專利名稱：苯并噻唑衍生物及其在治療涉及腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是未取代的或者被羥基取代的C5，6-環(huán)烷基，或者是乙基、異丁基或甲氧基乙基，或者是四氫吡喃-4-基或-(CH2)n-四氫呋喃-2或3-基，或者是5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基；X是CH或N；n是0或1。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體的配體。具體來說，本發(fā)明化合物對A2A-受體具有良好親和性，并且對A1-和A3受體具有高選擇性。
腺苷通過與特定的細(xì)胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)多種生理學(xué)功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性。腺苷同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；并且同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；其在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；并且與RNA有關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起對于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的許多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性具有重要意義。
腺苷受體被分類成A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發(fā)信號傳導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與G蛋白結(jié)合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行分類表征，該系統(tǒng)使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個(gè)氨基酸)，在哺乳動(dòng)物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個(gè)氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個(gè)氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供給的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)充作用。腺苷是一種ATP的代謝產(chǎn)物，它從細(xì)胞擴(kuò)散并局部地產(chǎn)生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復(fù)組織內(nèi)能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，并使細(xì)胞免受因短時(shí)間的氧失衡所引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是防止創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作過程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致三磷酸肌醇和胞內(nèi)鈣濃度增高，這增強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的多個(gè)方面。內(nèi)源性腺苷—能量代謝與神經(jīng)元活性之間的中樞連接物—隨著行為狀態(tài)和(病)生理狀況而改變。在能量需求增加和能量利用降低的條件下(例如組織缺氧、低血糖和/或過度神經(jīng)元活性)，腺苷提供有力的保護(hù)反饋機(jī)制。在很多神經(jīng)和精神疾病例如癲癇、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮中，與腺苷受體的相互作用代表著治療干預(yù)的有希望的靶點(diǎn)。在創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作之后，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這會(huì)引起腦損傷或個(gè)體死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動(dòng)劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。有人提出腺苷是一種內(nèi)源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經(jīng)元釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，并且已證實(shí)其可用作認(rèn)知促進(jìn)劑。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆，例如在阿爾茨海默氏病中的癡呆，和神經(jīng)變性病癥例如中風(fēng)中具有潛在治療作用。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)平滑肌和良好協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)，從而給帕金森病癥狀提供了可能的治療。腺苷還參與鎮(zhèn)靜、催眠狀態(tài)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素)所涉及的多種生理學(xué)過程。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥和治療藥物濫用的潛在治療價(jià)值。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷-多動(dòng)癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平會(huì)在局部缺血和組織缺氧時(shí)增加，并在創(chuàng)傷期間和之后(預(yù)適應(yīng))保護(hù)心臟組織。通過作用于A1受體，腺苷A1激動(dòng)劑可保護(hù)心臟不受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)影響可涉及多種病癥例如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭。對于希望提高抗腎上腺素能反應(yīng)的情形，例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可以有治療價(jià)值。作用于A2a受體的選擇性拮抗劑還可以提高腺苷在終止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護(hù)劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)，或者可用于治療糖尿病和肥胖。
許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療涉及腺苷A2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用，其制備方法，基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病中的應(yīng)用，這些疾病是例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、藥物成癮例如安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮，或哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥例如冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默氏病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本申請的優(yōu)選化合物是其中的R是任選地被羥基取代的C5，6-環(huán)烷基的式I化合物，例如下列化合物(反式)-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯，(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸環(huán)己基酯，
(反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯，(順式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯，或(順式/反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸3-羥基-環(huán)戊基酯。
其它優(yōu)選的化合物是其中的R是乙基、異丁基或甲氧基乙基的式I化合物，例如下列化合物[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯，(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，或(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸異丁基酯。
本申請的優(yōu)選化合物是其中的R是四氫吡喃-4-基或-(CH2)n-四氫呋喃-2或3-基的式I化合物，例如下列化合物(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯，(R)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-呋喃-3-基酯，[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸四氫呋喃-2-基-甲基酯，或[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸(S)-(四氫-呋喃-3-基)酯。
其它優(yōu)選的化合物是其中的R是5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基的式I化合物，例如下列化合物(外消旋)-(外型，外型)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯。
該式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如通過下述方法制得，該方法包括
a)將式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng) 以生成式I化合物 其中R和X具有以上所給出的含義，或者b)將式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng)HO-RV以生成式I化合物
其中R和X如以上所定義，L是離去基例如鹵素、-O-苯基或O-低級烷基；并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
在實(shí)施例1-13和下列反應(yīng)方案1和2中更詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。
起始原料是已知化合物或者可按照本領(lǐng)域已知的方法制得。
式I化合物的制備中間體7-(嗎啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和7-(四氫吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺可按照WO 01/97786中所公開的方法制得。WO 01/97786中還記載了利用式(II)中間體的式(I)化合物的制備。
反應(yīng)方案1 式(VII)化合物的制備將式(VI)的芳基溴化合物與稍微過量的二(頻那醇)二硼在含有鈀催化劑、優(yōu)選二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)的二氯甲烷加合物和過量乙酸鉀的有機(jī)溶劑、優(yōu)選二甲亞砜中反應(yīng)。反應(yīng)在升高的溫度、優(yōu)選約80℃下反應(yīng)約2-24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。將式(VII)的產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，優(yōu)選通過色譜或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
式(VIII)化合物的制備制備式(VIII)化合物的一種方法是在鈀催化劑、優(yōu)選二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物和有機(jī)堿、優(yōu)選碳酸鈉的存在下用乙烯基溴、乙烯基碘或乙烯基三氟甲磺酸酯處理式(VII)化合物。反應(yīng)在溶劑的混合物、優(yōu)選乙醇、甲苯和水的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)在升高的溫度、優(yōu)選約80℃下進(jìn)行約0.1-2小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘。將式(VIII)的產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，優(yōu)選通過色譜或重結(jié)晶進(jìn)行純化。原料乙烯基溴、乙烯基碘或乙烯基三氟甲磺酸酯化合物可通過購買、例如從Fluka得到，或者可按照本領(lǐng)域已知的方法制得。
式(IX)化合物的制備式(IX)化合物可通過將式(VIII)化合物在氫化催化劑、優(yōu)選10％鈀碳的存在下氫化來制得。這些反應(yīng)可以在各種有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇或四氫呋喃、優(yōu)選甲醇中，于室溫下以及一個(gè)大氣壓或以上、優(yōu)選在一個(gè)大氣壓下進(jìn)行16-72小時(shí)，優(yōu)選約72小時(shí)。將式(IX)的產(chǎn)物通過常規(guī)方法分離，優(yōu)選通過色譜或重結(jié)晶進(jìn)行純化。
式(X)化合物的制備向硫氰酸銨的丙酮溶液中加入苯甲酰氯和2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺(IX)的溶液。反應(yīng)在回流下進(jìn)行約20分鐘。將產(chǎn)物1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲(X)通過常規(guī)方法分離。
式(XI)化合物的制備向1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲(X)的甲醇溶液中加入甲醇鈉溶液并在室溫下繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。將產(chǎn)物(XI)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲通過常規(guī)方法分離。
式(XII)化合物的制備向1-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲(XI)的乙酸溶液中加入氫溴酸并在80℃下繼續(xù)攪拌約30分鐘。然后滴加DMSO并將反應(yīng)混合物在80℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。將產(chǎn)物(XII)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺通過常規(guī)方法分離。
式(Ib)化合物的制備將4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺(XII)首先與氯甲酸苯酯按照WO 01/97786中關(guān)于(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸芐酯所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，然后與N-乙基-二異丙基胺和式HO-R的相應(yīng)的醇在二甲亞砜中、在約50℃下反應(yīng)2小時(shí)，如反應(yīng)方案2所示。
方案2 R和X如上所述，L是離去基例如鹵素、-O-苯基或O-低級烷基。
分離和純化化合物如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進(jìn)行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關(guān)于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備例和實(shí)施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或純化方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如當(dāng)殘基R含有堿性基團(tuán)例如脂族或芳族胺基團(tuán)時(shí)。在這樣的情況下，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的酸處理來進(jìn)行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿形式的本發(fā)明化合物溶解在惰性有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來。
可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體，并且對腺苷A2A受體具有高親和性。
按照下文中給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行研究。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻化并再次通過離心進(jìn)行洗滌。將最后洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩沖液中，所述緩沖液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(緩沖液A)。在96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行。用黃嘌呤胺同類物(XAC；2μM)測定非特異性結(jié)合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對化合物進(jìn)行測定。所有試驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行并且重復(fù)至少兩次。將測定培養(yǎng)板在室溫下保溫1小時(shí)，然后離心并用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
本申請的化合物的pKi值在7.6至8.7的范圍內(nèi)。最優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出pKi＞8.0。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個(gè)具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個(gè)體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時(shí)，劑量也可超過上限。
片劑(濕法制短)
制備方法1.混合1、2、3和4項(xiàng)并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設(shè)備使該顆粒過篩。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊制劑
制備方法1.將1、2和3項(xiàng)在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
下列制備例和實(shí)施例用來舉例說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(反式)-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯將4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺(69mg，0.26mmol)首先與氯甲酸苯酯按照WO 01/97786中關(guān)于(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸芐酯所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，然后與N-乙基-二異丙基胺(0.090ml，0.52mmol)和(反式)-環(huán)己烷-1，4-二醇(60mg，0.52mmol)在二甲亞砜(10ml)中于50℃下反應(yīng)2小時(shí)。然后加入100ml二氯甲烷，將混合物用飽和碳酸鈉水溶液萃取，然后將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷/甲醇洗脫)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(7％收率)。
MSm/e＝407(M+H+)，mp 282-284℃。
按照實(shí)施例1的一般方法制得實(shí)施例2至11的化合物。
實(shí)施例2[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和乙醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(35％收率)。MSm/e＝337(M+H+)，mp 170-174℃。
實(shí)施例3(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-甲氧基-乙醇得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(52％收率)。MSm/e＝368(M+H+)，mp 149-152℃。
實(shí)施例4(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸異丁酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和異丁醇得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(12％收率)。MSm/e＝366(M+H+)，mp 164-168℃。
實(shí)施例5(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸環(huán)己基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和環(huán)己醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(60％收率)。MSm/e＝392(M+H+)，mp 177-179℃。
實(shí)施例6(反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(14％收率)。MSm/e＝408(M+H+)，mp 176-179℃。MSm/e＝407.49(M+H+)。
實(shí)施例7(順式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(順式)-環(huán)己烷-1，4-二醇得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(40％收率)。MSm/e＝408(M+H+)，mp204-206℃。
實(shí)施例8(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和四氫吡喃-4-醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(7％收率)。MSm/e＝394(M+H+)，mp 187-188℃。
實(shí)施例9(外消旋)-(外型，外型)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(外消旋)-(外型，外型)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，5-二醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(10％收率)。MSm/e＝420(M+H+)，mp 193-194℃。
實(shí)施例10(R)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-呋喃-3-基酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(R)-四氫-呋喃-3-醇得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(33％收率)。MSm/e＝380(M+H+)，mp 198-200℃。
實(shí)施例11(順式/反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸3-羥基-環(huán)戊酯利用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(順式/反式)-環(huán)戊烷-1，3-二醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(42％收率)。MSm/e＝394(M+H+)，mp188-189℃。
實(shí)施例12[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯利用7-(四氫吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和(四氫-呋喃-2-基)-甲醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(8％收率)。MSm/e＝393(M+H+)，mp175-180℃。
實(shí)施例13[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸(S)-(四氫-呋喃-3-基)酯利用7-(四氫吡喃-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和(S)-四氫-呋喃-3-醇得到白色固體狀標(biāo)題化合物(13％收率)。MSm/e＝379(M+H+)，mp195-200℃。
中間體實(shí)施例144-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺(X)a)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(VII)向攪拌中的1.30g(5.60mmol)4-溴-2-硝基苯甲醚(VI)的25ml DMSO溶液中加入1.57g(6.16mmol)二(頻那醇)二硼、123mg(0.17mmol)二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)的二氯甲烷加合物和1.65g(16.8mmol)乙酸鉀。將混合物在80℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜(1/2乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)得到1.39g米白色固體狀的2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(VII)。ES-MS m/e(％)280(M+H+，100)。
b)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃(VIII)向攪拌中的4.36g(15.6mmol)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(VII)和3.30g(14.2mmol)三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯的33ml乙醇和82ml甲苯溶液中加入580mg(0.71mmol)二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)的二氯甲烷加合物。將混合物在80℃下加熱，然后滴加16.5ml(33.0mmol)2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜(1/4乙酸乙酯/己烷)得到2.00g(60％)淺黃色固體狀的4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃(VIII)。ES-MS m/e(％)253(M+NH4+，100)，236(M+H+，24)。
c)2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺(IX)向攪拌中的3.30g(14.0mmol)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃(VIII)在70ml甲醇和70ml二氯甲烷中的溶液中加入一刮鏟尖10％鈀碳，然后將混合物在室溫及氫氣氛下攪拌20分鐘。然后將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌，將濾液真空濃縮得到2.75g(95％)米白色結(jié)晶固體狀的2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺(IX)。ES-MS m/e(％)208(M+H+，100)。
d)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-]-硫脲(X)向攪拌中的1.11g(14.6mmol)硫氰酸銨的60ml丙酮溶液中滴加1.54ml(13.3mmol)苯甲酰氯并將混合物加熱回流10分鐘。然后滴加2.75g(13.3mmol)2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基胺的30ml丙酮溶液并將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱回流10分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，倒入碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后用乙醚研制得到3.25g(66％)白色固體狀的1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲。ES-MSm/e(％)371(M+H+，100)。
e)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲(XI)向攪拌中的3.25g(8.77mmol)1-苯甲?；?3-[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲的45ml甲醇溶液中滴加0.25ml(1.32mmol)5.3M甲醇鈉溶液并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進(jìn)行快速色譜(乙酸乙酯)得到1.90g(81％)白色泡沫狀的[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲。ES-MS m/e(％)267(M+H+，100)。
f)4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺(XII)向加熱至80℃的攪拌中的1.90g(7.13mmol)[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲的20ml乙酸溶液中滴加1.45ml(8.27mmol)氫溴酸(5.7M的乙酸溶液)并在80℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后滴加0.56ml(7.85mmol)DMSO并將反應(yīng)混合物在80℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，緩慢倒入碳酸氫鈉溶液中并加入乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，將形成的結(jié)晶通過過濾收集，用乙酸乙酯洗滌。分離出母液相，將有機(jī)相真空濃縮至5ml。將形成的第二批結(jié)晶通過過濾收集并與第一批的結(jié)晶混合得到920mg(49％)白色固體狀的4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺。ES-MS m/e(％)265(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是未取代的或者被羥基取代的C5，6-環(huán)烷基，或者是乙基、異丁基或甲氧基乙基，或者是四氫吡喃-4-基或-(CH2)n-四氫呋喃-2或3-基，或者是5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基；X是CH或N；n是0或1。
2.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是未取代的或者被羥基取代的C5，6-環(huán)烷基，或者是乙基、異丁基或甲氧基乙基，或者是四氫吡喃-4-基或四氫呋喃-3-基，或者是5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基；X是CH或N。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是任選地被羥基取代的C5，6-環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，所述化合物是(反式)-[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯，(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸環(huán)己基酯，(反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯，(順式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸4-羥基-環(huán)己基酯或(順式/反式)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸3-羥基-環(huán)戊基酯。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是乙基、異丁基或甲氧基乙基。
6.權(quán)利要求4的式I化合物，所述化合物是[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸乙酯，(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，或(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸異丁基酯。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是四氫吡喃-4-基或-(CH2)n-四氫呋喃-2或3-基。
8.權(quán)利要求7的式I化合物，所述化合物是(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯，(R)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸四氫-呋喃-3-基酯，[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸四氫呋喃-2-基-甲基酯，或[4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸(S)-(四氫-呋喃-3-基)酯。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基。
10.權(quán)利要求9的式I化合物，所述化合物是(外消旋)-(外型，外型)-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸5-羥基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基酯。
11.制備權(quán)利要求1-10所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng) 以生成式I化合物 其中R和X具有以上所給出的含義，或者b)將式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng)HO-RV以生成式I化合物 其中R和X如以上所定義，L是離去基例如鹵素、-O-苯基或O-低級烷基；并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
12.通過權(quán)利要求11的方法或等同的方法制備的權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物。
13.包含一種或多種權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
14.用于治療涉及腺苷受體的疾病的權(quán)利要求13的藥物。
15.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療涉及腺苷A2A受體的疾病的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
17.前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽。該化合物可用于治療涉及A
文檔編號C07D417/12GK1791405SQ200480013954
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月21日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·雷默 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司