物31g(96.9％)。ee99％min.
實施例25(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯以(R)鄰氯扁桃腈代替鄰氯扁桃腈，其它同實施例22，得目標產(chǎn)物(R)-鄰氯扁桃腈對甲苯磺酸酯160g。ee，99％min.
實施例26(±)鄰氯扁桃腈甲磺酸酯的制備將21g對甲苯磺酰氯替換為13g甲磺酰氯，其它步驟同實施例23，得目標產(chǎn)物24g(97.6％)。
權利要求
1.一種如式(IV)的噻吩并四氫吡啶乙腈化合物的制備方法，包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在堿性條件下在有機溶劑中于0-110℃反應，后處理得式(IV)化合物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽； 其中式(III)中X為氫、氟、氯、溴或碘原子，Y為Br、Cl或酯基。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的X為2-氯。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的Y為Br或Cl。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的酯基為下列之一乙酸酯基、對甲苯磺?；?、甲磺酰基。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下式之一或一種以上的任意組合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，DMF、DEF、DMSO、THF、DME、二氧六環(huán)、乙腈、甲醇、正丁醇，所述有機溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算為1～5ml。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇或正丁醇或它們?nèi)我獗壤幕旌弦骸?br> 7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述堿性條件為加入下列之一或一種以上的任意組合的堿∶氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺、醇鈉，堿與式(III)化合物的當量比為1-5∶1。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于采用的堿為碳酸氫鈉。
9.如權利要求1-8之一所述的制備方法，其特征在于所述的反應在50-80℃下進行。
10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于式(III)化合物由式(VIII)化合物于80-150℃與鹵素經(jīng)鹵代反應而得； 其中式(III)和(VIII)中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，Y為Br或Cl。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的X為2-氯。
12.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于鹵代反應中鹵素為溴素或氯氣。
13.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于所述鹵代反應的溫度為100-130℃。
14.如權利要求10～13之一所述的制備方法，其特征在于所述鹵代反應中鹵素與式(VIII)化合物的當量比為0.5-1.5∶1。
15.如權利要求14所述的制備方法，其特征在于鹵代反應中鹵素與式(VIII)化合物的當量比為0.9-1.2∶1。
16.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的式(III)化合物中Y為酯基，化合物(III)由下述步驟制備而得式(IX)化合物和酯化試劑在堿性條件下在有機溶劑中于0-100℃進行酯化反應，后處理得產(chǎn)物；所述的酯化試劑為酰氯或酸酐或有機酸； 其中式(IX)中所述的X代表氫、氟、氯、溴或碘原子。
17.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的酯化試劑為對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
18.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于式(III)化合物制備方法中所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙腈，所述有機溶劑的用量按每1g式(IX)化合物計算為1～5ml。
19.如權利要求16所述的制備方法，其特征在于所述的堿性條件下采用下列之一的堿或一種以上的任意組合氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺。
20.如權利要求16～19之一所述的制備方法，其特征在于所述的堿與式(IX)化合物的當量比為1-5∶1，所述的酯化反應溫度為0-30℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種噻吩并四氫吡啶乙腈化合物(IV)的制備方法，包括如下步驟式(II)化合物或其鹽和式(III)化合物在堿性條件下在有機溶劑中于0－110℃反應，后處理得產(chǎn)物，所述的鹽為式(II)化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽；本發(fā)明采用一步法合成噻吩并四氫吡啶乙腈化合物，工藝簡單，收率高。
文檔編號C07D211/00GK1927865SQ20051006072
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權日2005年9月8日
發(fā)明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司, 中國科學院成都有機化學有限公司