專利名稱：苯并硫雜二氮雜衍生物、它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并硫雜二氮雜衍生物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。這些苯并硫雜二氮雜具有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(IBAT)抑制活性，因此在治療與高脂血癥有關的疾病中具有價值，并可用于治療溫血動物(例如人)的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述苯并硫雜二氮雜衍生物的方法、包含它們的藥用組合物以及它們在制備抑制溫血動物(例如人)的IBAT的藥物中的用途。
眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關的高脂血癥是心血管動脈粥樣硬化的主要危險因素(例如“CoronaryHeart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”(冠心病減少風險；全世界的觀點)Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular DiseaseAStatement for Healthcare Professionals from the American HeartAssociation”(糖尿病和心血管疾病美國心臟協(xié)會對保健專業(yè)人士的聲明)Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation 1999，100，1134-46)。發(fā)現(xiàn)干擾膽汁酸在腸道腔內(nèi)的循環(huán)能降低膽固醇的水平。先前建立的降低膽固醇濃度的療法包括，例如采用HMG-CoA還原酶抑制劑(優(yōu)選他汀類如辛伐他汀和氟伐他汀)治療或用膽汁酸結(jié)合劑(如樹脂類)治療。常用的膽汁酸結(jié)合劑例如是考來烯胺和考來替泊(cholestipol)。一種新近提出的療法(“Bile Acids and LipoproteinMetabolisma Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era”(膽汁酸和脂蛋白的代謝膽汁酸在后他汀時代的復興)Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及采用具有IBAT抑制作用的物質(zhì)進行治療。
從胃腸道中再吸收膽汁酸是正常的生理過程，它主要通過IBAT機制在回腸中發(fā)生。可使用IBAT抑制劑治療高膽固醇血癥(參見如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolaemic properties”(膽汁酸和膽固醇與具有降低膽固醇血特性的非全身作用的藥物之間的相互作用)，Biochemica etBiophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有這種抑制IBAT活性的合適化合物還可用于治療高脂血癥。具有這種IBAT抑制活性的化合物已有描述，參見例如以下專利中公開的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO00/47568、WO 00/61568、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906和EP 0 864 582。
本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明化合物在治療如下異常脂血癥和障礙中的用途，如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。另外，預期這些化合物可用于預防和治療不同的臨床病癥，如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(如心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動脈和靜脈)炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細胞、單核細胞和/或巨噬細胞浸潤、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術創(chuàng)傷及血管血栓形成、中風和一過性缺血發(fā)作。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)某些苯并硫雜二氮雜化合物意想不到地抑制IBAT。預期這些性質(zhì)在治療與高脂血癥相關的疾病狀態(tài)方面具有價值。
因此，本發(fā)明提供一種下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物 其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2中的一個選自氫或C1-6烷基，而另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)；Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1- 6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v為0-5；R4和R5中的一個為下式(IA)的基團
R3和R6以及R4和R5中的另一個獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個可任選被一個或多個R17在碳上取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個或多個選自R19的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R20的基團取代；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；?、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選被一個或多個選自R23的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R24的基團取代；或R10為下式(IB)的基團 其中R11為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立選自氫、鹵基、氨基甲?；?、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺?；，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可獨立任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R26的基團取代；R14選自氫、鹵基、氨基甲?；?、氨磺酰基、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R30的基團取代；或R14為下式(IC)的基團 R15為氫或C1-6烷基；
R16為氫或C1-6烷基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的取代基在碳上取代；或者R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R38的基團取代；n為1-3；其中R7的基團可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37可任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R35的基團取代；R21、R22、R27、R28、R32或R33獨立選自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，x為0-2；p、q、r和s獨立選自0-2；R34選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；-甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N-甲基氨磺?；被蚇，N-二甲基氨磺?；被?；
R20、R24、R26、R30、R35和R38獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯磺?；?br> 在本發(fā)明的再一方面，提供下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物 其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2中的一個選自氫或C1-6烷基，而另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)；Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v為0-5；R4和R5中的一個為下式(IA)的基團
R3和R6以及R4和R5中的另一個獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個可任選被一個或多個R17在碳上取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個或多個選自R19的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R20的基團取代；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺?；被，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選被一個或多個選自R23的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R24的基團取代；或R10為下式(IB)的基團 其中R11為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立選自氫、鹵基、氨基甲?；被酋；?、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可獨立任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R26的基團取代；R14選自氫、鹵基、氨基甲?；?、氨磺酰基、羥基氨基羰基、C1- 10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺?；被，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R30的基團取代；或R14為下式(IC)的基團
R15為氫或C1-6烷基；R16為氫或C1-6烷基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的基團在碳上取代；n為1-3；其中R7的基團可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R35的基團取代；R21、R22、R27、R28、R32或R33獨立選自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，x為0-2；p、q、r和s獨立選自0-2；R34選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲?；?、乙?；?、甲酰胺基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、N-甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；R20、R24、R26、R30或R35獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
在本發(fā)明說明書中，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但對于個別烷基(例如“丙基”)則僅特指直鏈形式。例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。然而對于個別烷基例如“丙基”則僅特指直鏈形式，而對于個別支鏈烷基例如“異丙基”則僅特指支鏈形式。類似的慣例適用于其它基團，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-6烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術語“鹵基”指氟、氯、溴和碘。
當任選取代基選自“一個或多個”基團時，應清楚該定義包括選自一個規(guī)定基團的所有取代基或選自兩個或多個規(guī)定基團的取代基。
“雜芳基”是指全不飽和的、含有3-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個原子、優(yōu)選1-3個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團可以是碳或氮連接的?！半s芳基”優(yōu)選指全不飽和的、含有5個或6個原子的單環(huán)，或含有9個或10個原子的雙環(huán)，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團可以是碳或氮連接的。術語“雜芳基”的實例和合適基團為噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和喹啉基。術語“雜芳基”優(yōu)選指噻吩基或吲哚基?！半s芳基”不為四唑基。
“芳基”是指全不飽和的、含有3-12原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)?！胺蓟眱?yōu)選為含有5個或6個原子的單環(huán)或含有9個或10個原子的雙環(huán)。“芳基”的合適基團包括苯基或萘基?！胺蓟庇绕渲副交?。
“雜環(huán)基”是指飽和的、部分飽和或不飽和的、含有3-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個原子、優(yōu)選1-3個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則這些原子可以是碳或氮連接的，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換或者環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和或不飽和的、含有5個或6個原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則這些原子可以是碳或氮連接的。其中-CH2-可任選被-C(O)-置換或者環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物?！半s環(huán)基”的實例和合適基團為噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氫尿嘧啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、嗎啉代、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、四氫吡喃基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-異喹諾酮基?！半s環(huán)基”不為四唑基。
“碳環(huán)基”是指飽和的、部分飽和或不飽和的、含有3-12個原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-可任選被-C(O)-置換。優(yōu)選“碳環(huán)基”為含有5個或6個原子的單環(huán)或含有9個或10個原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的合適基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或1-氧代-2，3-二氫化茚基?！疤辑h(huán)基”尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氫化茚基。
“C1-10烷酰氧基”和“C1-6烷酰氧基”的一個實例為乙酰氧基?！癈1-10烷氧基羰基”和“C1-6烷氧基羰基”的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基?！癈1-10烷氧基”和“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-10烷?；被焙汀癈1-6烷?；被钡膶嵗柞０被⒁阴０被捅０被?。“C1-10烷基S(O)a(其中a為0-2)”和“C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)”的實例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-10烷?；焙汀癈1-6烷?；钡膶嵗–1-3烷酰基、丙?；鸵阴；?。“N-C1-10烷基氨基”和“N-C1-6烷基氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-10烷基)2氨基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-10烯基”和“C2-6烯基”的實例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-10炔基”和“C2-6炔基”的實例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-10烷基)氨磺?；焙汀癗-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶嵗荖-(C1-3烷基)氨磺?；?，N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-10烷基)2氨磺?；焙汀癗-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的實例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-10烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗秊榧谆被驶鸵一被驶！癗，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；焙汀癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的實例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈1-10烷基磺?；焙汀癈1-6烷基磺酰基”的實例為甲磺?；鸵一酋；??！癗，N，N-(C1-10烷基)3銨基”和“N，N，N-(C1-6烷基)3銨基”的實例是三甲基氨基和甲基二乙基氨基?！癈1-10烷氧基羰基氨基”和“C1-6烷氧基羰基氨基”的實例為甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N-(C1-10烷基)氨磺?；被焙汀癗-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基”的實例是N-甲基氨磺?；被蚇-乙基氨磺?；被?。“N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被钡膶嵗荖，N-二甲基氨磺?；被蚇-甲基-N-乙基氨磺酰基氨基。“C1-10烷硫基”和“C1-6烷硫基”的實例為甲硫基和乙硫基。“碳環(huán)基C1-10烷基”的實例包括芐基和苯乙基。“雜環(huán)基C1-10烷基”的實例包括嗎啉代丙基和吡啶基甲基。
本發(fā)明化合物的合適的藥學上可接受的鹽是例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，與例如無機酸或有機酸的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、醋酸或馬來酸形成的酸加成鹽。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適藥學上可接受的鹽為堿金屬的鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、銨鹽；或與能提供生理上可接受的陽離子的有機堿的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。
式(I)化合物可以以在人體內(nèi)或動物體內(nèi)分解得到式(I)化合物的前體藥物的形式給藥。前體藥物的實例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯和體內(nèi)可水解的酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為，例如，在人體內(nèi)或動物體內(nèi)可被水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。對于羧基的合適藥學上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)、1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在體內(nèi)水解分解得到母體羥基而產(chǎn)生的相關化合物。α-酰氧基烷基醚的實例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基來說，其它形成體內(nèi)可水解的酯的基團包括烷酰基、苯甲?；⒈交阴；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；系娜〈膶嵗▎徇瓦哙夯?piperazino)，并通過亞甲基連接其環(huán)氮原子于該苯甲?；h(huán)的3-位或4-位上。
含有羧基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酰胺的合適基團為例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)體中心(E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體)，應清楚本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這些旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互變異構(gòu)體形式。
還應清楚某些式(I)化合物可以為溶劑化和非溶劑化形式，如水合物形式。應清楚本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這些溶劑化形式。
具體基團含義如下。當這些基團與上文或下文定義的任何定義、權利要求書或?qū)嵤┓桨赶喾蠒r，都可使用這些含義。
Rv選自氫。
R1和R2均為C1-6烷基。
R1和R2均為C1-4烷基。
R1和R2中的一個為乙基，而另一個為丁基。
R1和R2均為丁基。
Rx和Ry均為氫。
Rz為C1-4烷基。
v為0-2。
v為0。
R4為式(IA)的基團。
R5為式(IA)的基團。
R3和R6為氫。
R4為鹵基。
R4為溴或氯。
R4為C1-6烷氧基。
R4為乙氧基或甲氧基。
R4為甲氧基。
R4為乙硫基或甲硫基。
R4為甲硫基。
R5為甲硫基。
R5為式(IA)的基團，R4為C1-6烷基S(O)a，其中a為0。
R5為式(IA)的基團，R4為C1-4烷基S(O)a，其中a為0。
R5為式(IA)的基團，R4為甲硫基。
X為-O-。
環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；其中R18為羥基。
環(huán)A為苯基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；其中R18為羥基。
環(huán)A為苯基或4-羥基苯基。
R7為氫。
R8為氫。
R9為氫。
R10為式(IB)的基團。
R11為氫。
R12和R13獨立選自氫或C1-10烷基。
R12和R13獨立選自氫或C1-4烷基。
R12和R13獨立選自氫或甲基。
R12和R13均為氫，或者R12和R13中的一個為氫，而另一個為甲基。
R14選自C1-10烷基或碳環(huán)基C1-10烷基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基。
R14選自C1-10烷基、碳環(huán)基C1-10烷基和雜環(huán)基C1-10烷基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基；或R14為式(IC)的基團(如上所示)。
R14選自C1-6烷基或苯基C1-4烷基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基。
R14選自戊基、芐基和四氫吡喃；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基；或R14為式(IC)的基團(如上所示)。
R14選自戊基或芐基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基。
R14選自1，2，3，4，5-五羥基戊基或3，4-二羥基芐基。
R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；其中R37為N-(C1-10烷基)氨基甲?；?；任選被一個或多個R34在碳上取代；其中R34為氨基甲?；?。
R15和R16與連接它們的氮一起形成吡咯烷基；其中所述吡咯烷基可任選被一個或多個R37在碳上取代；其中R37為N-甲基氨基甲?；?；任選被一個或多個R34在碳上取代；其中R34為氨基甲?；?。
R15和R16與連接它們的氮一起形成2-(N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；量┩?1-基。
n為1。
R5為式(IA)的基團(如上所示)，其中X為-O-；R7為氫；R8為氫；R9為氫；環(huán)A為芳基；R10為氨基甲?；騈-(C1-10烷基)氨基甲酰基或式(IB)的基團(如上所示)，其中R10任選被一個或多個選自R23的取代基在碳上取代；并且其中R11為氫；R12和R13獨立選自氫、氨基甲?；駽1-6烷基；其中R12和R13可任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；R14選自氨基甲酰基、羥基氨基羰基、C1-6烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基或碳環(huán)基-(C1-6亞烷基)p-R27-(C1-6亞烷基)q-；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R30的基團取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)，其中R15為氫或C1-6烷基；R16為C1-6烷基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的基團在碳上取代；n為1；R23為羥基；R25、R29或R31獨立選自鹵基、羥基、氨基、氨磺?；1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3銨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基-(C1-6亞烷基)p-R32-(C1-6亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-6亞烷基)r-R33-(C1-6亞烷基)s-；其中R25、R29或R31可任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R35的基團取代；R27、R32或R33獨立選自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中R23為氫；p、q、r和s獨立選自0或1；R34選自羥基、氨基、氨基甲?；?、氨磺酰或甲氧基；R30或R35獨立選自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
R5為式(IA)的基團(如上所示)，其中X為-O-；
環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為式(IB)的基團(如上所示)；R11為氫；R12和R13獨立選自氫或C1-10烷基；R14選自C1-10烷基、碳環(huán)基C1-10烷基和雜環(huán)基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)；R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；n為1；R18、R29和R37獨立選自羥基和N-(C1-10烷基)氨基甲?；黄渲蠷18、R29和R37可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；并且R34為氨基甲?；?。
R5為式(IA)的基團(如上所示)，其中X為-O-；R7為氫；R8為氫；R9為氫；環(huán)A為苯基；R10為氨基甲酰基或式(IB)的基團(如上所示)，其中R11為氫；R12和R13獨立選自氫、氨基甲?；駽1-6烷基；其中R12和R13可獨立任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；R14選自氨基甲?；?、羥基氨基羰基、C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或碳環(huán)基-(C1-6亞烷基)p-R27-(C1-6亞烷基)q-；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R30的基團取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)，其中R15為氫；R16為C1-6烷基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的基團在碳上取代；n為1；R25、R29或R31獨立選自鹵基、羥基、氨基、氨磺?；?、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3銨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；被?、C1-6烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基-(C1-6亞烷基)p-R32-(C1-6亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-6亞烷基)r-R33-(C1-6亞烷基)s-；其中R25、R29或R31可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R35的基團取代；R27、R32或R33獨立選自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中R23為氫；p、q、r和s獨立選自0或1；R34選自羥基、氨基、氨基甲酰基、氨磺?；蚣籽趸?；R30或R35獨立選自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
R5為式(IA)的基團(如上所示)，其中X為-O-；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為氨基甲?；蚴?IB)的基團(如上所示)，其中R11為氫；R12和R13獨立選自氫、氨基甲?；蚣谆?；其中R12和R13可獨立任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；
R14選自氨基甲?；?、羥基氨基羰基、甲基、乙基、丙基、苯基、1，5-苯并二氧雜庚英基、2，3-二氫苯并呋喃基、哌啶基、苯胺基羰基或苯胺基羰基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中所述哌啶基任選被選自R30的基團在氮上取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)，其中R15為氫；R16為甲基、乙基或己基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的基團在碳上取代；n為1；R25、R29或R31獨立選自氟、羥基、氨基、氨磺?；⒓籽趸?、N，N，N-三甲基氨基、N，N-二甲基氨磺?；被⑹宥⊙趸驶被?、苯基、嗎啉代、咪唑基、吲哚基、2，4-噻唑烷二酮基、哌嗪基、2-咪唑烷酮基、苯氧基、芐氧基羰基亞氨基甲基、N’-吡啶基脲基或N’-嘧啶基脲基；其中R25、R29或R31可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中所述咪唑基、吲哚基、哌嗪基或2-咪唑烷酮基可任選被選自R35的基團在氮上取代；R27、R32或R33獨立選自-O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)N＝C-或-NHC(O)-；p、q、r和s獨立選自0或1；R34選自羥基、氨基、氨基甲?；?、氨磺?；蚣籽趸?；R30或R35獨立選自甲基或C1-6烷氧基羰基。
R5為式(IA)的基團(如上所示)，其中X為-O-；環(huán)A為苯基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；
R10為式(IB)的基團(如上所示)，其中R11為氫；R12和R13獨立選自氫或甲基；R14選自戊基、芐基和四氫吡喃；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)；R15和R16與連接它們的氮一起形成吡咯烷基；其中所述吡咯烷基可任選被一個或多個R37在碳上取代；n為1；R18、R29和R37獨立選自羥基和N-甲基氨基甲酰基；其中R18、R29和R37可任選被一個或多個R34在碳上取代；R34為氨基甲?；?br> R5選自以下基團1)N-{(R)-α-[N’-(2-羥乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?)N-{(R)-α-[N’-(2-三甲基氨基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；3)N-{(R)-α-[N’-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?；4)N-{(R)-α-[N’-(氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；5)N-{(R)-α-[N’-((S)-1-氨基甲?；?2-羥乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；6)N-((R)-α-氨基甲酰基芐基)氨基甲?；籽趸?)N-{(R)-α-[N’-(1，1-二羥甲基-2-羥乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；8)N-{(R)-α-[N’-(羥氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?)N-((R)-α-{N’-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；10)N-((R)-α-{N’-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?；11)N-((R)-α-{N’-[N-(2-氟乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；12)N-((R)-α-{N’-[N-(乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；13)N-((R)-α-{N’-[N-(4-羥基-2-甲氧基芐基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?4)N-((R)-α-{N’-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；15)N-((R)-α-{N’-[N-(4-氨磺?；揭一?氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?；16)N-((R)-α-{N’-[N-(2-N，N-二甲基氨基氨磺?；一?氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?；17)N-[(R)-α-(N’-(N-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸?8)(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；19)N-{(R)-α-[N’-(3-嗎啉代丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；20)N-{(R)-α-[N’-(2-咪唑-4-基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；21)N-{(R)-α-[N’-(2-N，N-二甲基氨基氨磺?；一?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?2)N-((R)-α-{N’-[2-(2-羥基苯氧基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；23)N-{(R)-α-[N’-(3-羥基-1，5-苯并二氧雜庚英-3-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；24)N-{(R)-α-[N’-(3-叔丁氧基羰基氨基芐基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；25)N-((R)-α-{N’-[3-(芐氧基羰基亞氨基-1-氨基甲基)芐基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?；26)N-((R)-α-{N’-[2-(3，4-二羥基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?7)N-{(R)-α-[N’-(2，3-二羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；28)N-((R)-α-{N’-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；29)N-((R)-α-{N’-[2-(2，5-二氧噻唑烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；30)N-((R)-α-{N’-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?1)N-{(R)-α-[N’-(4-氨磺?；揭一?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；32)N-{(R)-α-[N’-(5，6-二甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；33)N-{(R)-α-[N’-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?4)N-{(R)-α-[N’-[4-硝基苯胺基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?5)N-((R)-α-{N’-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基；36)N-((R)-α-{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸?7)N-((R)-α-{N’-[2-(4-氨基甲?；窖趸?乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基；38)N-((R)-α-{N’-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸缓?9)N-{(R)-α-[N’-(3-氨基芐基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基。
R5選自以下基團1)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；2)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基；3)N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸?；4)N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸?；5)N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基；和6)N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基。
因此，在本發(fā)明的再一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為C1-6烷基；Rx和Ry均為氫；v為0；R3和R6均為氫；R5為式(IA)的基團，R4為C1-6烷基S(O)a，其中a為0；X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A可任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；其中R18為羥基；R7為氫；R8為氫；
R9為氫；R10為式(IB)的基團；R11為氫；R12和R13獨立選自氫或C1-10烷基；R14選自C1-10烷基或碳環(huán)基C1-10烷基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；其中R29為羥基。
因此，在本發(fā)明的再一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為C1-6烷基；Rx和Ry均為氫；v為0；R3和R6均為氫；R5為式(IA)的基團，R4為C1-6烷基S(O)a，其中a為0；X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A可任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為式(IB)的基團(如上所示)R11為氫；R12和R13獨立選自氫或C1-10烷基；R14選自C1-10烷基、碳環(huán)基C1-10烷基和雜環(huán)基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)；R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；
n為1；R18、R29和R37獨立選自羥基和N-(C1-10烷基)氨基甲?；黄渲蠷18、R29和R37可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；R34為氨基甲?；?br> 因此，在本發(fā)明的再一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為丁基；Rx和Ry均為氫；v為0；R3和R6均為氫；R5為式(IA)的基團，R4為甲硫基；X為-O-；環(huán)A為苯基或4-羥基苯基；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為式(IB)的基團；R11為氫；R12和R13均為氫，或R12和R13中的一個為氫，而另一個為甲基R14選自1，2，3，4，5-五羥基戊基或3，4-二羥基芐基。
因此，在本發(fā)明的再一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為丁基；Rx和Ry均為氫；v為0；R3和R6均為氫；
R5為式(IA)的基團，R4為甲硫基；X為-O-；環(huán)A為苯基；其中環(huán)A可獨立任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為式(IB)的基團(如上所示)R11為氫；R12和R13獨立選自氫或甲基；R14選自戊基、芐基和四氫吡喃；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；或R14為式(IC)的基團(如上所示)；R15和R16與連接它們的氮一起形成吡咯烷基；其中所述吡咯烷基可任選被一個或多個R37在碳上取代；n為1；R18、R29和R37獨立選自羥基和N-甲基氨基甲?；?；其中R18、R29和R37可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；R34為氨基甲?；?br> 因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為丁基；Rx和RY均為氫；v為0；R3和R6均為氫；R4為甲硫基；R5選自以下基團1)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；2)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?)N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸?；4)N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸?)N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基；和6)N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實施例中的任一化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
本發(fā)明優(yōu)選的方面是與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽相關的那些方面。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物的方法，所述方法(其中除非另有說明，否則可變基團的定義同式(I))包括以下方法1)對于其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物；使式(IIa)化合物或式(IIb)化合物
與式(III)化合物反應， 其中L為可置換基團；方法2)使式(IVa)或式(IVb)的酸或其活性衍生物 與式(V)的胺反應 方法3)對于其中R10為式(IB)的基團的式(I)化合物；使式(VIa)化合物或式(VIb)化合物
與式(VII)的胺反應； 方法4))對于其中R4和R5中的一個獨立選自任選被一個或多個R17在碳上取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物；使式(VIIIa)化合物或式(VIIIb)化合物 與式(IX)的硫醇反應，其中L為可置換基團，Rm-H(IX)其中Rm為任選被一個或多個R17在碳上取代的C1-6烷硫基；或方法5)對于其中R14為式(IC)的基團的式(I)化合物；使式(Xa)化合物或式(Xb)化合物
與式(XI)的胺反應， 其后必要時或需要時，則i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)除去任何保護基團；和/或iii)形成藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
L為可置換基團，L的合適基團為例如鹵代基或磺酰氧基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
以上反應的具體反應條件如下。
本發(fā)明的雙環(huán)系統(tǒng)可按以下流程組合。技術人員將會認識到，為制備任一上述鑒定的中間體，在以下流程中的R4或R5的基團將被合適的基團取代。例如，為合成式(IIa)化合物，在以下流程中，R4將為HX。
流程1aFGI是用技術人員已知的方法將Br轉(zhuǎn)換為R4的其它基團的官能團互變。
式(A)化合物和式(D)化合物為市售獲得的化合物，或者為文獻中已知的化合物，或者可以通過本領域已知的標準方法制備。
方法1)可以在堿例如無機堿(碳酸鈉)或有機堿(如Hunigs堿)存在下，在合適的溶劑如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選回流溫度或接近回流溫度下，使式(IIa)化合物或式(IIb)化合物與式(III)化合物反應。
式(III)化合物為可市售獲得的化合物，或者為文獻中已知的化合物，或者可以通過本領域已知的標準方法制備。方法2)、方法3)和方法5)可使酸和胺在合適偶聯(lián)劑存在下一起偶聯(lián)。本領域已知的標準肽偶聯(lián)試劑可用作合適的偶聯(lián)劑，或者例如任選在催化劑如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下，使用羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶聯(lián)反應可在-40℃至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進行。
合適活性酸衍生物包括酰基鹵(如?；?和活性酯(如五氟苯基酯)。這類化合物與胺的反應是本領域熟知的，例如，它們可在如上所述的堿存在下，在如上所述合適溶劑中進行反應。所述反應可在-40℃至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進行。
其中X＝-O-、-NRa、-S-的式(IVa)化合物或式(IVb)化合物可按流程2制備 流程2其中(VIIa)和(VIIb)中的L為可置換基團，例如溴基、氯基、氟基、甲磺?；蚣妆交酋；渲蠿為-O-、-S-、NRa(接著任選按方法1的氧化步驟氧化成-SO-和-SO2-)。
其中X為-SO-或-SO2-的式(IVa)化合物和式(IVb)化合物可通過將流程2中得到的其中X為-S-的式(IVa)化合物和式(IVb)化合物氧化來制備。
其中X為-CH2的式(Va)化合物或式(Vb)化合物可按流程3制備。
流程3方法4)可以在堿例如無機堿(如碳酸鈉)或有機堿(如Hunigs堿)存在下，在合適的溶劑如DMF或THF存在下，在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，使式(VIIIa)化合物和式(VIIIb)化合物與式(VIII)硫醇反應。
可按以上制備式(I)化合物的任何方法制備式(VIIIa)化合物和式(VIIIb)化合物，但其中R4和R5中的一個為L。
其它原料是為可市售獲得的化合物，或者為文獻中已知的化合物，或者可以通過本領域已知的標準方法制備。
應清楚本發(fā)明化合物中的某些各種環(huán)取代基可通過標準的芳族取代反應引入或者在上述提及的過程之前或之后立即通過常規(guī)的官能團改性產(chǎn)生，并且這些涵蓋在本發(fā)明的方法中。這些反應和改性包括例如通過芳族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。這些方法的試劑和反應條件都是化學領域中熟知的。芳族取代反應的具體實例包括采用濃硝酸引入硝基；在Friedel Crafts條件下，采用如?；u和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；?；在Friedel Crafts條件下，采用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基。改性的具體實例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化或者在加熱和鹽酸存在下用鐵處理，可將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；?br> 還應該理解，在此提及的某些反應中，保護化合物中的任何敏感基團可能是必須的/需要的。必須或需要保護的情況和合適的保護方法是本領域技術人員已知的?？筛鶕?jù)標準操作規(guī)范使用常規(guī)的保護基(例如參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1999)。因此，在此提及的某些反應中，如果反應物包括如氨基、羧基或羥基等基團，則需保護這些基團。
對于氨基或烷基氨基的合適保護基團有例如?；?，如乙?；韧轷；缂籽趸驶?、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲?；确减；?。對于上述保護基團的脫保護條件必須隨保護基團的選擇而變化。因此，?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通過在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對于伯氨基的合適的替代保護基團有例如鄰苯二甲酰基，其可通過用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對于羥基的合適保護基團有例如酰基，如乙酰基等烷?；⒈郊柞；确减；?、或芐基等芳基甲基。對于以上保護基團的脫保護條件將必須隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如烷?；蚍减；弱；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去?；蛘?，芐基等芳基甲基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對于羧基的合適保護基團有例如酯化基團，例如可通過例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，可通過例如用三氟乙酸等有機酸類的酸處理脫去的叔丁基，可通過經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去的芐基。
采用化學領域熟知的常規(guī)技術，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護基團。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物具有IBAT抑制活性。這些特性例如可采用研究對在IBAT轉(zhuǎn)染細胞中膽汁酸吸收的影響的體外試驗(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通過研究對小鼠/大鼠中放射性標記膽汁酸的吸收的影響的體內(nèi)試驗(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)進行評價。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以為適用于口服的形式，例如作為片劑或膠囊劑；適用于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如作為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑；適用于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑或乳膏劑；或者適用于直腸給藥的形式，例如作為栓劑。
一般來說，可以以常規(guī)方法，采用常規(guī)賦形劑制備以上的組合物。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物正常應以每平方米動物體表面積5-5000mg，即大約0.1-100mg/kg或0.01-50mg/kg范圍內(nèi)的單位劑量給予溫血動物，這通?？商峁┲委熡行┝俊挝粍┬?如一粒片劑或一粒膠囊)通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日劑量優(yōu)選在1-50mg/kg范圍。另一方面，使用的日劑量在0.02-20mg/kg范圍。然而，所述日劑量必須隨待治療宿主、具體的給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度而變化。因此，最適劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在預防性或治療性治療溫血動物(例如人)方法中使用的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物是有效的IBAT抑制劑，因此在治療與高脂血癥有關的疾病狀態(tài)中具有價值。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供用作藥物的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的例如以下的異常脂血癥和障礙的藥物中的用途高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥(高LDL)、高前β脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的例如以下的不同臨床病癥的藥物中的用途動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成癥狀、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(如心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動脈和靜脈)炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細胞、單核細胞和/或巨噬細胞浸潤、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術創(chuàng)傷及血管血栓形成、中風和一過性缺血發(fā)作。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的例如以下的疾病的藥物中的用途動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、中風和一過性缺血發(fā)作。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的例如以下的異常脂血癥和障礙的方法高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥(高LDL)、高前β脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的例如以下的不同臨床病癥的方法動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成癥狀、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(如心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動脈和靜脈)炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細胞、單核細胞和/或巨噬細胞浸潤、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術創(chuàng)傷及血管血栓形成、中風和一過性缺血發(fā)作，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的例如以下的疾病的方法動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、中風和一過性缺血發(fā)作，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
顯然IBAT抑制劑可潛在用于治療和/或預防膽石。根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療和/或預防需要這種治療的溫血動物(例如人)的膽石的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
治療性或預防性治療所需的劑量大小必須隨待治療宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度而變化。設計的單位劑量范圍為例如0.02-50mg/kg，優(yōu)選0.1-100mg/g。
以上定義的IBAT抑制活性可作為單一療法應用，或者除本發(fā)明化合物外還包含一種或多種其它的物質(zhì)和/或療法聯(lián)合應用?？赏ㄟ^同時、序貫或獨立給予治療的各單一組分達到這種聯(lián)合療法。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供一種聯(lián)合治療高脂血癥的藥品，所述藥品包含如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及一種另外的如上定義的IBAT抑制物質(zhì)以及另一種降血脂藥。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物一起給予。合適的HMG Co-A還原酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物是本領域熟知的他汀類。具體的他汀類藥物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。特別優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。更優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀鈣鹽。更加特別優(yōu)選的他汀藥物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。更加特別優(yōu)選的他汀類藥物是羅蘇伐他汀鈣鹽。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及/或膽汁酸結(jié)合劑一起給予，從而避免由抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而引起的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過量的可能危險性。內(nèi)臟中膽汁酸過量可引起腹瀉。因此，本發(fā)明還提供對在包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物的治療中病人可能發(fā)生的副作用(如腹瀉)的治療。
HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物通過其作用降低可用于膽汁酸合成的內(nèi)源性膽固醇，與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物聯(lián)合使用具有降低脂質(zhì)的相加作用。
適合于這種聯(lián)合療法的膽汁酸結(jié)合劑為樹脂類，如考來烯胺和考來替泊。其優(yōu)點在于用于治療膽固醇血癥，該療法中膽汁酸結(jié)合劑的量與單用膽汁酸結(jié)合劑的單一療法中的治療量相比，可保持更低。通過使用低劑量的膽汁酸結(jié)合劑，還可避免由于患者對治療劑量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且再同時、序貫或獨立給予膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且再同時、序貫或獨立給予膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；b)第二單位劑型的膽汁酸結(jié)合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；c)第三單位劑型的膽汁酸結(jié)合劑；和d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；
b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的膽汁酸結(jié)合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；c)第三單位劑型的膽汁酸結(jié)合劑；和d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及膽酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及HMG Co-A還原酶抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及膽酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及HMG Co-A還原酶抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及膽酸結(jié)合劑在制備用于治療溫血動物(例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及HMG Co-A還原酶抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及膽酸結(jié)合劑在制備用于治療溫血動物(例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血動物(例如人)有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血動物(例如人)有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或獨立給予有效量的膽酸結(jié)合劑以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血動物(例如人)有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或獨立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且再同時、序貫或獨立給予有效量的膽酸結(jié)合劑以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血動物(例如人)有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或獨立給予一種或多種選自下列的藥物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁第22行至第10頁第17行中參考和介紹的那些抑制劑，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如β-丙內(nèi)酰胺，如SCH 58235以及US5,767,115中介紹的那些化合物，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中介紹的那些抑制劑，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中；貝酸衍生物；例如氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特；煙酸衍生物，例如煙酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇類；普羅布考；抗肥胖癥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑、α/β混合腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑或血管舒張劑；胰島素；磺酰脲類，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；二甲雙胍；和/或阿卡波糖。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物(包括活性代謝物)包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril鈣、ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?？ㄍ衅绽?、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪達普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciuminB、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發(fā)明使用的優(yōu)選ACE為雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。本發(fā)明使用的更優(yōu)選ACE為雷米普利和雷米普利拉。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的衍生物為坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物與PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物一起給藥。合適的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物是本領域熟知的。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634頁中所列專利申請中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。具體地說，PPARα和/或γ激動劑指WY-14643、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW2433。特別的PPARα和/或γ激動劑指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其藥學上可接受的鹽。其它合適的PPARα和/或γ激動劑是NN622/Ragaglitazar和BMS 298585。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的PPARα和/或γ激動劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的高脂血癥方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，并且同時、序貫或獨立給予有效量的PPARα和/或γ激動劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及PPARα和/或γ激動劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；b)第二單位劑型的PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血動物(例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法包括給予需要這種治療的溫血動物(例如人)有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或獨立給予有效量的PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及任選的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物除了用作治療藥物外，它們還可用作體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標準化的藥理學工具，用以評價IBAT抑制劑對實驗室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應，作為新治療藥研究的一部分。
本發(fā)明中的許多中間體均為新的化合物，因此作為本發(fā)明的另一特征提供。
在以上其它藥用組合物、流程、方法、用途和藥物制備特征中，還可應用本文中所述的本發(fā)明化合物的替代和優(yōu)選實施方案。
實施例現(xiàn)在，本發(fā)明將由以下非限制性實施例加以說明，其中如果適合，可以采用化學領域技術人員已知的標準技術以及與這些實施例中所述的類似的技術，除非另有說明，否則(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行蒸發(fā)，后處理步驟在除去殘留固體后進行，例如通過過濾干燥劑進行；
(ii)除非另有說明，所有反應均在惰性氣氛下，在環(huán)境溫度下，通常在18-25℃的溫度范圍內(nèi)，采用HPLC級溶劑，在無水條件下進行；(iii)柱色譜(通過快速方法)在硅膠40-63μm(Merck)上進行；(iv)所給出的收率僅用以說明目的，不一定是所能獲得的最大收率；(v)終產(chǎn)物式(I)的結(jié)構(gòu)一般通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術確認；磁共振化學位移值在δ范圍內(nèi)(從四甲基硅烷起的ppm低磁場)，在氘代CD3OD(除非另有說明)中測定；除非另有說明，以質(zhì)子數(shù)據(jù)表示；光譜采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光度計記錄；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，兩個雙重峰；t，三重峰；tt，三個三重峰；q，四重峰；tq，三個四重峰；m，多重峰；br，寬峰；LCMS采用配置HP 1100MS二極管陣列檢測器的WatersZMD記錄，LC柱xTerra MS C8(Waters)；質(zhì)譜(MS)(loop)采用配置HP 1100MS二極管陣列檢測器的VG Platform II(Fisons Instruments)記錄；除非另有說明，所表示的質(zhì)量離子為(MH+)；(vi)除在本文的正文中具體詳細說明外，分析高效液相色譜(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上進行；以具有合適組成的MeCN和去離子水100mM乙酸銨為流動相；(vii)中間體一般未完全表征，純度通過薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析確定；(viii)當干燥溶液時，用硫酸鈉作為干燥劑；(ix)當涉及“ISOLUTE”柱時，它指裝有2g硅膠的柱，硅膠裝于6ml一次性注射器中，并由54?？讖降亩嗫灼?，得自InternationalSorbent Technology，商品名為“ISOLUTE”；“ISOLUTE”為注冊商標；(x)下列縮寫可在上文或下文中使用DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；
TBTU 四氟硼酸鄰苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；EtOAc乙酸乙酯；MeCN 乙腈TFA 三氟乙酸；HATU 六氟合磷酸o-(7-氮雜苯三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；DIPEA二異丙基乙胺。
實施例11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法1；0.055g，0.086mmol)、1-氨基-1-脫氧-D-山梨醇(0.017g，0.094mmol)和N-甲基嗎啉(0.028ml，0.254mmol)的DMF(4ml)溶液攪拌10分鐘，之后加入TBTU(0.033g，0.103mmol)。18小時后，所述溶液用甲苯稀釋，然后濃縮。殘余物用制備HPLC純化(用梯度40-60％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫液)。得到0.041g(59％)為白色固體的標題化合物。
NMR(400MHz，DMSO-d6)0.60-0.85(6H，m)，0.85-1.65(12H，m)，2.10(3H，s)，2.95-3.05(1H，m)，3.20-3.70(17H(7CH+H2O)，m)，3.85(2H，bs)，4.20-4.45(4H，m)，4.60-4.80(3H，m)，5.55(1H，d)，6.60(1H，s)，6.90-7.50(12H，m)，8.30-8.55(2H，m)；m/z 803.3429。
實施例21，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜
將1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法5；45.5mg，0.070mmol)溶于3ml DMF中。加入N-甲基嗎啉(16μl，0.14mmol)和D-葡糖胺(16mg，0.084mmol)，將該混合物攪拌20分鐘。加入TBTU(27mg，0.084mmol)，將該反應混合物攪拌過夜。為使原料完全轉(zhuǎn)變，依次加入D-葡糖胺(13.5mg，0.079mmol)、N-甲基嗎啉(8μl，0.070mmol)、催化量的四丁基溴化銨以及TBTU(3×5mg分批加入，0.04mmol)。將該反應混合物濃縮并用制備HPLC純化(在C8柱(50×250mm)上，用梯度(20/80至50/50)MeCN/0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫液)。濃縮含產(chǎn)物的流分，除去MeCN，然后冷凍干燥，得到31mg標題化合物(收率53％)。
NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.45-3.7(m，5H)，3.73(dd，1H)，3.8-3.85(m，1H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.3(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)；m/z819。
實施例3和41，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜對映體11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜對映體2將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法1；50mg，0.078mmol)和4-[(1R，2S)-2-氨基-1-羥丙基]苯-1，2-二酚(17.9mg，0.098mmol)溶于DCM(1ml)、DMF(2ml)中。加入N-甲基嗎啉(17.2μl，0.156mmol)和TBTU(45mg，0.14mmol)。將該反應混合物攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)。質(zhì)子NMR顯示由于苯基甘氨酸的差向異構(gòu)化使得產(chǎn)物為兩種非對映體的混合物。用制備HPLC(用乙腈/乙酸銨(5/95至100/0)的梯度溶液作為洗脫液)將這兩種非對映體進行分離。得到7mg(11％)第一個洗脫出的非對映體(凍干后)。
NMR(500MHz)0.81(brt，6H)，1.0-1.26(m，9H)，1.26-1.41(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.57-1.7(m，2H)，2.11(s，3H)，3.85-4.2(m，3H)，4.33(d，1H)，4.65(ABq，2H)，5.47(s，1H)，6.53(dd，1H)，6.57-6.63(m，2H)，6.73(d，1H)，7.07(brt，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.18-7.38(m，8H)；m/z 803.9(M-H)-。
得到15mg(24％)第二個洗脫出的非對映體(凍干后)。
NMR(500MHz)0.81(brt，6H)，1.0-1.25(m，9H)，1.25-1.4(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.57-1.7(m，2H)，2.12(s，3H)，3.8-4.13(m，3H)，4.56-4.74(m，3H)，5.47(s，1H)，6.61(brs，1H)，6.67-6.73(m，2H)，6.83(s，1H)，7.07(brt，1H)，7.15-7.40(m，10H)；m/z 803.9(M-H)-。
實施例51，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法1；46mg，0.070mmol)溶于DMF(2ml)中。加入(2S)-1-(氨基乙?；?-N-(氨基甲酰基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(25mg，0.094mmol)和N-甲基嗎啉(16μl，0.145mmol)。溶液變混濁，加入DMF(1ml)。在10分鐘內(nèi)，分兩批加入TBTU(21mg，0 084mmol)，將該混合物攪拌1.5小時。2小時后，加入甲酸(2滴)?；旌衔镉弥苽銱PLC純化(在C8柱(50×250mm)上)。用階梯梯度20-60％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的流分，凍干，得到22mg(37％)標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)0.79(t，6H)，0.98-1.24(m，6H)，1.24-1.4(m，2H)，1.46(brt，2H)，1.55-1.7(m，2H)，1.85-2.12(m，6H)，2.12-2.24(m，1H)，3.4-3.66(m，2H)，3.7-4.15(m，6H)，4.31-4.37(m，1H)，4.63(ABq，2H)，5.61(s，1H)，6.58(s，1H)，7.04(t，1H)，7.20(brd，2H)，7.24-7.38(m，6H)，7.46(brd，2H)。
實施例61，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法1；60mg，0.094mmol)、5-(2-氨基乙基)苯-1，2，3-三酚(25mg，0.12mmol)和N-甲基嗎啉(21μl，0.188mmol)溶于DMF(2ml)中。加入TBTU(38mg，0.12mmol)，將該混合物攪拌45分鐘。產(chǎn)物用制備HPLC純化(用MeCN/乙酸銨緩沖梯度溶液(5/95至100/0)作為洗脫液)，得到37mg(50％)標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)0.79(t，6H)，0.95-1.24(m，6H)，1.24-1.39(m，2H)，1.45(brt，2H)，1.54-1.69(m，2H)，2.09(s，3H)，2.53(t，2H)，3.35(t，2H)，3.75-4.12(m，2H)，4.64(ABq，2H)，5.44(s，1H)，6.16(s，2H)，6.58(s，1H)，7.04(brt，1H)，7.11-7.45(m，10H)。
實施例71，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法1；56mg，0.088mmol)、3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2，3，4，5-四羥基-6-(氨基甲基)四氫吡喃(25.4mg，0.12mmol)和N-甲基嗎啉(19μl，0.175mmol)溶于DMF(2ml)和水(10滴)中。加入TBTU(34mg，0.105mmol)，將該混合物攪拌2小時。再加入TBTU(22mg)和3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2，3，4，5-四羥基-6-(氨基甲基)四氫吡喃(5mg)，短時攪拌。所得產(chǎn)物用制備HPLC純化(用MeCN/乙酸銨緩沖梯度溶液(5/95至100/0)作為洗脫液)，得到39mg(56％)標題化合物。M/z 799.55(M-H)-。
原料的制備上面實施例所用的原料或者為可市售獲得的原料，或者可用已知材料通過標準方法便利地制備。例如，下列反應為對以上反應所用的部分原料的說明而不是限制。
方法11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法2；762mg，1.09mmol)溶于TFA(6.65ml)和三乙基硅烷(0.350ml)的混合物中。將反應混合物攪拌1小時，然后減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(714mg，定量收率)。
NMR(500MHz)0.8(brt，6H)，0.96-1.25(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.57-1.69(m，2H)，2.11(s，3H)，3.8-4.15(m，2H)，4.66(ABq，2H)，5.49-5.53(m，1H)，6.61(s，1H)，7.06(t，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.28-7.45(m，8H)，8.35(d，NH)；m/z 640.2。
方法21，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法3；627mg，1.24mmol)溶于DCM(25ml)中，加入(2R)-氨基(苯基)乙酸叔丁酯(308mg，1.48mmol)、2，6-二甲基吡啶(288μl，2.47mmol)和TBTU(477mg，1.48mmol)。將該混合物攪拌3.5小時。減壓蒸發(fā)反應混合物。所得產(chǎn)物用Isolute柱純化(10g，硅膠)。該產(chǎn)物用DCM∶EtOAc的階梯梯度溶液(先100∶0，后95∶5)分步洗脫。得到約694mg純化合物。另一流分用Isolute柱再次純化(10g，硅膠)。產(chǎn)物用DCM∶EtOAc的階梯梯度溶液(先100∶0；95∶5；后90∶10)洗脫。將所得純流分與第一流分合并，得到787mg(91％)標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)0.78(t，6H)，0.92-1.12(m，4H)，1.12-1.46(m，6H)，1.54(s，9H)，1.58-1.72(m，2H)，2.14(s，3H)，3.8-4.05(m，2H)，4.32(brs，NH)，4.56(ABq，2H)，5.56(d，1H)，6.56(s，1H)，7.04(t，1H)，7.10(brd，2H)7.24-7.42(m，8H)，7.84(d，NH)；m/z 694.7(M-H)-。
方法31，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法4；0.024g，4.49*10-5mol)的EtOH(3ml)溶液中加入NaOH(0.007g，1.80*10-4mol)，將該混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物用制備HPLC純化(用MeCN/乙酸銨緩沖液作為洗脫液)，冷凍干燥。得到0.021g(92％)為白色固體的標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.70(m，12H)，2.10(s，3H)，3.90(brs，2H)，4.55(s，2H)，6.60(s，1H)，6.90-7.35(m，6H)。
方法41，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(按WO 98/38182制備；0.218g，5.65*10-4mol)的DMF(5ml)懸浮液中加入NaSMe(0.210g，2.83mmol，95％)，將該混合物在120℃下攪拌5小時。減壓除去溶劑，使所得殘余物在EtOAc和0.5M HCl之間分配。水層用EtOAc萃取兩次，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物溶于MeCN(7ml)和溴乙酸乙酯(0.063ml，5.65*10-4mol)中，加入四丁基溴化銨(0.018g，5.65*10-5mol)和碳酸鈉(0.250g，2.36mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。減壓除去溶劑，使殘余物在EtOAc和0.5M HCl之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。用快速硅膠色譜純化(Hex∶EtOAc-6∶1)，得到0.024g(8％)無色油狀標題化合物。
NMR(400MHz)，CDCl3)0.70-0.85(m，6H)，0.90-1.70(m，15H)，2.10(s，3H)，3.90(bs，2H)，4,20(bs，1H)，4.25(q，2H)，4.65(s，2H)，6.55(s，1H)，6.95-7.35(m，6H)。
方法51，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜(方法3；295mg，0.58mmol)溶于10mlDCM中。依次加入4-(1-(R)-叔丁氧羰基-1-氨基甲基)苯酚(方法6；160mg，0.72mmol)、2，6-二甲基吡啶(140μl，1.20mmol)和TBTU(230mg，0.72mmol)。將該混合物攪拌3小時。再加入4-(1-(R)-叔丁氧羰基-1-氨基甲基)苯酚(方法6；10mg，0.04mmol)，繼續(xù)攪拌2小時。加入DCM(20ml)，用5％NaHCO3(20ml)、0.3M KHSO4(20ml)、鹽水(20ml)洗滌該溶液，然后干燥，濃縮至10ml的體積。確認得到標題化合物的叔丁酯；m/z729(M+18(NH4+))。加入TFA(1.3ml)，將該混合物攪拌4.5小時，然后濃縮。所得粗產(chǎn)物用制備HPLC純化(C8柱(50×500mm)，用MeCN/0.1M乙酸銨緩沖梯度溶液(40/60至70/30，40分鐘內(nèi))作為洗脫液)。冷凍干燥，得到77.5％(302mg)標題化合物。
NMR(400MHz)0.8(t，6H)，1.0-1.2(m，6H)，1.25-1.4(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.6(ABq，2H)，5.3(s，1H)，6.6(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)7.15-7.4(m，7H)；m/z673(M+18(NH4+))。
方法64-(1-(R)-叔丁氧羰基-1-氨基甲基)苯酚將濃硫酸(1ml)加入到置于Teflon燒瓶中的D-(R)-4-羥基苯基甘氨酸(1.0g，6.0mmol)的1，4-二噁烷(8ml)溶液中。將該燒瓶冷卻至-78℃，加入異丁烯(8g，142.6mmol，在-78℃冷凝)。將燒瓶在室溫下放入高壓釜中，攪拌15小時。將該高壓釜用冰冷卻，然后開啟。讓過量的異丁基蒸發(fā)，將剩余溶液傾入到NaOH水溶液(2M，20ml)中，用乙醚萃取，除去形成的副產(chǎn)物。水相用2M HCl略微酸化至pH＝10，用乙醚(3×75ml)萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥，濃縮。所得的產(chǎn)物在乙醚/己烷中重結(jié)晶。得到0.55g(41％)。NMR(600MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，4.45(s，1H)，6.8(d，2H)，7.25(d，2H)；m/z224。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物 其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2中的一個選自氫或C1-6烷基，而另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v為0-5；R4和R5中的一個為下式(IA)的基團 R3和R6以及R4和R5中的另一個獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1- 6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；黄渲蠷3和R6以及R4和R5中的另一個可任選被一個或多個R17在碳上取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個或多個選自R19的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R20的基團取代；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選被一個或多個選自R23的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R24的基團取代；或R10為式(IB)的基團 其中R11為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立選自氫、鹵基、氨基甲?；?、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可獨立任選被一個或多個選自R25的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R26的基團取代；R14選自氫、鹵基、氨基甲酰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1- 10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1- 10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R30的取代基取代；或R14為式(IC)的基團 R15為氫或C1-6烷基；R16為氫或C1-6烷基；其中R16可任選被一個或多個選自R31的取代基在碳上取代；或者R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R38的基團取代；n為1-3；其中R7的基團可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；，N-(C1-10烷基)2氨磺?；-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-，則該氮可任選被選自R35的基團取代；R21、R22、R27、R28、R32或R33獨立選自-O-、-NR36-、-S(O)X-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，x為0-2；p、q、r和s獨立選自0-2；R34選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺?；被蚇，N-二甲基氨磺?；被?；R20、R24、R26、R30、R35和R38獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
2.權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv為氫。
3.權利要求1或2的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R1和R2均為丁基。
4.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rx和Ry均為氫。
5.權利要求1-4中任一項的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中v為0。
6.權利要求1-7中任一項的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R3和R6均為氫。
7.權利要求1-6中任一項的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R4為甲硫基。
8.權利要求1-7中任一項的式(I)化合物，其中R5為如權利要求1所描述的式(IA)的基團，其中X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R18的取代基在碳上取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R10為如上所示的式(IB)的基團R11為氫；R12和R13獨立選自氫或C1-10烷基；R14選自C1-10烷基、碳環(huán)基C1-10烷基和雜環(huán)基；其中R14可任選被一個或多個選自R29的取代基在碳上取代；或R14為如上所示的式(IC)的基團；R15和R16與連接它們的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個R37在碳上取代；n為1；R18、R29和R37獨立選自羥基和N-(C1-10烷基)氨基甲?；?；其中R18、R29和R37可獨立任選被一個或多個R34在碳上取代；R34為氨基甲?；?br> 9.一種如權利要求1所描述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Rv選自氫；R1和R2均為丁基；Rx和Ry均為氫；v為0；R3和R6均為氫；R4為甲硫基；R5選自以下基團1)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基；2)N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?；3)N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸?；4)N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸?；5)N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；和6)N-{(R)-α-[N(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基。
10.一種式(I)化合物，所述化合物選自1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；4)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲?；谆?氨基甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲?；?芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；和6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
11.一種制備權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物的方法，所述方法包括方法1)對于其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物；使以下式(IIa)化合物或式(IIb)化合物 與下式(III)化合物反應， 其中L為可置換基團；方法2)使以下式(IVa)或式(IVb)的酸或其活性衍生物 與下式(V)的胺反應 方法3)對于其中R10為式(IB)的基團的式(I)化合物；使以下式(VIa)化合物或式(VIb)化合物 與下式(VII)的胺反應 方法4)對于其中R4和R5中的一個獨立選自任選被一個或多個R17在碳上取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物；使下式(VIIIa)化合物或式(VIIIb)化合物 與式(IX)的硫醇反應，其中L為可置換基團，Rm-H(IX)其中Rm為任選被一個或多個R17在碳上取代的C1-6烷硫基；或方法5)對于其中R14為式(IC)的基團的式(I)化合物使以下式(Xa)化合物或式(Xb)化合物 與下式(XI)的胺反應， 其后必要時或需要時，則i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；和/或ii)除去任何保護基團；和/或iii)形成藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
12.權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，所述化合物用作藥物。
13.權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，所述化合物用于預防性或治療性治療溫血動物例如人的方法中。
14.權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
15.權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用中的用途。
16.一種在需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
19.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
20.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
21.權利要求18或權利要求20的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
22.權利要求18或權利要求20的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其藥學上可接受的鹽。
23.一種藥用組合物，所述組合物包括權利要求1-10中任一項要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和PPARα和/或γ激動劑或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
24.權利要求23的組合物，其中所述PPARα和/或γ激動劑是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D417/12GK1662514SQ03814359
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月23日 優(yōu)先權日2002年4月25日
發(fā)明者I·斯塔克, M·U·J·達爾斯特倫, M·P·努德貝里, S·阿倫法爾克, A·C·瓦爾貝里, S·J·博斯特倫 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司