專利名稱：制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法，由此獲得雜質(zhì)(尤其是方法相關(guān)的雜質(zhì)(如醚類))的減少。
背景技術(shù)：
氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物具有作為醫(yī)學(xué)藥品的用途。例如，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物可結(jié)合至鴉片受體(諸如，μ、κ及δ類鴉片受體)。此能力使得其在治療由鴉片受體調(diào)節(jié)的疾病(諸如，大腸過敏綜合癥、便秘、惡心、嘔吐)及包括瘙癢皮膚病的疾病(諸如，動(dòng)物與人類的過敏性皮炎及異位性皮膚炎)時(shí)為有用的。亦已指示將結(jié)合至鴉片受體的化合物用于飲食失調(diào)癥、鴉片用藥過量、抑郁癥、吸煙、及酒精成癮及依賴、性功能障礙、休克、中風(fēng)、脊柱損害及腦菌髓(head trama)的治療中。
WO 00/39089及美國專利申請案第10/278142號(其于2002年10月22日申請，題為“3-Azabicyclo[3.1.0]hexane Derivatives”)中揭示了3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物，其合成及作為類鴉片衍生物的用途。
用于醫(yī)藥使用的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的制造通常必然伴有相關(guān)的鹽的形成。然而，時(shí)常，在制造期間產(chǎn)生非吾人所樂見的微小油滴的懸浮液，其粘附至器皿，從而導(dǎo)致操作的中斷，其在這些化合物的大規(guī)模本體合成(bulk synthesis)中可為特別麻煩的。使用選擇的溶劑(諸如，四氫呋喃(THF)作為鹽合成發(fā)生的介質(zhì)來改善此情況。雖然THF補(bǔ)救了成油(oiling)及粘附問題，但是其經(jīng)常通過(例如)夾帶(entrainment)而以臨床使用設(shè)定中不可接受的含量保留在最終氮雜雙環(huán)己烷產(chǎn)物中。自氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物減少THF量及實(shí)際上其它方法相關(guān)的雜質(zhì)的努力(如真空干燥、采用較小顆粒大小)僅取得了部分的成功。
因此存在對一種制備具有減少的雜質(zhì)(尤其是方法相關(guān)的雜質(zhì)(諸如，THF及其類似物))的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法的需要，其中雜質(zhì)量足夠允許臨床使用，而不會將鹽破壞至游離堿形式且不會將不當(dāng)步驟添加到制備中。
發(fā)明概述本發(fā)明是針對此用于制備具有減少的雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法。方法包括使含有氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物及至少一種第一濃度的方法相關(guān)雜質(zhì)的混合物與醇相接觸；及自該混合物回收具有該至少一種第二濃度的方法相關(guān)雜質(zhì)的該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，該第二濃度小于該第一濃度。在一特定實(shí)施方案中，極性雜質(zhì)為THF；優(yōu)選地，在過程之后，第二濃度對于臨床使用而言為可接受的。優(yōu)選氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷為3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物術(shù)語氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷表示本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的化合物。在一實(shí)踐中，經(jīng)受本方法的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物包括那些在技術(shù)中已知的。在一優(yōu)選實(shí)踐中，氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷為3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，該實(shí)例揭示于共同轉(zhuǎn)讓的專利申請案美國第10/278142號中，該案內(nèi)容的全文并入本文中。
不加限定地，本發(fā)明中有用的優(yōu)選的3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物具有下式I
其中X為H、鹵素、-OH、-CN、經(jīng)一至三個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基為選擇性地經(jīng)一至三個(gè)鹵原子所取代的；Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或Q可與鄰接于其所附著的碳原子的任一碳原子形成5或6員環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，通過與其所附著的苯基形成雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)烷基包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)及N的雜部分，且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地含有一或兩個(gè)雙鍵；R1與R2通過其所附著的碳而相連以形成C3-C7環(huán)烷基或包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)及N的雜部分的4-7員雜環(huán)烷基；及其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地含有一或兩個(gè)雙鍵；及其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地稠合至C6-C14芳基或5-14員雜芳基；其中由R1與R2所形成的該C3-C7環(huán)烷基或4-7員雜環(huán)烷基可各自選擇性地被一至三個(gè)R12基團(tuán)取代，及該選擇性地稠合的芳基或雜芳基可各自選擇性地獨(dú)立地經(jīng)一至六個(gè)R12基團(tuán)取代，其中R12基團(tuán)是選自R13、R16、含有一或兩個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14及-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵；R4為選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5與R8各自獨(dú)立為H或甲基；R6、R7、R9及R10為H；R11是選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；每一R13、R14及R15是獨(dú)立地選自H、R16、C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或當(dāng)在-NR13R14中時(shí)，可選擇性地連接R13與R14以形成4至6員雜環(huán)烷基或雜芳基，該雜芳基選擇性地包含一至三個(gè)選自N、S、O及-C(＝O)的其它雜部分；每一R16及R17是獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C6-C14芳基及5-14員雜芳基，其中該雜芳基包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)、及N的雜部分，及其中該芳基與雜芳基選擇性地經(jīng)一至三個(gè)選自以下各物的取代基取代選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；及n為選自0、1、2、3、4及5的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及式I中的化合物，其中R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在另一實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為乙基。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一實(shí)施方案中R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-OH。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一實(shí)施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一實(shí)施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))且X為H、F、-OH或-CN。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，n為選自0、1、2或3的整數(shù)。優(yōu)選地，n為選自1、2或3的整數(shù)。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R1與R2通過其所附著的碳而相連以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，每一個(gè)選擇性地經(jīng)一或兩個(gè)R12基團(tuán)取代。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R1與R2通過其所附著的碳而相連以形成環(huán)戊基，該環(huán)戊基選擇性地經(jīng)一或兩個(gè)R12基團(tuán)取代。在一實(shí)施方案中，由R1與R2形成的環(huán)戊基不經(jīng)R12基團(tuán)取代。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R1與R2通過其所附著的碳而相連以形成環(huán)己基，該環(huán)己基選擇性地經(jīng)一或兩個(gè)R12基團(tuán)取代。在一實(shí)施方案中，由R1與R2形成的環(huán)己基不經(jīng)R12基團(tuán)取代。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，由R1與R2形成的環(huán)(例如，環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán))稠合至苯環(huán)，且由R1與R2形成的環(huán)及苯環(huán)各自選擇性地如上所述地經(jīng)取代。在一更特定實(shí)施方案中，苯環(huán)和/或由R1與R2形成的環(huán)各自選擇性地經(jīng)一或兩個(gè)R12基團(tuán)取代。在一實(shí)施方案中，苯未經(jīng)任何R12基團(tuán)取代。在另一更特定的實(shí)施方案中，R1與R2形成環(huán)己基，該環(huán)己基稠合至苯環(huán)，或R1與R2形成環(huán)戊基，該環(huán)戊基稠合至苯環(huán)。在任一情況中(環(huán)戊基稠合至苯或環(huán)己基稠合至苯)該環(huán)戊基或環(huán)己基和/或稠合的苯環(huán)各自選擇性地如上所述地經(jīng)一或兩個(gè)R12取代。在另一實(shí)施方案中，稠合至苯的環(huán)己基或環(huán)戊基不經(jīng)任何R12基團(tuán)取代。
在每一前述的實(shí)施方案中，當(dāng)存在R12取代基時(shí)，在一實(shí)施方案中，其為-CN或鹵素(例如，氟基團(tuán))。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，且R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在另一此類實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為乙基。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，且R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一此類實(shí)施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一此類實(shí)施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-OH。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，且Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一此類實(shí)施方案中，Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。在另一此類實(shí)施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，且X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一此類實(shí)施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))且X為H、F、-OH或-CN。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R1與R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基選擇性地稠合至苯環(huán)，且n為選自1、2及3的整數(shù)。在另一此類實(shí)施方案中，n為選自1、2及3的整數(shù)，且Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在另一實(shí)施方案中，在式I的化合物中，R5與R8皆為氫。
不加限定，經(jīng)受本發(fā)明的方法的式I的化合物的實(shí)例包括外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己醇；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外-3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；
外-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3)2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酚外-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-氫茚-2-醇；及外-3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-酚；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
外-N-(3-[6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戌基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；
外-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己醇；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽(besylate)；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酚；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酚檸檬酸鹽；外-3-[6-乙基-3(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽；外-3-[6-乙基-3(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外-3-[6-乙基-3(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽；外-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-氫茚-2-醇；外-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外-3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；及外-3-(6-乙基-3-氫茚-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-酚。
本發(fā)明的式I的優(yōu)選化合物為外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽；外-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外-3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽；外-3-(6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-酚；外-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-酚檸檬酸鹽；外-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-氫茚-2-醇；外-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-氫茚-2-基)-乙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；(+/-)-外-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；
(+)-外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；(-)-外-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-3-[3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外-3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外-N-{3-[3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外-N-{3-[6-乙基-3-(順-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外-3-[6-乙基-3-(順-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-氫茚-2-基甲基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺及外-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；及，上述非鹽形式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
除非另有指示，如本文所使用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和單價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基。
除非另有指示，如本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括非芳族的飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基如上所定義。環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基及環(huán)庚基。
除非另有指示，如本文所使用的術(shù)語“芳基”包括通過移除一個(gè)氫而自芳族烴衍生的有機(jī)基，諸如，苯基、萘基、茚基及芴基。
除非另有指示，如本文所使用的術(shù)語“雜芳基”意指含有一或多個(gè)雜原子(O、S或N)(優(yōu)選自一至四個(gè)雜原子)的芳族基團(tuán)。含有一或多個(gè)雜原子的多環(huán)基團(tuán)(其中該基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)系芳族)系“雜芳基”基團(tuán)。本發(fā)明的雜芳基亦可包括經(jīng)一或多個(gè)氧基部分取代的環(huán)系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基，喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基，唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基，苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲嗪基、呔嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基，喹喏啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基(pyrolopyrimidinyl)、及氮雜吲哚基(azaindolyl)。
自上列化合物所衍生的上述基團(tuán)在可能時(shí)可為C-附著的或N-附著的。例如，自吡咯衍生的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N-附著的)或吡咯-3-基(C-附著的)。意指這些基團(tuán)的術(shù)語亦涵蓋所有可能的互變異構(gòu)體。
通過與存在于式I的化合物上的任何酸性或堿性基團(tuán)形成鹽可獲得式I的化合物的鹽。式I的化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為鹽酸、對甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸，琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、馬來酸、二對甲苯甲酰酒石酸、乙酸、硫酸、氫碘酸、扁桃酸、鈉、鉀、鎂、鈣及鋰的鹽。
在一優(yōu)選實(shí)踐中，本發(fā)明的式I的化合物主體呈鹽形式。
式I的化合物可具有光學(xué)中心并因此可以不同對映異構(gòu)及其它立體異構(gòu)形態(tài)存在。本發(fā)明性方法的氮雜雙環(huán)己烷主體包括式I的這些化合物的所有對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物及其它立體異構(gòu)體以及其外消旋及其它混合物。
雜質(zhì)本方法減少氮雜雙環(huán)己烷化合物的制備中的雜質(zhì)。本文關(guān)于雜質(zhì)及其它的復(fù)數(shù)及單數(shù)的使用是可互換的。如本文所使用的“至少一種方法相關(guān)的雜質(zhì)”及其類似用法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的與合成氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，具體地3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物相關(guān)的那些雜質(zhì)。這些雜質(zhì)通常包括(非限定)極性雜質(zhì)，諸如，含氧及含硫化合物及其類似物。經(jīng)受本方法的特定雜質(zhì)為醚類，尤其為如上述的THF；或具有另一醚部分的方法相關(guān)雜質(zhì)，如，甲基醚。其它雜質(zhì)包括在制造過程中所使用的其它溶劑的殘余物，例如，有時(shí)是2-丙醇。本發(fā)明的其它雜質(zhì)主體為與氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷相關(guān)的作為反應(yīng)的極性副產(chǎn)物的那些雜質(zhì)。本發(fā)明的實(shí)踐將雜質(zhì)的量自第一濃度減少至較低的第二濃度，例如，THF濃度自臨床不可接受的濃度減少至可接受濃度。
本發(fā)明的方法包括使含有該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷及該方法相關(guān)雜質(zhì)的混合物與包括醇(諸如，低碳烷醇例如，甲醇、乙醇、丙醇(如2-丙醇))的溶劑接觸。在第一優(yōu)選實(shí)施方案中，該醇為乙醇，更優(yōu)選為無水乙醇；當(dāng)該方法相關(guān)的雜質(zhì)為THF時(shí)，此第一實(shí)施方案尤其有用。在第二優(yōu)選實(shí)施方案中，該醇為甲醇；當(dāng)該方法相關(guān)的雜質(zhì)具有醚部分(諸如，甲基醚部分)時(shí)，此第二實(shí)施方案尤其有用。在另一實(shí)施方案中，溶劑包括上述的醇及水，優(yōu)選在至少約85比15的醇比水的比率(體積/體積，v/v)，更優(yōu)選至少約90比10；亦更優(yōu)選至少約95比5。此實(shí)踐的變化涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)并將同樣被本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解。例如，該接觸可為階梯式的；或使用(如)通過所述方法所產(chǎn)生的產(chǎn)物，可采用多個(gè)接觸步驟，因此通過使用該方法將含有氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的混合物曝露于重復(fù)的循環(huán)，達(dá)到相稱的雜質(zhì)減少。
溶劑的構(gòu)成亦可在上述參數(shù)內(nèi)變動(dòng)，因此醇可用于一個(gè)階梯或循環(huán)中且醇與水溶劑可以在工作范圍內(nèi)的相反及其它排列與組合用于另一階梯或循環(huán)中。雖然接觸可于廣泛范圍的溫度下發(fā)生，例如約0℃至約82℃，但是接觸優(yōu)選于高溫下執(zhí)行，亦即，大于周圍溫度(＞～25℃)；在一尤其優(yōu)選的實(shí)踐中，接觸于回流溫度下進(jìn)行，例如，用于乙醇溶劑實(shí)踐的回流溫度為～72℃；對于甲醇，回流溫度為～66℃。
數(shù)量上，本方法中所使用的溶劑(例如，醇)對氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷/雜質(zhì)混合物的體積足夠產(chǎn)生漿料；無限定性地，對于每單元體積的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷/雜質(zhì)混合物通常使用多至約12體積的溶劑(如，醇)；優(yōu)選地，使用約8至約12體積；更優(yōu)選地，對于待處理的每一體積的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷/雜質(zhì)混合物，使用約10體積溶劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，接觸過程持續(xù)一段足以按需要減少雜質(zhì)含量的時(shí)間量且部分地視所涉及的體積及濃度而定；通常，就整塊量而言(如，＞約1-10Kg)，接觸優(yōu)選歷時(shí)至少約1小時(shí)；更優(yōu)選約1小時(shí)至約4小時(shí)。接觸可無攪拌或(優(yōu)選)伴有攪拌，例如通過此領(lǐng)域中已知的攪拌器或其它設(shè)備。
在一實(shí)施方案中，將含有氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的具有一或多種方法相關(guān)雜質(zhì)的混合物與該溶劑組合，接著將得到的漿料加熱至(例如)回流溫度，歷時(shí)約至少0.5小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)，伴有攪拌。通過此技術(shù)中已知手段可完成回收，例如這些手段包括(但非限定性)過濾、干燥、?；捌漕愃品椒?。
下列實(shí)施例是本方法的說明，不應(yīng)認(rèn)為其限制了本發(fā)明的范疇或?qū)嵺`。
實(shí)施例1此實(shí)施例展示本發(fā)明的方法的一實(shí)施方案，其中將具有至少THF雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)己烷與回流無水乙醇調(diào)成漿料，冷卻并將其過濾，所回收的固體具有較少THF。
按美國專利申請案第10/278142號中所描述的方法制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物并將其作為粗制體塊(1.5Kg；82％產(chǎn)率；97.7％純度)分離。頂空分析(headspace analysis)指示此材料具有至少下列雜質(zhì)1.4％THF、0.6％2-丙醇及0.4％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)(極性)。在50℃進(jìn)一步干燥對移除這些材料(尤其是THF含量)作用很小。
將1.5Kg上述的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷粗制體塊及9升無水乙醇裝入無瑕疵的22升圓底燒瓶。將所得漿料加熱至回流并在回流狀態(tài)攪拌1小時(shí)。接著將漿料冷卻至10℃并將其粒化，歷時(shí)1小時(shí)。隨后，將固體濾出并以1升冷無水乙醇將其洗滌，接著在50℃下真空干燥過夜。接著將這些固體手動(dòng)篩選穿過18篩網(wǎng)。此導(dǎo)致分離出1.4Kg(75.6％產(chǎn)率)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。頂空分析展示0.15％THF、0.08％2-丙醇、0.13％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)及0.05％乙醇。
因而在本發(fā)明的實(shí)踐中，THF雜質(zhì)被自1.4％減少至0.15％、2-丙醇被自0.6％減少至0.08％及未反應(yīng)的殘余基質(zhì)被自0.4％減少至0.13％。整體純度亦自97.7％上升至99.1％。產(chǎn)率為75.6％。
實(shí)施例2此實(shí)施例展示了使用多個(gè)循環(huán)的本發(fā)明的方法的另一實(shí)施方案，其中將具有至少THF雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與回流乙醇及水(乙醇比水的比率＝95比5)調(diào)成漿料，冷卻并將其過濾，所回收的固體具有較少THF。
按美國專利申請案第10/278142號中所描述的方法制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物并將其作為粗制體塊(3.03Kg；76％產(chǎn)率；94％純度)分離。頂空分析指示此材料具有至少下列雜質(zhì)1.5％THF、0.9％2-丙醇、1.3％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)及1.2％命名為MP與1.8％命名為LP的兩種額外極性雜質(zhì)。(MP雜質(zhì)的極性大于LP)。
使此粗制體塊經(jīng)受實(shí)施例1中所描述的相同過程。頂空分析展示0.08％THF、0.0％2-丙醇、0.4％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)及0.3％MP雜質(zhì)及0.4％LP雜質(zhì)。此第一循環(huán)產(chǎn)物的整體純度為98.9％。
接著使此第一循環(huán)的所得產(chǎn)物(98.9％純度)經(jīng)受使用實(shí)施例1中所描述的過程的第二循環(huán)。頂空分析展示0％THF、0％2-丙醇、0.3％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)及＜0.1％MP雜質(zhì)及0.3％LP雜質(zhì)。此第二循環(huán)產(chǎn)物的整體純度為99％。
接著使此第二循環(huán)的所得產(chǎn)物(99％純度)經(jīng)受第三循環(huán)，該第三循環(huán)使用實(shí)施例1中所描述的過程(除了使用乙醇及水的溶劑(乙醇比水的比率＝95比5)代替無水乙醇外)。頂空分析展示0％THF、0％2-丙醇、＜0.05％未反應(yīng)的殘余基質(zhì)、0％MP雜質(zhì)及0.09％LP雜質(zhì)。此第三循環(huán)產(chǎn)物的整體純度為99.8％。
實(shí)施例1與2中的所有材料百分比都來自梯度逆相HPLC分析。
實(shí)施例3此實(shí)施例展示了本發(fā)明的方法的另一實(shí)施方案，其中將具有包含甲基醚部分的方法相關(guān)雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷與回流甲醇調(diào)成漿料，冷卻并將其過濾，固體具有較少該雜質(zhì)。
按美國專利申請案第10/278142號中所描述的方法制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物并將其作為粗制體塊(5.7Kg、76％產(chǎn)率)分離。在粗制體塊中識別出含有甲基醚部分的方法相關(guān)雜質(zhì)并通過高效能液相層析(HPLC)發(fā)現(xiàn)其占1.6-1.8％。
將6體積的甲醇裝入至5.7Kg(1體積)粗制體塊。將所得漿料加熱至回流，并保持在該狀態(tài)同時(shí)加以攪拌，歷時(shí)1小時(shí)。接著將漿料冷卻至周圍溫度并將其過濾以分離固體。以冷甲醇洗滌濾餅，接著干燥。干燥后的固體重4.7Kg(82％質(zhì)量回收)。HPLC分析展示該雜質(zhì)含量自初始1.6-1.8％含量下降至0.25-0.26％。未檢測到殘余溶劑。
權(quán)利要求
1.一種用于制備具有減少的雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法，其包括使含有氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物及第一濃度的至少一種方法相關(guān)雜質(zhì)的混合物與醇接觸；并自該混合物回收具有第二濃度的該至少一種與方法相關(guān)的雜質(zhì)的該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物，該第二濃度小于該第一濃度。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物是3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中該3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物具有下式 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、經(jīng)一至三個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基可選地被一至三個(gè)鹵原子所取代；Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或Q可與鄰接于其所附著的碳原子的任一碳原子形成5或6員環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，通過與其所附著的苯基形成雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)烷基包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)及N的雜部分，且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地含有一或兩個(gè)雙鍵；R1與R2通過其所附著的碳相連以形成C3-C7環(huán)烷基或包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)及N的雜部分的4-7員雜環(huán)烷基；及其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地含有一或兩個(gè)雙鍵；及其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基選擇性地稠合至C6-C14芳基或5-14員雜芳基；其中由R1與R2所形成的該C3-C7環(huán)烷基或4-7員雜環(huán)烷基可各自選擇性地經(jīng)一至三個(gè)R12基團(tuán)取代，及該選擇性地稠合的芳基或雜芳基可各自選擇性地獨(dú)立地經(jīng)一至六個(gè)R12基團(tuán)取代，其中該R12基團(tuán)選自R13、R16、含有一或兩個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14及-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵；R4為可選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5與R8各自獨(dú)立地為H或甲基；R6、R7、R9及R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；每一R13、R14及R15是獨(dú)立地選自H、R16、C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或當(dāng)在-NR13R14中時(shí)，可選擇性地連接R13與R14以形成4至6員雜環(huán)烷基或雜芳基，該雜芳基選擇性地包含一至三個(gè)選自N、S、O及-C(＝O)的其它雜部分；每一R16及R17獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C6-C14芳基及5-14員雜芳基，其中該雜芳基包含一至三個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)、及N的雜部分，及其中該芳基與雜芳基選擇性地經(jīng)一至三個(gè)取代基取代，該取代基選自選擇性地含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2及-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；及n為選自0、1、2、3、4及5的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中該至少一種與方法相關(guān)的雜質(zhì)是含氧化合物。
5.如權(quán)利要求10的方法，其中該醇及該水是以至少約85比15的比率存在。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中該接觸是在高溫下進(jìn)行且該回收是在低于周圍溫度的溫度下進(jìn)行。
7.一種用于制備氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法，其包括(a)在高溫下使氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物及至少一種與方法相關(guān)的雜質(zhì)的混合物與包括乙醇的溶劑接觸；(b)將(a)的產(chǎn)物冷卻至低于周圍溫度；(c)自(b)的產(chǎn)物回收該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物；其中該與方法相關(guān)的雜質(zhì)是以減少的濃度存在于該回收得到的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物中。
8.如權(quán)利要求13的方法，其中該高溫為回流溫度或約為回流溫度。
9.如權(quán)利要求13的方法，其中該溶劑進(jìn)一步包括水。
10.如權(quán)利要求14的方法，其中該乙醇比水的比率為約90比10至約99比1。
11.如權(quán)利要求13的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包括攪拌該混合物。
12.如權(quán)利要求17的方法，其中該回收步驟(c)包含過濾步驟(b)的產(chǎn)物以獲得包括該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的固體。
13.如權(quán)利要求18的方法，其中該回收步驟(c)進(jìn)一步包括以包括乙醇的額外溶劑洗滌該等固體。
14.如權(quán)利要求19的方法，其中該回收步驟(c)進(jìn)一步包括在高溫下干燥該洗滌后的固體。
15.一種用于制備供治療使用的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物的方法，其包括(a)使含有第一濃度的THF的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物混合物與包括乙醇及選擇性地水的溶劑接觸；(b)將步驟(a)的產(chǎn)物加熱至回流，選擇性地加以攪拌；(c)在低于周圍溫度的溫度下，將步驟(b)的產(chǎn)物?；?；及(d)自步驟(c)的產(chǎn)物回收該氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物，該回收得到的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽化合物呈固體形態(tài)并含有適合于治療使用較低濃度的THF。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種用于制備具有減少的與方法相關(guān)的雜質(zhì)的氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的方法，例如，具有較低濃度的醚雜質(zhì)如THF的3－氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物。
文檔編號C07D209/52GK1863772SQ200480029239
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月6日
發(fā)明者J·J·泰克塞拉, D·L·提克納 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司