專利名稱：作為mek抑制劑的n3烷基化苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列烷基化的(1H-苯并咪唑-5-基)-(4-碘-苯基)-胺衍生物，其可用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病，如癌癥和炎癥。本發(fā)明還涉及在治療哺乳動物、特別是人中的過度增殖性疾病時使用所述化合物的方法，還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
通過生長因子受體和蛋白質(zhì)激酶進行細胞信號傳遞是細胞生長、增殖和分化中的重要調(diào)節(jié)劑。在正常的細胞生長中，通過受體活化，生長因子(如PDGF或EGF等)激活MAP激酶通道。在正常和非受控細胞生長中最重要而且也是最被了解的MAP激酶通道之一是Ras/Raf激酶通道?；钚訥TP所結(jié)合的Ras導(dǎo)致Raf激酶的活化和間接磷酸化。Raf接著使兩個絲氨酸殘基上的MEK1和2磷酸化(對于MEK1是S218和S222，而對于MEK2是S222和S226(Ahn等人，Methods in Enzymology2001，332，417-431)。經(jīng)活化的MEK然后使其已知的底物——MAP激酶(ERK1和2)磷酸化。由MEK產(chǎn)生的ERK磷酸化對于ERK1是發(fā)生在Y204和T202上，而對于ERK2是發(fā)生在Y185和T183上(Ahn等人，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。被磷酸化的ERK發(fā)生二聚合，然后移位至細胞核中，并在此累積(Khokhlatchev等人，Cell1998，93，605-615)。在該細胞核中，ERK參與數(shù)種重要的細胞功能中，包括但不限于核轉(zhuǎn)運、信號傳導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體組裝和移位、以及mRNA加工和翻譯(Ahn等人，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)?？傊?，用生長因子處理細胞導(dǎo)致ERK1和2的活化，這又導(dǎo)致增殖，而且在某些情況下導(dǎo)致分化(Lewis等人，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
在增殖性疾病中，ERK激酶通道所涉及的生長因子受體、下游信號蛋白或蛋白激酶的基因突變和/或過度表達導(dǎo)致非受控的細胞增殖，并最終導(dǎo)致腫瘤形成。例如，一些癌癥所包含的突變由于連續(xù)形成生長因子而導(dǎo)致該通道的連續(xù)活化。其他突變可在已活化的結(jié)合GTP的Ras復(fù)合物的去活化中導(dǎo)致缺陷產(chǎn)生，這又導(dǎo)致MAP激酶通道的活化。在50％的結(jié)腸和90％以上的胰腺癌，以及許多其他類型的癌癥中都發(fā)現(xiàn)了突變、致癌性的Ras(Kohl等人，Science 1993，260，1834-1837)。最近，在60％以上的惡性黑素瘤中鑒別出bRaf突變(Davies，H.等人，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的這些突變導(dǎo)致組成性的活性MAP激酶級聯(lián)。原生腫瘤樣品和細胞系的研究也已表明胰腺、結(jié)腸、肺、卵巢和腎的癌癥中MAP激酶通道的組成性或過度活化(Hoshino，R.等人，Oncogene 1999，18，813-822)。由此，在癌癥和由于基因突變導(dǎo)致的過度活性的MAP激酶通道之間存在強烈的關(guān)聯(lián)性。
因為MAP激酶級聯(lián)的組成性或過度活化在細胞增殖和分化中起著重要的作用，相信抑制該通道在過度增殖性疾病中是有益的。因為在Ras和Raf的下游，MEK在該通道中是一個關(guān)鍵的因素。另外，其是一個具有吸引力的治療目標，因為對于MEK磷酸化已知的底物是MAP激酶——ERK1和2。在多個研究中已表明抑制MEK具有潛在的治療作用。例如，已表明小分子的MEK抑制劑在無毛鼠異種移植中抑制人腫瘤生長(Sebolt-Leopold等人，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816；Trachet等人，AACR April 6-10，2002，Poster #5426；Tecle，H.IBC 2ndInternational Conference of Protein kinases，September 9-10，2002)、在動物中阻斷靜態(tài)異常性疼痛(2001年1月25日公布的WO 01/05390)、以及抑制極性髓性白血病細胞的生長(Milella等人，J Clin Invest 2001，108(6)，851-859)。
已公開了MEK的小分子抑制劑。在過去的數(shù)年中，至少有13個專利申請1995年1月24日申請的US 5,525,625；1998年10月8日公布的WO 98/43960；1999年1月14日公布的WO 99/01421；1999年1月14日公布的WO 99/0142；2000年7月20日公布的WO 00/41505；2000年7月20日公布的WO 00/42002，2000；2000年7月20日公布的WO00/42003；2000年7月20日公布的WO 00/41994；2000年7月20日公布的WO 00/42022；2000年7月20日公布的WO 00/42029；2000年11月16日公布的WO 00/68201；2001年9月20日公布的WO 01/68619；以及2002年1月24日公布的WO 02/06213。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I的烷基化(1H-苯并咪唑-5-基)-(4-碘-苯基)-胺化合物及其藥物學上可接受的鹽和前藥，它們可用于治療過度增殖性疾病。具體而言，本發(fā)明涉及用作MEK抑制劑的式I化合物。本發(fā)明還提供治療癌癥的方法。本發(fā)明還提供包含式I的化合物的制劑以及使用該化合物治療患者的方法。另外，本發(fā)明還描述了制備式I的抑制劑化合物的方法。
因此，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物 其中
R1、R2、R9和R10獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基以及-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR″″、-S(O)R″″、-SO2R′、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R′、R″和R獨立地選自于氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R″″選自于低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R′、R″、R或R″″中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)O R″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；或者R4和R5與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R″″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R6選自于三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、 -SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R7選自于氫、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；W選自于雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環(huán)基)，這些基團中的每一個都可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、和C2-C10炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-NR3R4和-OR3中的基團取代；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2。
具體實施例方式
本發(fā)明中包括的新化合物是那些如上述通式I所描述的化合物、及其藥物學上可接受的鹽和前藥。
本發(fā)明還提供式I的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、或C3-C7環(huán)烷基烷基，它們中的每一個可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明還提供式I的化合物，其中R9是氫或鹵素，而R10是氫。
本發(fā)明還提供式I的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
本發(fā)明還提供式II的化合物
其中W、R1、R7、R8、R9和R10如以上式I所述。
本發(fā)明還提供式II的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明還提供式II的化合物，其中R9是氫或鹵素，而R10是氫。
本發(fā)明還提供式II的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
本發(fā)明還提供式III的化合物 其中R1、R2、R7和R9如以上式I所述，而A是-OR3或-NR4OR3，其中R3和R4如以上式I所述。
本發(fā)明還提供式III的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明還提供式III的化合物，其中R9是氫或鹵素。
本發(fā)明還提供式III的化合物，其中當A是-OR3時，R3是氫或低級烷基；以及當A是-NR4OR3時，R4是氫。
本發(fā)明還提供式IIIa的化合物 其中R1、R2、R7和R9如以上式I所述，而A是-OR3或-NR4OR3，其中R3和R4如以上式I所述。
本發(fā)明還提供式IIIa的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基烷基，這些基團中的每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明還提供式IIIa的化合物，其中R9是氫或鹵素。
本發(fā)明還提供式IIIa的化合物，其中當A是-OR3時，R3是氫或低級烷基；以及當A是-NR4OR3時，R4是氫。
除非另有明確定義外，在本發(fā)明的說明書中使用的術(shù)語采用以下定義。
本發(fā)明中術(shù)語“C1-C10烷基”、“烷基”和“低級烷基”是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。優(yōu)選的烷基是C1-6烷基。更優(yōu)選的烷基是C1-3烷基。
術(shù)語“C2-C10烯基”、“低級烯基”和“烯基”是指具有2-10個碳原子以及至少一個雙鍵的烴基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。更優(yōu)選的是具有3-5個碳原子的低級烯基。
術(shù)語“C2-C10炔基”、“低級炔基”和“炔基”是指具有2-10個碳原子以及至少一個叁鍵的烴基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。更優(yōu)選的是具有3-5個碳原子的炔基。
在本發(fā)明中術(shù)語“鹵素”是指氟、溴、氯和碘。
術(shù)語“芳基”是指具有單環(huán)(如苯基)、多環(huán)(如聯(lián)苯基)或其中至少一個是芳香環(huán)的多個稠合環(huán)(如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)的芳香碳環(huán)基，其任選被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基、和羥基單、二或三取代。
術(shù)語“雜芳基”是指5-、6-或7-元環(huán)的一個或多個芳香環(huán)系，其包括稠合環(huán)系(其中至少一個是芳香性的)，具有5-10個原子，其中有至少一個并最多4個選自于氮、氧或硫的雜原子。雜芳基的例子有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、以及呋喃并吡啶基。螺環(huán)部分也包括在該定義的范圍內(nèi)。雜芳基任選地被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、和羥基單、二或三取代。
在此所用術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”或“C3-C10環(huán)烷基”是指具有3-10個碳原子的飽和碳環(huán)基團。該環(huán)烷基可以是單環(huán)或者多環(huán)稠合系統(tǒng)，而且可以稠合在芳香環(huán)上。此等基團的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。該環(huán)烷基在此可以是未取代的，或者如詳細說明，可在一個或者多個合適的位置處被各種基團取代。例如，此等環(huán)烷基可任選地被例如以下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指5-、6-或7-元環(huán)的一個或者多個碳環(huán)環(huán)系，其包括稠合環(huán)系，具有4-10個原子，其中包含至少1個至最多4個選自于氮、氧或硫的雜原子，其條件是該基團的環(huán)不包含兩個相鄰的O或S原子。稠合環(huán)系可以是稠合在芳香基團上的雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧雜環(huán)戊烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)戊烷基(thiepanyl)、氧氮雜卓(oxazepinyl)、二氮雜卓、硫氮雜卓(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑啉基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環(huán)部分也包括在該定義的范圍內(nèi)。如有可能，衍生于上述基團的基團可以是C-連接的或N-連接的。例如，衍生于吡咯基的基團可以吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。另外，衍生于咪唑的基團可以是咪唑-1-基(N-連接的)或咪唑-3-基(C-連接的)。其中2個環(huán)碳原子被氧代基團(＝O)取代雜環(huán)基的例子是1，1-二氧代-鹵代嗎啉基。雜環(huán)基在此可以是未取代的，或者如詳細說明，可在一個或者多個合適的位置處被各種基團取代。例如，此等雜環(huán)基可任選地被例如以下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
術(shù)語“芳基烷基”是指被一個或者多個(如上定義的)芳基取代的(如上定義的)烷基。更優(yōu)選的芳基烷基是芳基-C1-3-烷基。其例子包括芐基、苯基乙基等。
術(shù)語“雜芳基烷基”是指被一個或者多個(如上定義的)雜芳基取代的(如上定義的)烷基。更優(yōu)選的雜芳基烷基是5-或者6-元雜芳基-C1-3-烷基。其例子包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指被一個或者多個(如上定義的)雜環(huán)基取代的(如上定義的)烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是5或6元雜環(huán)基-C1-3-烷基。其例子包括四氫呋喃基甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被一個或者多個(如上定義的)環(huán)烷基取代的(如上定義的)烷基。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基是5或6元環(huán)烷基-C1-3-烷基。其例子包括環(huán)丙基甲基。
術(shù)語“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“Bu”代表丁基，而“Ac”代表乙酰基。
除非另有說明，在此所用術(shù)語“藥物學上可接受的鹽”包括在本發(fā)明化合物中存在的酸性和堿性基團的鹽。本身為堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明堿性化合物的藥物學上可接受的酸加成鹽的酸是那些能夠形成無毒性酸加成鹽的酸，即、包含藥物學上可接受的陰離子的鹽，如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、edislyate、estolate、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、富馬酸鹽、gluceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基resorcinate、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamoate(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、triethiodode、以及戊酸鹽。因為本發(fā)明的單個化合物可包括一個以上的酸性或堿性基團，所以本發(fā)明的化合物在單個化合物中有可能包括單、二或三鹽。
如果在本發(fā)明的化合物中存在酸性基團，則可通過用堿性化合物處理本發(fā)明的化合物來形成鹽，特別是用無機堿。優(yōu)選的無機鹽是那些用堿金屬和堿土金屬形成的鹽，如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣。優(yōu)選的有機堿鹽包括例如銨、二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、二(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐基胺、二芐基-亞乙基二胺等鹽。酸性基團的其他鹽包括例如那些用以下物質(zhì)形成的鹽普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺，以及與堿性氨基酸形成的鹽，如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。特別優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的鈉或鉀鹽。
對于堿性基團，所述鹽是用酸性化合物、特別是無機酸處理本發(fā)明的化合物而形成的鹽。優(yōu)選的該類型的無機鹽包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。優(yōu)選的該類型的有機鹽包括例如與以下有機酸形成的鹽甲酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、乙醇酸鹽、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、山梨酸、puric、苯甲酸、肉桂酸等。特別優(yōu)選的該類型的鹽是本發(fā)明化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽。
在本發(fā)明的化合物中，在使用諸如(CR4R5)m或(CR4R5)t的術(shù)語時，R4和R5可隨著1以上的m或t而變化。例如，如果m或t是2，術(shù)語(CR4R5)m或(CR4R5)t可等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意數(shù)量的在R4和R5定義范圍內(nèi)的類似基團。
本發(fā)明的某些化合物可具有不對稱中心，并且因此以不同對映體的形式存在。本發(fā)明化合物所有可能的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、以及它們的混合物也被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于本發(fā)明的化合物，本發(fā)明包括外消旋體、一種或多種對映體、一種或多種非對映異構(gòu)體、或者它們的混合物的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物也可為互變異構(gòu)體的形式。本發(fā)明涉及所有此等互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括經(jīng)同位素標記的化合物，該化合物與本發(fā)明的化合物是相同的，但是其中一個或者多個原子被具有與天然原子量或原子數(shù)不同的原子量或原子數(shù)的原子置換?？蓳饺朐诒景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、鱗、硫、氟和氯的同位素，如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本發(fā)明的化合物、其前藥、以及包含上述同位素和/或其他原子的同位素的所述化合物或所述前藥的藥物學上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些經(jīng)同位素標記的本發(fā)明的化合物，例如那些摻入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布分析中。氚化的(即3H)以及碳-14(即14C)同位素對于制備和可檢測性是特別優(yōu)選的。另外，用更重的同位素如氘(即2H)取代，由于具有更高的代謝穩(wěn)定性，可提供某些有利的治療價值，如增加體內(nèi)半衰期或降低所需的劑量，并因此在某些情況下是優(yōu)選的。經(jīng)同位素標記的本發(fā)明的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^用易于得到的經(jīng)同位素標記的試劑替代未被同位素標記的試劑按照以下合成路線和/或?qū)嵤├椭苽淅忻枋龅姆椒▉碇苽洹?br> 本發(fā)明還包括包含式I-IIIa化合物的藥物組合物以及通過給藥本發(fā)明的化合物的前藥來治療增殖性疾病或異常細胞生長的方法。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為前藥。該前藥包括以下化合物氨基酸殘基或由一個或多個(如2、3或4個)氨基酸殘基組成的多肽鏈通過酰胺或酯鍵共價連接在本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧基上。氨基酸殘基包括但不限于20個通常用3個字母符號表示的天然氨基酸，而且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和氮氨酸砜。也包括其他類型的前藥。例如，游離羧基可衍生為酰胺或烷基酯。如Advanced DrugDelivery Reviews 1996，19，115中所述，游離羥基通過使用以下基團來進行衍生化，所述基團包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷?；趸谆趸驶?。羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，以及羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯，也包括在內(nèi)。還包括羥基的衍生化如(?；趸?甲基和(?；趸?乙基醚，其中所述?；梢允峭榛?，任選被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或者其中所述?；侨缟纤龅陌被狨?。該類型的前藥描述在以下文獻中J.Med.Chem.1996，39，10。游離胺也可被衍生為酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有這些其他部分可摻入包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團。
應(yīng)理解的是，如果兩個或者更多的基團被連續(xù)地用于限定連接在結(jié)構(gòu)上的取代基，則第一個命名的基團被認為是端基，而最后命名的基團被認為是連接在所需的結(jié)構(gòu)上。因此，例如，芳基烷基是通過烷基連接在所需的結(jié)構(gòu)上。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的藥物組合物，該組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療癌癥，如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療非癌癥性的過度增殖性疾病，如良性的皮膚(如牛皮癬)、再狹窄、或前列腺(如良性的前列腺肥大(BPH))增生。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中胰腺炎或腎疾病(包括增殖性腎小球腎炎和糖尿病誘發(fā)的腎疾病)或者治療哺乳動物疼痛的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防哺乳動物中胚細胞移植的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中與血管發(fā)生或血管形成有關(guān)的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及藥物學上可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物是用于治療選自于以下組中的疾病腫瘤血管發(fā)生，慢性炎性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎，動脈硬化，炎性腸疾病，皮膚疾病如牛皮癬、疹、和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜炎，早熟性視網(wǎng)膜炎，與年齡有關(guān)的肌肉減退，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤，卡波濟肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮癌。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法涉及治療以下疾病癌癥，如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述方法是用于治療非癌癥性的過度增殖性疾病，如良性的皮膚(如牛皮癬)、再狹窄、或前列腺(如良性的前列腺肥大(BPH))增生。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物以及選自于以下組中的抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、血管發(fā)生抑制劑、以及抗雄激素。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中胰腺炎和腎疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防哺乳動物中胚細胞移植的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中與血管發(fā)生或血管形成有關(guān)的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法是用于治療選自于以下組中的疾病腫瘤血管發(fā)生，慢性炎性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎，動脈硬化，炎性腸疾病，皮膚疾病如牛皮癬、疹、和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜炎，早熟性視網(wǎng)膜炎，與年齡有關(guān)的肌肉減退，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤，卡波濟肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、結(jié)腸和表皮癌。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可用本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥和水合物治療的患者包括例如已被診斷患有以下疾病的患者牛皮癬，再狹窄，動脈粥樣硬化，BPH，肺癌，骨癌，CMML，胰腺癌，皮膚癌，頭和頸的，皮膚或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區(qū)域的癌癥，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，睪丸癌，婦科腫瘤(如子宮肌瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)，何杰金(Hodgkin)氏病，食管癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥(如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)，軟組織的肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，兒童實體瘤，淋巴細胞的淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌(如腎細胞癌、腎盂癌)，或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥(如原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺癌)。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細胞生長的藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物以及化療劑，其中本發(fā)明化合物、其鹽、溶劑化物或前藥的量以及所述化療劑的量在一起能夠有效地抑制異常細胞生長。目前在本領(lǐng)域中已知許多的化療劑。在一個實施方案中，所述化療劑選自于以下組中有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、血管發(fā)生抑制劑、以及抗雄激素。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細胞生長或者治療過度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一定量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽、前藥或水合物并聯(lián)合放射療法，其中本發(fā)明化合物、其鹽、溶劑化物或前藥的量以及放射療法在一起能夠在哺乳動物中有效地抑制異常細胞生長或者治療過度增殖性疾病。給藥放射治療劑的技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的，而且這些技術(shù)都可用于以上聯(lián)合療法中。在該組合療法中本發(fā)明化合物的給藥量可如下所述進行確定。
據(jù)信，本發(fā)明的化合物能夠使異常細胞對于用于殺死和/或抑制此等細胞生長的放射治療更為敏感。因此，本發(fā)明還涉及用于使哺乳動物中的異常細胞對于放射治療更加敏感的方法，其包括向所述哺乳動物給藥一定量的本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物或前藥，其中所述量對于增加異常細胞對放射治療的敏感性是有效的。在該方法中，本發(fā)明化合物、其鹽或溶劑化物的量可根據(jù)如下所述的用于測定這些化合物的有效量的方法來確定。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中異常細胞生長的方法和藥物組合物，其包括一定量的本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽或溶劑化物、前藥、或同位素標記的衍生物，以及一定量的一種或多種選自于抗血管發(fā)生劑、信號傳導(dǎo)抑制劑、和抗增殖劑的物質(zhì)。
抗血管發(fā)生劑如MMP-2(基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑可與本發(fā)明的化合物以及藥物組合物聯(lián)合使用。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔、和羅非考昔。有用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的例子描述在以下文獻中WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、第97304971.1號歐洲專利申請(1997年7月8日申請)、第99308617.2號歐洲專利申請(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月16日公開)、第606,046號歐洲專利公布(1994年7月13日公開)、第931,788號歐洲專利公布(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、第PCT/IB98/01113號PCT國際申請(1998年7月21日申請)、第99302232.1號歐洲專利申請(1999年3月25日申請)、第9912961.1號英國專利申請(1999年6月3日申請)、第60/148,464號美國臨時專利申請(1999年8月12日申請)、第5,863,949號美國專利(1999年1月26日授權(quán))、第5,861,510號美國專利(1999年1月19日授權(quán))、以及第號歐洲專利公布780,386(1997年6月25日公開)，所有以上文獻的內(nèi)容在此全部并入作為參考。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些在抑制MMP-1方面幾乎沒有或者根本沒有活性的抑制劑。更優(yōu)選的是那些相對于其他基質(zhì)-金屬蛋白酶(即、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、和MMP-13)選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制劑。
一些可用于本發(fā)明中的MMP抑制劑的具體例子是AG-3340、RO32-3555、和RS 13-0830。
術(shù)語“異常細胞生長”和“過度增殖性疾病”在本申請是可以相互交換使用的。
除非另有說明，在此所用術(shù)語“異常細胞生長”是指獨立于正常細胞調(diào)節(jié)機制(如接觸抑制作用丟失)的細胞生長。這例如包括以下的異常生長(1)通過表達突變的酪氨酸激酶或者受體酪氨酸激酶的過度表達而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生異常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞；(3)任何通過受體酪氨酸激酶增殖的腫瘤；(4)任何通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的腫瘤；以及(5)其中發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞。
除非另有說明，在此所用術(shù)語“治療”是指反轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語所適用的疾病或病癥、或者所述疾病或病癥的一種或多種癥狀。
包括在本發(fā)明中的代表性的本發(fā)明化合物包括但不限于實施例中的化合物及其藥物學上可接受的酸或堿加成鹽或前藥。
以下實施例僅是用于說明本發(fā)明的具體實施方案，而絕不是用于限制本發(fā)明說明書以及所附權(quán)利要求書的范圍。
本發(fā)明的化合物的制備顯示在以下合成路線1-3中。
合成路線1-N烷基碘
合成路線2-N氨基烷基碘
合成路線3-雜環(huán)噁二唑?qū)嵤├?PCT專利申請WO 00/42022(2000年7月20日公開)提供了制備一些本發(fā)明化合物的總合成方法。上述專利申請的整個內(nèi)容在此并入作為參考。
僅是用于說明本發(fā)明的具體實施方案，而絕不是用于限制本發(fā)明說明書以及所附權(quán)利要求書的范圍。
本發(fā)明的化合物的制備方法示于以下合成路線1-3中。
合成路線1顯示了本發(fā)明化合物的合成。在步驟1中，使用標準的條件，優(yōu)選在H2SO4中的發(fā)煙硝酸，是所述酸硝酸化。在步驟2中，在室溫下于水中用NH4OH置換氟，然后小心地用濃的無機酸酸化至pH接近0，由此制備所述苯胺。在步驟3中，通過標準的方法，包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，然后在合適的有機溶劑如PhMe/MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應(yīng)，由此制備所述酯。在步驟4中，使所述酯與過濾的合適苯胺或者在有機溶劑如二甲苯中進行加熱(60-200℃)，由此制備二苯胺基衍生物。例如，如果R1＝Me且R2＝H，優(yōu)選的方法是在二甲苯中于回流下攪拌所述酯和10當量的苯胺，直至反應(yīng)完全。在步驟5中，通過標準反應(yīng)條件，包括但不限于在有機溶劑如EtOH或THF中用H2、或Pd/C或Pd(OH)2/C或Raney鎳，在AcOH中用Fe，在AcOH中用Zn，或者在MeOH中用Zn、NH4Cl(aq)，還原所述硝基芳烴，以產(chǎn)生二胺。在步驟6中，僅與甲酸一起加熱或者在合適的溶劑如EtOH中與甲醚乙酸鹽一起加熱，由此使所述二胺環(huán)化?；蛘撸擱1或R2不是鹵素時，在甲酸中與Pd(OH)2/C或其他鈀源如Pd/C一起加熱，由此將硝基芳烴直接轉(zhuǎn)化為苯并咪唑。在步驟8中，通過標準方法，包括但不限于在有機輔助溶劑如THF和MeOH中使用NIS和pTsOH或者在AcOH中使用芐基三甲基二氯碘化銨和氯化鋅，可加入碘。在步驟9中，使苯并咪唑烷基化，以形成N1和N3產(chǎn)物接近相同的混合物，它們可通過標準技術(shù)分離，包括例如色譜法和研磨。烷基化反應(yīng)是在合適的有機溶劑如DMF或THF中于0-80C的溫度下使用烷基化劑如烷基鹵和堿如NaH或K2CO3而完成的。R7可通過本領(lǐng)域已知的如下所述的各種合成方法進行改性。在步驟10中，所述酯通過標準的皂化方法進行水解。接著在步驟11中通過標準的偶聯(lián)方法將酸轉(zhuǎn)化為所希望的異羥肟酸鹽，所述偶聯(lián)方法包括但不限于在合適的有機溶劑如DMF、THF或二氯甲烷中使用EDCI、HOBt或PyBOP以及合適的羥胺。
在合成路線2中顯示了N3烷基氨基苯并咪唑衍生物的制備。在步驟1中，使用合適的氧化劑如在合適溶劑中的OsO4或者KMnO4或I2、AgOAc、AcOH、水，使N3烷基化苯并咪唑異羥肟酸鹽的端烯烴二羥基化。該二醇在步驟2中在合適的二相混合物中用NaIO4或Pb(OAc)4進一步氧化，形成醛?；蛘?步驟3)，所述烯烴可通過標準方法直接轉(zhuǎn)化為醛，所述方法包括但不限于臭氧/Me2S、NaIO4/OsO4或KMnO4。在步驟4中，在有或沒有AcOH的情況下，在合適的溶劑如二氯甲烷、乙腈或THF中，使用標準方法如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3，通過還原性胺化反應(yīng)制備胺。優(yōu)選的還原胺化反應(yīng)是用胺、Me4NBH(OAc)3和乙酸在MeCN中于室溫下處理所述醛。
合成路線3顯示了其中W是雜環(huán)的本發(fā)明化合物的制備。在步驟1中，在合適的溶劑如EtOH中于50-100℃的溫度下與肼一起攪拌，由此將甲基酯轉(zhuǎn)化為酰肼。通過與合適的試劑環(huán)化制備所希望的雜環(huán)衍生物。對于噁二唑18，所述酰肼在合適的有機溶劑如EtOH中于升高的溫度(50-100℃)下用原甲酸酯如原甲酸三乙酯、以及酸催化劑如pTsOH處理。對于羥基噁二唑19，所述酰肼可在合適的溶劑如甲苯中于50-120℃的溫度下與光氣或光氣等價物如三光氣或羰基二咪唑環(huán)化。巰基噁二唑20可通過在合適的有機溶劑如EtOH中于升高的溫度(50-100℃)下與二硫化碳、和堿如KOH反應(yīng)來制備。氨基噁二唑21可通過在兩相溶劑系統(tǒng)如二噁烷和水中于室溫下與BrCN和堿如NaHCO3的反應(yīng)來制備。最后，取代的氨基噁二唑22可如下制備首先使所述酰肼與合適的異硫氰酸酯在合適的有機溶劑DMF或THF中于25-100℃的溫度下反應(yīng)。中間產(chǎn)物可分離或者通過在合適的有機溶劑如THF和DMF中于室溫-80℃的溫度下用EDCI或其他碳二亞胺處理而進行環(huán)化。
本發(fā)明的化合物有可能具有不對稱的碳原子?；谒鼈兊奈锢砘钚孕再|(zhì)的差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如色譜法或分級結(jié)晶法，可將非對映異構(gòu)體混合物分離為單個非對映異構(gòu)體。通過與合適旋光化合物(如醇)的反應(yīng)，將對映體混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物，分離所述非對映異構(gòu)體并轉(zhuǎn)化(例如水解)所述單個非對映異構(gòu)體為相應(yīng)純的對映體。所有此等異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體混合物和純的對映體，都被認為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物的活性可通過以下方法進行測定。在E.coli中表達N-端6 His標記的、組成性活性MEK1(2-393)，然后通過常規(guī)方法純制該蛋白(Ahn等人，Science 1994，265，966-970)。MEK1的活性通過以下方法進行評估在MEK1存在下，測量來源于γ-33P-ATP中的γ-33P-磷酸酯在N-端His標記的ERK2上的摻入，該N-端His標記的ERK2是在E.coli中表達的并通過常規(guī)方法純制的。該實驗是在96孔聚丙烯板上進行的。溫育混合物(100μL)包括25mM Hepes，pH7.4、10mMMgCl2、5mM β-甘油磷酸鹽、100μM原釩酸鈉、5mM DTT、5nMMEK1、和1μM ERK2。將抑制劑懸浮在DMSO中，然后所有的反應(yīng)(包括對照)都是在1％DMSO的最終濃度下進行的。添加10μM ATP(0.5μCi γ-33P-ATP/孔)，由此使反應(yīng)開始，然后在室溫下溫育45分鐘。添加等體積的25％TCA，以使反應(yīng)停止，并使蛋白沉淀。沉淀出的蛋白收集在玻璃纖維B過濾板上，并用Tomtec MACH III收集器洗除過量的經(jīng)標記的ATP。在添加30μL/孔的Packard Microscint 20之前，使所述板進行空氣干燥，然后使用Packard TopCount對這些板進行計數(shù)。在該實驗中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出不超過50μM的IC50。
以下化合物代表了具有此等活性的化合物。


本發(fā)明的化合物(以下稱為“活性化合物”)的給藥可通過任何能夠?qū)⒃摶衔镛D(zhuǎn)運至作用部位的方法來實現(xiàn)。這些方法包括口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、非胃腸道注射(包括靜脈、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸給藥。
活性化合物的給藥量將取決于所治療的患者、疾病或病癥的嚴重程度、給藥率、化合物的處置、處方醫(yī)生的感覺。但是，有效劑量范圍是約0.001-100mg/kg體重/天，優(yōu)選約1-35mg/kg/day，可在單個劑量中或者分為多個劑量。對于70kg的人，該劑量相當于約0.05-7g/天，優(yōu)選為約0.05-2.5g/天。在某些情況下，低于上述劑量范圍下限的劑量水平有可能已是足夠的，而在其他情況下，在不產(chǎn)生任何有害副作用的情況下可使用更高的劑量，其條件是此等更大的劑量首先被分為數(shù)個小的劑量，用于整天的給藥。
活性化合物可以單獨給藥或者與一種或多種其他抗腫瘤物質(zhì)組合使用，這些其他的抗腫瘤物質(zhì)例如選自于有絲分裂抑制劑，如長春堿；烷基化劑，如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、和羥基脲，或者例如在第239362號歐洲專利申請中公開的優(yōu)選抗代謝藥之一，如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細胞周期抑制劑；插入抗生素，如阿霉素和博來霉素；酶，如干擾素；以及抗激素，例如，抗雌激素，如NolvadexTM(他莫昔芬)，或者例如，抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。此等組合治療可通過同時、順序或分開給藥各單獨治療成分來實現(xiàn)。
本發(fā)明的組合物例如可為使用口服給藥的形式，如片劑、膠囊、丸劑、緩釋制劑、溶液、混懸液，用于非胃腸道注射的形式，如無菌溶液、混懸液或乳液，用于局部給藥的形式，如軟膏或乳膏，或者是用于直腸給藥的形式，如栓劑。該藥物組合物可以是適用于單獨給藥精確劑量的單元劑量劑型。該藥物組合物將包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑以及作為活性成分的本發(fā)明化合物。另外，其還可包含其他的藥物或藥劑、載體、輔劑等。
示例性的非胃腸道給藥劑型包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中的溶液或混懸液。如果需要，此等進行可進行合適的緩沖。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑。如果需要，該藥物組合物可包含其他成分，如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，可使用包含各種賦形劑如檸檬酸、各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽、以及粘合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，對于成片，潤滑劑通常是非常有用的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。類似類型的固體組合物也可以軟和硬填充明膠膠囊的形式使用。因此，優(yōu)選的材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。如果需要口服給藥含水混懸液或酏劑時，其中的活性化合物可與甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料組合使用，而且，如果需要，還可添加乳化劑或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的混合物。
制備各種具有特定含量的活性化合物的藥物組合物的方法是已知的，或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如可參見Remingto’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15thEdition(1975)。
以下提供的實施例和制備方法進一步說明本發(fā)明的化合物以及制備這些化合物的方法。應(yīng)理解的是，本發(fā)明的范圍不僅局限于這些實施例和制備方法中。在以下實施例中，除非另有說明，具有單個手性中心的分子是以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，那些具有兩個或者更多個手性中心的分子則以非對映異構(gòu)體的外消旋混合物的形式存在。單個的對映體/非對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到。
所有文章和參考文獻(包括專利)的內(nèi)容都并入本申請中作為參考。
將通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，但是這些實施例絕不意味著是對本發(fā)明范圍或精神的限制。
起始物和各種中間體可市售得到、由市售得到的化合物制備、或者使用已知的合成方法進行制備。
以下是制備本發(fā)明的中間體的方法的代表性例子。
實施例實施例1 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11a)
步驟A2，3，4-三氟-5-硝基-苯甲酸在一個3升三口圓底燒瓶中加入125ml H2SO4。添加發(fā)煙硝酸(8.4ml，199mmol)，然后輕柔地攪拌混合物。在90分鐘的時間內(nèi)，按照每次5g的量添加2，3，4-三氟苯甲酸(25g，142mmol)。暗棕黃色的溶液在反應(yīng)完成時攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在1升的冰∶水混合物中，并用乙醚(3x600ml)萃取。合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)，然后減壓濃縮，得到黃色固體。將該固體懸浮在己烷中并攪拌30分鐘，之后過濾，得到29g(92％)純凈的所希望的產(chǎn)物，其為淡黃色固體。
步驟B4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸在0℃下將氫氧化銨溶液(～30％水溶液)(35ml，271mmol)添加至2，3，4-三氟-5-硝基-苯甲酸(15g，67.8mmol)在30ml水中的溶液內(nèi)，同時進行攪拌。氫氧化銨添加完成后，將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，同時進行攪拌。2.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后小心地添加濃鹽酸，直至反應(yīng)混合物的pH接近0。反應(yīng)混合物用水(30ml)稀釋，然后用乙醚(3x50ml)萃取。合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)，然后減壓濃縮，得到14g(95％)純的標題化合物。
步驟C4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯于0℃和氮氣氛下將2M的TMS重氮甲烷己烷溶液(6.88ml，13.75mmol)添加至4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸(2.00g，9.17mmol)在25ml 4∶1 THF∶MeOH內(nèi)的懸浮液中。添加完成后，反應(yīng)混合物溫熱至室溫。0.5小時后，通過小心地添加乙酸破壞過量的TMS重氮甲烷。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后真空干燥，得到1.95g(92％)純的標題化合物。
步驟D4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲基酯4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯(12.0g，51.7mmol)懸浮在二甲苯(60ml)中，然后添加ortho-甲胺苯(55.2ml，517mmol)。在氮氣氛下將反應(yīng)混合物加熱至回流，同時進行攪拌。36小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，然后用10％鹽酸水溶液洗滌。含水洗滌液用乙醚萃取。合并的有機萃取液減壓濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷中，然后通過玻璃漏斗中的硅膠過濾，用二氯甲烷洗滌?；厥杖摬糠?。第一個部分(2升)通過HPLC純制。第二個部分(1升)和第三個部分(1升)僅是部分純的。第一個部分減壓濃縮并用乙醚研磨，得到11.2g(68％)純凈的所希望的產(chǎn)物，其是亮黃色的固體。
步驟E7-氟-6-o-甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲基酯(1.57g，4.92mmol)、甲酸(25ml，26.5mmol)和20％Pd(OH)2/C(1.57g，2.95mmol)在25ml EtOH中加熱至95℃，并同時進行攪拌。16小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加0.5g 20％Pd(OH)2/C和10ml甲酸。將反應(yīng)混合物加熱至95℃，同時進行攪拌。16小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，并用EtOH洗滌。減壓濃縮濾液，直至沉淀出所希望的產(chǎn)物。過濾收集所希望的產(chǎn)物。重新濃縮濾液，直至沉淀出更多的所希望的產(chǎn)物。過濾收集產(chǎn)物。重復(fù)EtOH濃縮、產(chǎn)物過濾數(shù)次?；厥?.09g(74％)純的所希望的產(chǎn)物。
步驟F7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯在氮氣氛下將7-氟-6-o-甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.47g，4.92mmol)懸浮在1∶1 THF∶MeOH混合物(44ml)中并冷卻至-78℃。添加NIS(1.66g，7.39mmol)在THF(2ml)中的溶液，然后添加TsOH·H2O(1.87g，9.84mmol)的MeOH(2ml)溶液。30分鐘，使反應(yīng)混合物溫熱至0℃，并添加1ml的二氯甲烷。反應(yīng)物在16小時的時間內(nèi)緩慢溫熱至室溫，同時進行攪拌。添加10％Na2S2O4溶液，由此淬滅反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，然后分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液進行干燥(Na2SO4)，然后減壓濃縮?；厥盏墓腆w用甲醇研磨，得到1.45g(69％)純的所希望的產(chǎn)物。
步驟G7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯在氮氣氛下將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(100mg，0.235mmol)懸浮在DMF(2.5ml)中，然后冷卻至0℃。添加NaH(95％)(6mg，0.238mmol)。10分鐘后，添加MeI(15μl，0.238mmol)。45分鐘后，反應(yīng)混合物溫熱至室溫。1.5小時后，用水淬滅反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯和鹽水洗滌。分層，而含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過FCC純制(10∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯)，得到36mg(36％)希望的甲基N3產(chǎn)物和43mg(43％)甲基N1產(chǎn)物。
步驟H7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(34mg，0.077mmol)懸浮在1∶1 THF∶MeOH(2ml)中，并添加20％NaOH(500μl)。16小時后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后滴加1M HCl溶液，直至pH為1-2。反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋，并分層。有機層用洗滌鹽水，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到33mg(100％)希望的產(chǎn)物，其為白色的固體。
步驟I7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(30mg，0.071mmol)懸浮在DMF(1ml)中，并先后添加HOBt(11mg，0.085mmol)和三乙胺(22μl，0.162mmol)。先后添加環(huán)丙基甲基羥胺鹽酸鹽(10mg，0.085mmol)(WO 0042022)和EDCI(18mg，0.092mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并分層。有機層用飽和NH4Cl、鹽水、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。有機層干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗的反應(yīng)混合物通過FCC純制，其中用20∶1二氯甲烷∶MeOH洗脫，得到21mg(61％)純的希望產(chǎn)物(11a)，其為米色固體經(jīng)檢測MS APCI(+)m/z 495(M+1)；經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 493(M-1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.38(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.12(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.58(d，2H)，2.23(s，3H)，1.01(m，1H)，0.47(m，2H)，0.19(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.71(s).
實施例2 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11b)步驟A4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯將4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲基酯(23.48g，101.1mmol)懸浮在二甲苯(125mL)中，并添加苯胺(92mL，1011mmol)。反應(yīng)混合物在125℃和氮氣氛下攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，而固體由溶液中沉淀出來。過濾收集固體，并用二甲苯和乙醚先后洗滌?；厥盏玫?2.22g(72.78mmol)純的希望產(chǎn)物，其為黃色固體。濾液減壓濃縮，重新溶解在二氯甲烷中，由硅膠柱中流過，其中用二氯甲烷洗脫。所希望的餾分減壓濃縮，得到的棕色固體用乙醚研磨，得到5.47g(17.91mmol)純的希望產(chǎn)物，其為黃色固體。合并固體的產(chǎn)量為27.69g(90％)經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 304(M-1)。
步驟B7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯使4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲基酯(16.70g，54.71mmol)、甲酸(250mL，6.63mol)和20％Pd(OH)2/C(9.00g，16.91mmol)在乙醇(250mL)中于40℃和氮氣氛下攪拌2小時，然后在95℃下攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過Celite過濾，其中用乙酸乙酯淋洗。濾液減壓濃縮，得到黃色固體。該固體用乙醚研磨，得到13.47g(86％)所希望的產(chǎn)物，其為棕黃色固體經(jīng)檢測MS APCI(+)m/z 286(M+1)；經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 284(M-1)。
步驟C7-氟-6-(4-碘-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.47g，4.91mmol)懸浮在1∶1 THF∶MeOH(40ml)中，然后冷卻至-78℃。添加固體pTsOH單水合物(1.5g，7.4mmol)，并在5分鐘后添加NIS(1.2g，5.2mmol)。15分鐘后，反應(yīng)混合物溫熱至0℃，然后在16小時的時間內(nèi)緩慢溫熱至室溫。添加10％NaHSO3，由此淬滅反應(yīng)混合物。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒在分離漏斗中，并分層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘留物用二氯甲烷研磨，得到1.47g(69％)純的希望產(chǎn)物，其為紅色固體經(jīng)檢測LC/MS ESI(+)m/z 412(M+1)。
步驟D6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將7-氟-6-(4-碘-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.4g，3.5mmol)溶解在DMF(60ml)中，然后添加NCS(470mg，3.51mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌144小時，然后加熱至60℃。在60℃下40小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用10％ NaHSO3淬滅，接著用乙醚稀釋。分層，而有機層用洗滌水，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，得到1.24g(80％)希望的產(chǎn)物，其為棕色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.97(s，1H)，7.78(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.1(bs，1H)，3.82(s，3H).
步驟E6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(205mg，0.46mmol)溶解在DMF(3ml)中，并先后添加K2CO3(76mg，0.55mmol)和MeI(36μl，0.58mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物減壓濃縮至接近干燥。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。通過FCC純制，其中用9∶1二氯甲烷∶MeCN洗脫，得到35mg(17％)所希望的產(chǎn)物1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.40(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4)δ-133.8(s).
步驟F6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺如實施例1所述繼續(xù)處理6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，得到6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11b)1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.24(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.41(dd，1H)，4.01(s，3H)，3.75(m，2H)，1.09(m，1H)，0.51(m，2H)，0.23(m，2H).
實施例3 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11c)由6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯和1-溴-2-甲氧基-乙烷制備6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11c)，然后如前所述繼續(xù)處理1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.32(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(m，1H)，7.33(dd，1H)，6.27(m，1H)，4.50(t，2H)，3.77(t，2H)，3.61(dd，2H)，3.37(s，3H)，1.06(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4δ-134.91(s).
實施例4 3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11d)
由6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯和1-溴-4-氯-丁烷制備3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11d)，然后如前所述繼續(xù)處理經(jīng)檢測MSAPCI(-)m/z 589，591，593(M-，Cl圖形)。
實施例5 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11e)在加壓管反應(yīng)器中將3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11d)(45mg，0.076mmol)溶解在DMF(0.5ml)中，并先后添加NaI(19mg，0.12mmol)和嗎啉(22μl，0.25mmol)。反應(yīng)混合物用氮氣清洗，密封，然后加熱至65℃，并同時攪拌16小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，而殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。通過FCC純制，其中用95∶5 CH3CN∶MeOH洗脫，得到36mg(66％)希望的產(chǎn)物(11e)，其為固體經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 640，642(M-，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.37(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(m，1H)，7.33(dd，1H)，6.27(m，1H)，4.38(t，2H)，3.65(m，6H)，2.41(m，6H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)，1.05(m，1H)，0.50(m，2H)，0.22(m，2H).
實施例6 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11f)如上所述由氮雜環(huán)丁烷-3-醇甲苯磺酸酯和碳酸鉀制備6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11f)經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 626，628(M-，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.34(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(m，1H)，7.34(dd，1H)，6.27(m，1H)，4.34(m，3H)，3.61(m，3H)，3.38(m，2H)，2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，1.95(m，2H)，1.41(m，1H)，1.06(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4)δ-133.38(s).
實施例7 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(11g)
步驟A3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺在氮氣氛下將3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸(70mg，0.134mmol)懸浮在DMF(1ml)中，并先后添加三乙胺(44μl，0.32mmol)和HOBT(25mg，0.16mmol)。5分鐘后，添加O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羥胺(WO 0206213)(17mg，0.16mmol)，然后再添加EDCI(31mg，0.16mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物用1∶1乙酸乙酯∶THF稀釋。有機相用飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。用二氯甲烷研磨進行純制，得到80mg(98％)希望的產(chǎn)物經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 605，607，609(M-，Cl圖形)。
步驟B6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺如前所述，由3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺制備6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺MS APCI(-)m/z 656，658(M-，Cl圖形)。
步驟C6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺將6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(24mg，0.036mmols)懸浮在THF(1ml)中，然后添加1.0 N HCl溶液(0.18ml，0.182mmols)。16小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和NaHCO3溶液中和。有機層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，然后減壓濃縮。粗的反應(yīng)混合物通過FCC純制，其中用10％ MeOH:DCM洗脫，得到12mg(52％)純的希望產(chǎn)物(11g)，其為白色固體經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 630，632(M-，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.39(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(m，1H)，7.33(dd，1H)，6.26(m，1H)，4.38(t，2H)，3.92(t，2H)，3.66(m，6H)，2.41(m，6H)，1.97(m，2H)，1.56(m，2H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4)δ-135.94(s).
實施例8 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11h)步驟A6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯在氮氣氛下將6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(220mg，0.494mmol)溶解在1∶1 THF∶DMF(2ml)中，并先后添加K2CO3(69mg，0.499mmol)和甲基乙烯基砜(51μl，0.592mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。通過FCC進行純制，其中用1∶1二氯甲烷∶MeCN洗脫，得到122mg(45％)希望的產(chǎn)物，其為淺白色固體。
步驟B6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺如前所述進行水解和偶聯(lián)，得到希望的產(chǎn)物(11h)MS APCI(-)m/z605，607(M-，Cl圖形)經(jīng)檢測；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.95(bs，1H)，8.37(s，1H)，8.21(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.70(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.44(m，1H)，4.93(t，2H)，3.85(t，2H)，3.75(dd，2H)，2.98(s，3H)1.09(m，1H)，0.44(m，2H)，0.24(m，2H)；19F NMR(376MHz，丙酮-d6)δ-132.31(s).
實施例9類似地使用合適的受體和羥胺制備以下化合物 6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(11i)經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z595，597(M-，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.39(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.28(m，1H)，4.87(t，2H)，3.93(m，2H)，3.79(t，2H)，3.67(m，2H)2.98(s，3H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4)δ-134.00(s).
6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(11j)經(jīng)檢測MS APCI(+)m/z606，608(M+，Cl圖形)；經(jīng)檢測MS APCI(-)m/z 604，606(M-，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.47(d，1H)，8.13(s，1H)，7.65(dt，1H)，7.62(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.26(dd，2H)，7.20(d，1H)，6.25(dd，1H)，4.75(t，2H)，3.62(d，2H)，3.39(t，2H)，1.09(m，1H)，0.51(m，2H)，0.25(m，2H)；19F NMR(376MHz，MeOH-d4)δ-134.62(s).
現(xiàn)已完全、清楚、簡明和準確地描述了本發(fā)明以及制備和使用方式和方法，以是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明。應(yīng)理解的是，本發(fā)明以上部分描述了優(yōu)選實施方案，而且在不偏離如權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下還可進行許多改進。為具體地指出以及明確地要求保護，以下權(quán)利要求書包括該說明書。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物 其中R1、R2、R9和R10獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基以及-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR″″、-S(O)R″″、-SO2R′、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R′、R″和R獨立地選自于氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R″″選自于低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R′、R″、R或R″″中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；或者R4和R5與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R″″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R6選自于三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R7選自于氫、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；W選自于雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環(huán)基)，這些基團中的每一個都可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、和C2-C10炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自于-NR3R4和-OR3中的基團取代；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2。
2.以下式的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物 其中R1、R9和R10獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基和-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR″″、-S(O)R″″、-SO2R′、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R′、R″和R獨立地選自于氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R″″選自于低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R′、R″、R或R″″中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；或者R4和R5與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R6選自于三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R7選自于氫、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；W選自于雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環(huán)基)，這些基團中的每一個都可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、和C2-C10炔基，這些基團任選地被1或2個獨立地選自于-NR3R4和-OR3的基團取代；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2。
3.以下式的化合物及其藥物學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物 其中R1、R2和R9獨立地選自于氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基和-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R3選自于氫、三氟甲基、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR′、-S(O)R″″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R′、R″和R獨立地選自于氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R″″選自于低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R′、R″、R或R″″中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R3和R4與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；或者R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；或者R4和R5與它們所連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基或雜環(huán)，這些基團中每一個都可任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R6選自于三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR′SO2R″″、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR″″、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SO2R″″、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、-OR′、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R7選自于氫、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；W選自于雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環(huán)基)，這些基團中的每一個都可任選地被1-5個獨立地選自于以下組中的基團取代-NR3R4、-OR3、-R2、以及C1-C10烷基、C2-C10烯基、和C2-C10炔基，這些基團任選地被1或2個獨立地選自于-NR3R4和-OR3的基團取代；m是0、1、2、3、4或5；以及j是1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有以下式
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基烷基、C3-C7雜環(huán)烷基或C3-C7雜環(huán)烷基烷基，這些基團可分別任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R9是氫或鹵素；以及R1是低級烷基或鹵素。
6.如權(quán)利要求所述5的化合物，其中R9是氟。
7.如權(quán)利要求所述6的化合物，其中R1是甲基或氯。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中A是-C(O)NR4OR3。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基烷基、C3-C7雜環(huán)烷基或C3-C7雜環(huán)烷基烷基，這些基團可分別任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R9是氫或鹵素；R10是氫；以及W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中W是-C(O)NR4OR3。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基烷基，這些基團可分別任選地被1-3個獨立地選自于以下組中的基團取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R6、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基；R9是氫或鹵素；R10是氫；以及W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中W是-C(O)NR4OR3。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自于7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；3-(4-氯-丁基)-6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺?；?乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺；以及6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。
14.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥物學上可接受的載體。
15.一種組合物，其包含如權(quán)利要求13所述的化合物以及藥物學上可接受的載體。
16.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
17.一種治療哺乳動物中癌癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥物學上可接受的鹽和前藥，其中W、R
文檔編號C07D403/06GK1652792SQ03810767
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月13日
發(fā)明者伊萊·M.·華萊士, 約瑟夫·P.·利斯西凱托斯, 布賴恩·T.·赫爾利, 阿莉森·L.·馬洛 申請人:陣列生物制藥公司