專利名稱：二羥基己酸衍生物、它們的中間體和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二羥基己酸衍生物和它們的中間體以及制備這類化合物的方法。
背景二羥基己酸衍生物是有力的選擇性MIP-1α抑制劑，與見于炎性和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上的受體CCR1結(jié)合。CCR1受體有時也被稱為CC-CKR1受體。這些化合物也抑制MIP-1α(和顯示與CCR1相互作用的相關(guān)趨化因子(例如RANTES和MCP-3))誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞與人白細(xì)胞的趨化性，潛在地可用于治療或預(yù)防自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新近發(fā)生的)、炎性腸疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性與慢性炎性病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒期呼吸窘迫綜合征、缺血性再灌注損傷和腎小球性腎炎)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、與炎癥有關(guān)的感染(例如病毒性炎癥(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre)、移植組織排斥(慢性與急性)、器官排斥(慢性與急性)、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV傳染性(共同受體使用)和肉芽腫性疾病(包括結(jié)節(jié)病、麻風(fēng)和肺結(jié)核)。
二羥基己酸衍生物描述于共同待審的于1998年2月5日提交的序號09/380,269和于1999年1月18日提交的序號09/403,218美國專利申請；和PCT公開號WO 98/38167和WO 99/40061，它們共同轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人，出于任何目的都將這些申請的全文引入本文作為參考。
發(fā)明概述正如本文所具體化和廣泛描述的，本發(fā)明在一方面涉及制備式(IIIa1-1)化合物的方法， 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-C(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含使式(IVa1-1)化合物
其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)。
在本文所述的方法和化合物中，除非另外指出，變量應(yīng)當(dāng)具有相同的定義。
本發(fā)明的第二方面涉及制備式(IIa1-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)，生成式(IIIa1-1)化合物 和b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素。
本發(fā)明的第三方面涉及制備式(Ia-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)，生成式(IIIa1-1)化合物
b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素，生成式(IIa1-1)化合物 和c)使所生成的式(IIa1-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)。
本發(fā)明在第四方面涉及制備式(IVa2-1)化合物的方法， 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)。
本發(fā)明在第五方面涉及制備式(IIIa2-1)化合物的方法，
其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，以生成式(IVa2-1)化合物
和b)使所生成的式(IVa2-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素。
本發(fā)明在第六方面涉及制備式(IIa2-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，以生成式(IVa2-1)化合物 b)使所生成的化合物(IVa2-1)與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素，以生成式(IIIa2-1)化合物 和c)使所生成的化合物(IIIa2-1)與三氟乙酸反應(yīng)。
本發(fā)明在第七方面還涉及制備式(Ia-1)化合物的方法，
其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物
其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，以生成式(IVa2-1)化合物 b)使所生成的化合物(IVa2-1)與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素，以生成式(IIIa2-1)化合物
c)使所生成的化合物(IIIa2-1)與三氟乙酸反應(yīng)，生成式(IIa2-1)化合物 和d)使所生成的式(IIa2-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)。
在任意上述方面的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，式(IVa1-1)化合物是這樣生成的，即在堿的存在下，使式(V-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與4-鹵代-2-甲基-2-丁烯反應(yīng)。
本發(fā)明在第八方面涉及使被叔丁氧羰基保護(hù)的化合物去保護(hù)的方法，其中該方法包含使被保護(hù)的化合物與磷酸反應(yīng)。
本發(fā)明在第九方面涉及式(IVa2-1)化合物 其中
R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組；m是0、1、2、3或4；及其鹽和酯。
本發(fā)明在第十一方面還涉及式(IIIa1-1)化合物
其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；及其鹽和酯。
在本發(fā)明這些方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，R2是3-氟芐基，R1是喹喔啉和/或式(Ia-1)化合物是喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲?；?1(S)-(3-氟芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基辛基]酰胺。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中， 保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基(carbobenzyloxy)、叔丁氧羰基或9-芴基亞甲氧羰基(9-fluorenyl-methylenoxy carbonyl)，優(yōu)選為叔丁氧羰基。
本發(fā)明在第十二方面進(jìn)一步涉及式(IIa1-3)化合物 及其鹽和酯。
可以理解的是，上述一般說明和下述詳細(xì)說明僅僅是示范性的和解釋性的，并不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。
發(fā)明的詳細(xì)說明參照下述示范性發(fā)明實(shí)施方式的詳細(xì)說明和其中所包括的實(shí)施例，可以更容易理解本發(fā)明。
在公開和描述本發(fā)明化合物和方法之前，應(yīng)理解的是本發(fā)明不限于具體的合成方法，當(dāng)然可以各不相同。還應(yīng)理解的是本文所用的命名法僅僅出于描述特定實(shí)施方式的目的，不打算是限制性的。
在本說明書和隨后的權(quán)利要求書中，將參照大量術(shù)語，它們應(yīng)當(dāng)被限定為具有下列含義除非另有指示，本文所稱烷基和鏈烯基以及本文所稱其他基團(tuán)(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，它們也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)，或者是直鏈或支鏈的，并且含有環(huán)狀部分。這類烷基和烷氧基可以被一個、兩個或三個鹵原子和/或羥基取代，優(yōu)選被氟原子取代。
除非另有指示，“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的“(C3-C10)環(huán)烷基”表示含有零至兩個不飽和水平的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、1，3-環(huán)己二烯、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、二環(huán)[3.2.1]辛烷、降冰片烷基等。
本文所用的“(C2-C9)雜環(huán)烷基”表示吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜基(tetrahydroazepinyl)、哌嗪基、苯并二氫吡喃基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解到，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)的連接是通過碳或sp3雜化氮雜原子實(shí)現(xiàn)的。
本文所用的“(C2-C9)雜芳基”表示呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解到，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)的連接是通過碳或sp3雜化氮雜原子實(shí)現(xiàn)的。
本文所用的“芳基”表示苯基或萘基。
“被保護(hù)的胺”和“被保護(hù)的氨基”表示這樣一種胺的基團(tuán)，其中一個氫原子被保護(hù)基團(tuán)(P)代替。任意適合的保護(hù)基團(tuán)都可以用于胺的保護(hù)。適合的保護(hù)基團(tuán)包括芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或9-芴基亞甲氧羰基。
“藥學(xué)上可接受的”表示這樣一種物質(zhì)，它不是生物學(xué)或其他方面所不可取的，也就是說，該物質(zhì)可以與所選定的化合物一起對個體給藥，不會導(dǎo)致任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)，或者以有害方式與含有它的藥物組合物中的任意其他組分相互作用。
術(shù)語“受治療者”表示個體。優(yōu)選地，受治療者是哺乳動物，例如靈長類，更優(yōu)選人類。因而，“受治療者”可以包括馴養(yǎng)動物、牲畜和實(shí)驗(yàn)室動物。
一般而言，“有效量”或“有效劑量”表示達(dá)到所需結(jié)果(治療或預(yù)防病癥)所需要的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，效力、因此“有效量”可以因本發(fā)明所用各種化合物而異。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地評估化合物的效力。
除非另有注解，本文所描述和要求保護(hù)的數(shù)值是近似的。在這些數(shù)值內(nèi)的變化可以歸因于設(shè)備校準(zhǔn)、設(shè)備誤差、物質(zhì)純度和其他因素。另外，盡管變化是可能的，不過仍然獲得同樣的結(jié)果。
本發(fā)明的化合物和方法可用于制造二羥基己酸衍生物。本發(fā)明包括制備式(IVa1-1)化合物的方法，如流程1所示。
流程1 在流程1的步驟1中，式(IVa1-1)化合物可以這樣生成，即在堿的存在下，使4-鹵代-2-甲基-2-丁烯與式(V-1)化合物反應(yīng)。示范性堿包括二烷基氨基化鋰(lithium dialkyl amide)，例如N-異丙基-N-環(huán)己氨基化鋰、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰、二異丙氨基化鋰，和氫化鉀。適合的溶劑包括無質(zhì)子極性溶劑，例如醚(例如四氫呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷)、苯或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃。上述反應(yīng)是在約-78℃至約0℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選在約-78℃下。在一種實(shí)施方式中，內(nèi)酯(V-1)的烷基化作用是這樣實(shí)現(xiàn)的，使內(nèi)酯(V-1)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰和二甲基烯丙基溴在四氫呋喃中反應(yīng)，溫度為約-78℃至約-50℃。反應(yīng)時間為若干小時，或者如果存在添加劑，例如二甲基咪唑啉酮(dimethyl imidazolidinone)，反應(yīng)可以在數(shù)分鐘內(nèi)完成。
按照流程2，式(IVa1-1)化合物可以用于生成式(Ia-1)化合物
流程2 在流程2的步驟1中，式(IIIa1-1)化合物是這樣生成的，即使式(IVa1-1)化合物與磷酸反應(yīng)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在任意適合的溶劑，例如非醇性溶劑中進(jìn)行。兩種優(yōu)選的溶劑包括四氫呋喃和二氯甲烷。反應(yīng)可以發(fā)生在任意適合的溫度下，優(yōu)選約-25℃至約120℃，更優(yōu)選約15℃至約40℃。反應(yīng)時間依賴于溫度和批量大小以及其他因素，但是通常反應(yīng)時間為約2小時至約14小時。
流程2的步驟2描繪了使化合物IIIa1-1與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，生成式(IIa1-1)化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)一般是在約-30℃至約80℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選約0℃至約25℃。偶聯(lián)反應(yīng)可以利用激活酸官能度的偶聯(lián)試劑進(jìn)行。示范性偶聯(lián)試劑包括二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亞胺(EDC/HBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基磷酰氰。偶聯(lián)是在惰性溶劑中進(jìn)行的，優(yōu)選非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。一種優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。在一種實(shí)施方式中，將喹喔啉酸與CDI合并在無水四氫呋喃中，并且加熱，得到酰基咪唑。在室溫下向酰基咪唑中加入化合物IIIa1-1，生成化合物IIa1-1。
流程2的步驟3包括使式(IIa1-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)，生成式(Ia-1)化合物。在一種實(shí)施方式中，該胺是氨，要么是在有機(jī)溶劑中的無水氨，要么是加入到極性溶劑中的氫氧化銨水溶液，溫度為約-10℃至約35℃，優(yōu)選約30℃。適合的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如四氫呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。優(yōu)選地，溶劑是甲醇。在一種實(shí)施方式中，將化合物IIa1-1溶于已用氨氣飽和的甲醇。在另一種實(shí)施方式中，在室溫下將化合物IIa1-1的甲醇溶液用氫氧化銨的四氫呋喃溶液處理。
流程3代表從式(IVa1-1)化合物生成式(Ia-1)化合物的替代方法。
流程3
在流程3的步驟1中，使式(IVa1-1)化合物與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，生成式(IVa2-1)化合物。任意適合的酸性去保護(hù)反應(yīng)都可以進(jìn)行。在一種實(shí)例中，在室溫下向化合物IVa1-1引入過量對甲苯磺酸水合物的乙酸乙酯溶液。適合的溶劑包括乙酸乙酯、醇、四氫呋喃及其混合物。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在二至十二小時內(nèi)基本上是完全的。可以使所得化合物IVa2-1從反應(yīng)混合物中結(jié)晶分離出來，并且可以借助從熱乙酸乙酯中重結(jié)晶，進(jìn)一步純化除去雜質(zhì)。
在流程3的步驟2中，可以使化合物IVa2-1與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，生成式(IIIa2-1)化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)一般是在約-30℃至約80℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選約0℃至約25℃。偶聯(lián)反應(yīng)可以利用激活酸官能度的偶聯(lián)試劑進(jìn)行。示范性偶聯(lián)試劑包括二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亞胺(EDC/HBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/二甲氨基吡啶(DMAP)和二乙基磷酰氰(diethylphosphorylcyanide)。偶聯(lián)是在惰性溶劑中進(jìn)行的，優(yōu)選無質(zhì)子溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。一種優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。在一種實(shí)施方式中，將喹喔啉酸與二氯甲烷、草酰氯和催化量N，N-二甲基甲酰胺合并，生成酰氯配合物。在約0℃至約25℃的溫度下向該酰氯配合物加入化合物IVa2-1、繼之以三乙胺，生成化合物IIIa2-1。
流程3的步驟3包括使化合物IIIa2-1與三氟乙酸反應(yīng)，生成式(IIa2-1)化合物。在一種實(shí)施方式中，三氟乙酸的水合作用發(fā)生在二氯甲烷溶液中、室溫下。水合作用在室溫下可能花費(fèi)若干小時才能完成?？梢韵蚍磻?yīng)溶液加入催化量的硫酸，以增加反應(yīng)速率。
流程3的步驟4包括使式(IIa2-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)，生成式(Ia-1)化合物。在一種實(shí)施方式中，該胺是氨，要么是無水的在有機(jī)溶劑中，要么是加入到極性溶劑中的氫氧化銨水溶液，溫度為約-10℃至約35℃，優(yōu)選約30℃。適合的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如四氫呋喃、甘醇二甲醚或二噁烷；或其混合物，包括含水混合物。優(yōu)選地，溶劑是甲醇。在一種實(shí)施方式中，將化合物IIa2-1溶于已用氨氣飽和的甲醇。在另一種實(shí)施方式中，在室溫下將化合物IIa2-1的甲醇溶液用氫氧化銨的四氫呋喃溶液處理。
而且，本發(fā)明涉及從被保護(hù)的化合物中除去叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)(BOC或Boc)，其中該方法包含使被保護(hù)的化合物與磷酸反應(yīng)。磷酸是比三氟乙酸(pKa 0.3)、甲磺酸(pKa-0.6)、甲苯-4-磺酸(pKa-1.3)和其他無機(jī)酸弱得多的酸(pKa12.15)。
磷酸的Boc去保護(hù)作用尤其適合于具有除BOC基團(tuán)以外的酸敏感性官能度的底物。例如，由于潛在的差向異構(gòu)化作用，磷酸更適合于在羰基附近具有手性中心的旋光活性化合物。而且，該方法對含氮基團(tuán)上的BOC基團(tuán)的去保護(hù)也是有效的，例如伯胺和仲胺以及咪唑氮。
除非另有指示，每一上述反應(yīng)的壓力不是關(guān)鍵。一般而言，反應(yīng)將在約一至約三個大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在環(huán)境壓力下(約一個大氣壓)。
式(IVa2-1)和(IIIa1-1)化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸生成多種不同的鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽是容易制備的在水性溶劑介質(zhì)或適合的有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇中，將該堿性化合物用基本上等量的所選定的無機(jī)或有機(jī)酸處理。通過小心地蒸發(fā)溶劑，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽的酸是生成無毒的酸加成鹽的那些，所述鹽也就是含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽(saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
式Ia-1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(以下也統(tǒng)稱為“活性化合物”)是有力的CCR1受體拮抗劑?；钚曰衔锟捎糜谥委熁蝾A(yù)防自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新近發(fā)生的)、炎性腸疾病、視神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性與慢性炎性病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒期呼吸窘迫綜合征、缺血性再灌注損傷和腎小球性腎炎)、變應(yīng)性病癥(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、與炎癥有關(guān)的感染(例如病毒性炎癥(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre)、移植組織排斥、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV傳染性(共同受體使用)和肉芽腫性疾病(包括結(jié)節(jié)病、麻風(fēng)和肺結(jié)核)。
式Ia-1化合物的活性可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的工藝加以評估。測定CCR1誘導(dǎo)的移行的公認(rèn)方法的實(shí)例可以參見Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.編Current Protocols In Immunology，6.12.1-6.12.3(John Wileyand Sons，NY，1991)。下面詳細(xì)描述如何測定化合物抑制移行的活性的一種具體實(shí)例。
趨化性測定法化合物抑制對各種趨化因子的趨化性的能力可以利用標(biāo)準(zhǔn)48或96孔Boyden Chambers與5微米聚碳酸酯濾紙加以評價。全部試劑和細(xì)胞都是在補(bǔ)充有1mg/ml牛血清白蛋白的標(biāo)準(zhǔn)RPMI(BioWhitikker Inc.)組織培養(yǎng)基中制備的。簡而言之，將MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill，NJ)或其他供試激動劑置于Boyden Chambers的下部腔室中。然后敷上聚碳酸酯濾紙，扣緊上部腔室。所選擇的激動劑的量是根據(jù)測定在該系統(tǒng)中產(chǎn)生最大趨化性的量(例如就MIP-1α而言，1nM應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?。
然后可以向上部腔室加入借助標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離的THP-1細(xì)胞(ATCCTIB-202)、原代人單核細(xì)胞或原代淋巴細(xì)胞一式三份以及各種濃度供試化合物?？梢岳脴?biāo)準(zhǔn)血清學(xué)技術(shù)制備化合物稀釋液，再在加入到腔室之前與細(xì)胞混合。
在37攝氏度下溫育適合的時間(例如就THP-1細(xì)胞而言為3.5小時，就原代單核細(xì)胞而言為90分鐘)之后，除去腔室，抽吸上部腔室中的細(xì)胞，擦去濾紙的上層部分，移行細(xì)胞數(shù)可以按照下列方法測定。
就THP-1細(xì)胞而言，可以將腔室(由Neuroprobe制造的96孔類型)離心，使細(xì)胞離開下部腔室，借助染料二乙酸熒光素的顏色改變在標(biāo)準(zhǔn)曲線上量化細(xì)胞數(shù)。
就原代人單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞而言，可以將濾紙用Dif Quik染料(American Scientific Products)染色，可以在顯微鏡下測定移行細(xì)胞數(shù)。
在化合物存在下的移行細(xì)胞數(shù)除以對照小孔(沒有化合物)中的移行細(xì)胞數(shù)。商是化合物的抑制％，然后可以利用標(biāo)準(zhǔn)繪圖技術(shù)對所用化合物的濃度作圖。然后對全部所測試的濃度應(yīng)用線性擬合分析，測定50％抑制點(diǎn)。對全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性擬合必須具有＞90％的相關(guān)系數(shù)(R平方)，才被視為有效的測定法。
在趨化性測定法中，式Ia-1化合物具有小于25μM的IC50值。
使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，可以按照常規(guī)方式將本發(fā)明組合物制成制劑。因而，本發(fā)明活性化合物可以被配制成口服、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥的劑型或者適合于通過吸入或吹入給藥的劑型。本發(fā)明的活性化合物也可以被配制成持續(xù)釋放的劑型。共同未決美國專利申請序號60/300,255、60/300261、60/300,256和60/300,260例示了二羥基己酸衍生物的制劑，它們都是于2001年6月22日提交的，出于任何目的都全文將它們引用在此作為參考。
就口服給藥而言，藥物組合物例如可以采取借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的賦形劑加以制備的片劑或膠囊劑，所述賦形劑可以是例如粘合劑(例如預(yù)膠凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可以借助本領(lǐng)域熟知的方法加以包衣?？诜o藥用液體制備物例如可以采取溶液、糖漿劑或懸液的形式，或者它們可以干燥的產(chǎn)物提供，使用前用水或其他適合的載體再生。這類液體制備物可以借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的添加劑加以制備，所述添加劑是例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。
就頰服給藥而言，組合物可以采取按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明活性化合物可以被配制成通過注射進(jìn)行腸胃外給藥的劑型，包括利用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注進(jìn)行給藥。注射制劑可以是單元劑型，例如在安瓿或多劑量容器中，并加入防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液劑型，并且可以含有配制劑，例如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，使用前用適合的載體，例如無菌無熱原水再生。
本發(fā)明活性化合物也可以被配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
就鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥而言，本發(fā)明活性化合物適宜以溶液或懸液的形式從受到患者擠壓或抽吸的泵式噴霧容器中釋放出來，或者以氣霧劑形式從加壓容器或噴霧器中釋放出來，釋放使用一種適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單元可以通過提供計(jì)量釋放的閥門加以確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸液。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有本發(fā)明化合物與適合的粉末基質(zhì)、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發(fā)明活性化合物用于對普通成年人口服、腸胃外或經(jīng)頰給藥治療上述疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的建議劑量是0.1至1000mg活性成分每單元劑量，這些劑量例如可以每天分1至4次給藥。
用于治療普通成年人上述病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的氣霧劑優(yōu)選地被安排成每一計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有20μg至1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的總每日劑量將在0.1mg至1000mg的范圍內(nèi)。給藥例如可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法將活性成分配制成持續(xù)釋放的劑型。這類制劑的實(shí)例可以參見美國專利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
本發(fā)明化合物還可以與其他治療劑用在聯(lián)合療法中，其他治療劑可以是例如免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素A與FK-506、Cellcept、雷帕霉素、來氟米特；經(jīng)典抗炎劑(例如環(huán)加氧酶/脂氧合酶抑制劑)，例如替尼達(dá)普、阿司匹林、對乙酰氨基酚、萘普生和吡羅昔康；類固醇，包括潑尼松、硫唑嘌呤；和生物成分，例如OKT-3、抗IL-2單克隆抗體(例如TAC)。
實(shí)驗(yàn)下列實(shí)施例為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和評價本文所要求保護(hù)的化合物、組合物和方法的完整公開和說明，它們純粹是本發(fā)明的例證，不打算限制發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍。除非另有指示，百分比是重量百分比，給出組分和組合物總重量，溫度以℃表示或者在環(huán)境溫度下，壓力是大氣壓或者接近大氣壓。商品試劑無需進(jìn)一步純化即可使用。本文使用下列縮寫AA是氨基酸AcOH是乙酸BOC是叔丁氧羰基CDCl3是氘代三氯甲烷DMF是N，N-二甲基甲酰胺EtOAc是乙酸乙酯HCl是鹽酸IPE是異丙醚LiHMDS是六甲基二硅氮烷基鋰(lithium hexamethyldisilazane)MeOH是甲醇THF是四氫呋喃g是克L是升M是摩爾濃度
ml是毫升mmol是毫摩爾MHz是兆赫N是正常psi是每平方英寸的磅數(shù)h是小時min是分鐘sec是秒mp是熔點(diǎn)RT是室溫Vacuo是真空～是大約*HPLC是高壓液相色譜LCMS是液相色譜質(zhì)譜儀NMR是核磁共振TLC是薄層色譜*注本文所提供的全部數(shù)字都是大約的，但是已盡量確保數(shù)字精確(例如量、溫度等)；不過應(yīng)當(dāng)考慮一些誤差和偏差。
實(shí)施例1{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基丁-2-烯基)-5-氧代四氫呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(IVa1-3)在使用前，將3-頸圓底燒瓶干燥，用氮凈化1h。在氮?dú)夥障?，向反?yīng)燒瓶加入1.0M LiHMDS的THF溶液(2.10eq.，64.9ml，57.82g)，隨后冷卻至-78℃。向LiHMDS溶液滴加[2-(3-氟苯基)-1-(5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(V-3)(10g，30.9mmol)的50ml無水THF溶液，同時保持反應(yīng)溫度低于-65℃。加入后，將反應(yīng)在-65℃至-78℃下攪拌30min。
在單獨(dú)的燒瓶中，將二甲基烯丙基溴(1.2eq.，37.1mmol，5.53g，GC測定96％純)與二甲基咪唑啉酮(1.2eq.，37.1mmol，4.23g)的50ml無水THF溶液預(yù)冷卻至-78℃。在-78℃下向溴化物溶液經(jīng)由套管緩慢加入烯醇化物溶液，同時維持反應(yīng)溫度低于-70℃。加入后，將反應(yīng)攪拌2min，借助試樣的HPLC測定確定反應(yīng)完成。
逐漸加入乙酸(4eq.，28.4ml)的甲基叔丁基醚(50ml)溶液。使混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，加入?100ml)。分離各層，將有機(jī)層用10％碳酸鈉(100ml)洗滌一次，然后用水洗滌(2次100ml)。注前兩次洗滌層分離是迅速的，但是最后一次是緩慢的，加入20ml飽和鹽水溶液。然后濃縮有機(jī)溶液得到油(可能略含有水，但是可以用于下一步)。
14.1g粗油。NMR光譜1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.56(s，3H)，1.64(s，3H)，1.87-1.94(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，3.96(dt，2H，J＝8.4，8.4Hz)，4.41(t，1H，J＝6.4Hz)，4.72(d，1H，J＝9.6Hz)，4.99-5.00(m，1H)，6.87-7.00(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)；13CNMR(CDCl3，400MHz)δ17.78，25.68，28.08，29.27，29.33，38.73，38.92，54.32，78.41，79.91，113.43，113.64，115.98，116.18，119.42，124.86，124.88，129.92，130.00，135.21，139.70，139.78，155.79，161.53，163.98，179.38.
實(shí)施例25-[1-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]-3-(3-羥基-3-甲基丁基)二氫呋喃-2-酮(IIIa1-2)的制備將含有化合物(IVa1-3)的粗油(13.2g，粗品)與20ml二氯甲烷和50ml 85％磷酸充分?jǐn)嚢?。7h后，樣本顯示反應(yīng)完成。用水(50ml)稀釋后將混合物冷卻至0℃，加入20％氫氧化鈉直至pH在7至8.5的范圍內(nèi)。加入乙酸乙酯(150ml)，分離各層。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下汽提得到油。得到9.7g(粗油)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20-7.36(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，4.36-4.44(m，1H)，2.58-3.05(m，4H)，2.25-2.40(m，1H)，1.80-2.04(m，H)，1.37-1.64(m，6H)，1.21(s，3H)，1.22(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ179.6，164.1，161.8，140.6，130.2，130.1，124.9，124.8，116.1，115.9，113.7，113.5，80.9，0.5，56.4，40.8，39.8，30.8，29.5， 29.0，26.2，14.1.
1該順序完成后，在1g粗油規(guī)模上也證明1ml二氯甲烷和2ml 85％磷酸能夠驅(qū)動反應(yīng)完成。
實(shí)施例3喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-羥基-3-甲基丁基)-5-氧代四氫呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIa1-3)的制備在氮下，將2-喹喔啉酸(3.05g，1.2eq)和羰基二咪唑(2.72g，1.15eq)在無水THF(30ml)中加熱2h。取試樣，迅速用吡咯烷的乙腈溶液衍生(根據(jù)規(guī)模，HPLC測定應(yīng)當(dāng)顯示有完全的酸酐生成，首先使2-喹喔啉酸在THF中回流，再在大氣壓下汽提出一些THF以確保完全干燥)。然后將混合物冷卻，經(jīng)由套管加入到胺(IIIa1-2)(4.5g，來自實(shí)施例2的粗油)溶液中(注沒有觀察到放熱)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1h，測定顯示沒有原料剩余。反應(yīng)用水(50ml)猝滅。分離各層，將有機(jī)相用10％NaHCO3(50ml)洗滌一次，在真空下濃縮，得到油。該油是含水的，但是直接用于下一步。9.58(s，1H)，8.05-8.18(m，3H)，7.85-7.88(m，2H)，7.81-7.27(m，3H)，4.58-4.65(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.44-2.61(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，1.76-1.98(m，1H)，1.38-1.61(m，6H)，1.15(s，6H).
實(shí)施例4喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲酰基-1(S)-(3-氟芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基辛基]酰胺(Ia-3)的制備將含有化合物IIa1-3的油(來自實(shí)施例3)溶于50ml MeOH，加入25ml濃氨水。將所得混合物在室溫下攪拌24h。HPLC測定顯示有～3％水合內(nèi)酯殘留。在減壓下汽提混合物至大約50ml(根據(jù)規(guī)模需要洗滌器)。加入1N HCl調(diào)節(jié)pH至2-5。加入二氯甲烷(150ml)，分離各層，二氯甲烷層用5％碳酸鈉溶液(含有5％氯化鈉)洗滌。產(chǎn)物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至30ml。在0℃下攪拌，得到非常粘稠的重結(jié)晶混合物漿液(但是根據(jù)規(guī)模應(yīng)當(dāng)是可攪拌的，如果必要的話可以加入20ml冷二氯甲烷以增加流動性)。過濾分離產(chǎn)物，用冷二氯甲烷沖洗，吸干。1H和13C NMR光譜等同于WO 99/40061的報道。
實(shí)施例55-[1-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]-3-(3-甲基-2-丁烯基)二氫呋喃-2-酮甲苯磺酸鹽(IVa2-3)將{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基丁-2-烯基)-5-氧代四氫呋喃-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(IVa1-3)(57.36g，0.1467mol)溶于乙酸乙酯(180ml)，加入對-甲苯磺酸水合物(27.87g，0.1467mol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。所得粘稠的漿液用乙酸乙酯(220ml)和己烷(100ml)稀釋。將漿液攪拌一小時，收集固體。使固體(40.6g)從熱乙酸乙酯(350ml)中重結(jié)晶。過濾收集固體，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗滌，在真空中干燥，得到所需的鹽，為白色固體，34.6g，51％收率。
實(shí)施例6喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-2-丁烯基)-5-氧代四氫呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIIa2-3)將來自實(shí)施例5的甲苯磺酸鹽(IVa2-3)(30g，0.0647)溶于二氯甲烷(300ml)。將溶液冷卻至-4℃，加入固體喹喔啉2-碳酰氯(12.47g，0.06479)。歷經(jīng)四分鐘滴加三乙胺(18ml，0.1296mol)，導(dǎo)致輕微放熱至6℃。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌一小時。溶液用水、含水檸檬酸、含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到粘稠的油。唯一的雜質(zhì)是少量雙烷基化產(chǎn)物。
實(shí)施例7喹喔啉-2-羧酸{2-(3-氟苯基)-1-[4-(3-甲基-2-三氟乙酰氧基丁基)-5-氧代四氫呋喃-2-基]乙基}酰胺(IIa2-3)將烯屬內(nèi)酯(IIIa2-3)(28.96g，65mmol)溶于二氯甲烷(35ml)。將溶液冷卻至0℃，緩慢流加三氟乙酸(44.9ml，583mmol)，除去冷卻。將反應(yīng)攪拌36小時，此時測定出大多數(shù)烯烴已經(jīng)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(275ml)稀釋，將溶液加入到冷水(200ml，0℃)中。分離各層，有機(jī)層用水(300ml)洗滌。分離有機(jī)層，與游離水(200ml)攪拌，同時用固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至大于pH 7。分離二氯甲烷層，蒸發(fā)，得到所需三氟乙酸酯，為油，34.44g，95％收率。光譜數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)一致，產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于最后一步。
實(shí)施例8喹喔啉-2-羧酸[4(R)-氨甲?；?1(S)-(3-氟芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基辛基]酰胺(Ia-3)將一部分來自實(shí)施例7的三氟乙酸酯(IIa2-3)(10g)懸浮在甲醇(40ml)中，在冰浴中冷卻至約16℃。歷經(jīng)6分鐘滴加28％氫氧化銨水溶液(30ml)，溫度升至約20℃。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間生成溶液。該溶液用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到白色泡沫。將該產(chǎn)物與新鮮的二氯甲烷(85ml)攪拌。最初見到溶液，繼之以沉淀出固體。兩小時后，過濾收集固體，用二氯甲烷和異丙醚洗滌。在真空中干燥后，所需酰胺的收率為5.63g，66％。該產(chǎn)物等同于其他變換方法中的產(chǎn)物。
實(shí)施例9用磷酸去保護(hù)在室溫下，向2-叔丁氧羰基氨基琥珀酸1-芐基酯(1.0g，2.73mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液(表A入口2)滴加85％磷酸(2.81mL，41mmol，15eq.)。將混合物攪拌4h，HPLC測定顯示反應(yīng)完成。加入5ml水，將混合物冷卻至0℃。緩慢加入50％NaOH溶液以調(diào)節(jié)pH至7-8?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ポ腿?2次20ml)。合并乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(0.57g，94％)。根據(jù)HPLC面積，產(chǎn)物(如表A所示)顯示98.7％的純度。它與HPLC確認(rèn)的樣本共同洗脫，符合所需NMR光譜。
全部原料和試劑都是從商業(yè)來源購買的，無需進(jìn)一步純化即可使用。1H和13C NMR光譜是利用Varian 400在DMSO-d6中得到的，以DMSO-d6(1H，2.49ppm，13C，39.5ppm)作為內(nèi)部參照。HPLC分析是利用SB-CN柱(4.6mm×250mm)進(jìn)行的，以乙腈0.2％高氯酸緩沖水溶液(20/80或40/60)作為移動相(2mL/min)，檢測波長為210nm。
對表A中全部底物重復(fù)該過程。
表A用作去-BOC試劑的磷酸
本申請參照多份出版物。出于任何目的，這些出版物的公開全文結(jié)合在本申請中作為參考。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，在本發(fā)明中可以進(jìn)行各種修改和變化，而不背離本發(fā)明的范圍或精神。鑒于本文所公開的發(fā)明說明和實(shí)施，其他發(fā)明實(shí)施方式也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。這些說明和實(shí)施例應(yīng)被視為僅僅是示范性的，本發(fā)明的真正范圍和精神是由下列權(quán)利要求所指定的。
權(quán)利要求
1.制備式(IIIa1-1)化合物的方法， 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)。
2.制備式(IIa1-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)，生成式(IIIa1-1)化合物 和b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素。
3.制備式(Ia-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝-O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與磷酸反應(yīng)，生成式(IIIa1-1)化合物 b)使所生成的式(IIIa1-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基和鹵素，生成式(IIa1-1)化合物 和c)使所生成的式(IIa1-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)，其中R4和R5是如上所定義的。
4.制備式(IVa2-1)化合物的方法， 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)。
5.制備式(IIIa2-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，生成式(IVa2-1)化合物， 和b)使所生成的式(IVa2-1)化合物與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中R1是如上所定義的，X是羥基或鹵素。
6.制備式(IIa2-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，生成式(IVa2-1)化合物 b)使所生成的化合物(IVa2-1)與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素，生成式(IIIa2-1)化合物 和c)使所生成的化合物(IIIa2-1)與三氟乙酸反應(yīng)。
7.制備式(Ia-1)化合物的方法， 其中R1是(C2-C9)雜芳基，其可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)q-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)q-、苯基-(CH2)q-或萘基-(CH2)q-；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其可選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自由下述組成的組氫、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；其中該方法包含a)使式(IVa1-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與式R9-SO2-OH化合物反應(yīng)，其中R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組，生成式(IVa2-1)化合物 b)使所生成的化合物(IVa2-1)與式R1-CO-X化合物偶聯(lián)，其中X是羥基或鹵素，生成式(IIIa2-1)化合物 c)使所生成的化合物(IIIa2-1)與三氟乙酸反應(yīng)，生成式(IIa2-1)化合物 和d)使所生成的式(IIa2-1)化合物與式NHR4R5胺反應(yīng)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中式(IVa1-1)化合物是這樣生成的，即在堿的存在下，使式(V-1)化合物 其中P是保護(hù)基團(tuán)，與4-鹵代-2-甲基-2-丁烯反應(yīng)。
9.使被叔丁氧羰基保護(hù)的化合物去保護(hù)的方法，其中該方法包含使被保護(hù)的化合物與磷酸反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中該保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基亞甲氧羰基。
11.式(IVa2-1)化合物 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R9是苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基，其中每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、氰基和(C1-C6)烷基組成的組；m是0、1、2、3或4；及其鹽和酯。
12.式(IIIa1-1)化合物 其中R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-中的每個所述苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以可選地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下述組成的組氫、鹵素、CN、(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；m是0、1、2、3或4；及其鹽和酯。
13.權(quán)利要求15或16的化合物，其中R2是3-氟芐基。
14.權(quán)利要求17的化合物，其中P是芐氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基亞甲氧羰基。
15.式(IIa1-3)化合物 及其鹽和酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及二羥基己酸衍生物和它們的中間體以及這類化合物的制備方法。另外，本發(fā)明涉及從被保護(hù)的胺中除去保護(hù)基團(tuán)，其中該方法包含使被保護(hù)的胺與磷酸反應(yīng)。
文檔編號C07D241/44GK1653056SQ03810748
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月14日
發(fā)明者F·J·厄本, V·J·賈西斯, Z·B·李, J·C·卡斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司