專利名稱：(3r,5s)-3,5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及他汀類藥物合成中間體(3R， 5S) -3， 5- 二羥基_6_氧代己酸酯衍生物 的制備方法。
背景技術(shù)：
(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物(II)是合成他汀類藥物的中間體， 其合成方法是以(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物(I)為原料經(jīng)氧化劑氧化而得， 所用的氧化劑有Swern氧化劑[EP374922， 1990-06-27 ;Synth. Commun. ， 2003， 33 (13): 2275-2283 ;J. Org. Chem. ，1995,60(24) :7774-7777 ;W02005047276，2005-05-26， CA 2005， 143 :7599 ;Tetrahedron Lett. ， 1990,31 (18) :2545-2548. ] 、 TEMPO麵Br麵ClO氧化體系 [US2006004200， 2006-01-05]。
<formula>formula see original document page 3</formula> 這種制備方法中存在明顯的不足之處。Swern氧化所需條件苛刻，需要低溫及無(wú)水 無(wú)氧操作，只能用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備；TEMP0/NaBr/NaC10氧化體系為兩相(CH2C12_H20) 反應(yīng)，需要NaBr作為助催化劑，嚴(yán)格控制水相pH在8. 4左右，操作繁瑣；且在氧化過(guò)程中有 水相存在，不利于產(chǎn)物穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種結(jié)構(gòu)式如式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥
基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供更有利于規(guī)
模化生產(chǎn)的制備方法。
<formula>formula see original document page 3</formula> 其中 R和R2為選自氫、甲基、無(wú)取代基的苯基或有取代基的苯基，當(dāng)R是氫時(shí)，R2是無(wú)
取代基的苯基或有取代基的苯基； R3為選自含1 4個(gè)碳原子的烷基。 本發(fā)明所提供的用于制備式11所示的(3R， 5S) -3 ， 5- 二羥基_6_氧代己酸酯衍生 物的技術(shù)方案如下。 如化學(xué)式I所示的(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物在堿及化學(xué)式III所示的催化劑TEMPO衍生物的存在下用TCCA (三氯異氰脲酸)物作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得
式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物。
TCCA
催化劑 OHC
催化劑 其中 &和R2都表示甲基或者&是氫而R2是無(wú)取代基的苯基或有取代基的苯基。
R3表示含1 4個(gè)碳原子的烷基。 R4和R5都表示氫或含1 6個(gè)碳原子的烷氧基；或者R4表示氫R5表示羥基J青基、 含1 6個(gè)碳原子的烷氧基、含1 6個(gè)碳原子的烷基羰氧基、含1 6個(gè)碳原子的烷基羰 其中所述的堿為醋酸鈉，其與所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物的投料 摩爾比為1 5倍，優(yōu)選為1. 5 3. 5倍。 本發(fā)明中所述的催化劑TEMPO衍生物是已知的化合物，其制法已有文獻(xiàn)報(bào)道，例 如歐洲專利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人發(fā)表的文章[Synthesis, 1971 : 190-202]。 對(duì)于本發(fā)明的氧化反應(yīng)，所述催化劑TEMPO衍生物的加入是必不可少的，其用 量相對(duì)于所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物為0.01 10mol^，優(yōu)選為0. 1 lmol%。 在本發(fā)明的技術(shù)方案中，氧化劑TCCA與所述(3R， 5S) _3， 5， 6_三羥基己酸酯衍生 物的投料摩爾比為0. 34 1. 1。 在本發(fā)明的技術(shù)方案中，理論上一分子TCCA能氧化三分子原料，同時(shí)產(chǎn)生三分子 鹽酸。由于原料(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物及產(chǎn)物(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧 代己酸酯衍生物均含有縮酮保護(hù)基，其對(duì)酸敏感，很容易被反應(yīng)中生成的鹽酸破壞而降低 收率及產(chǎn)物純度。因此加入適當(dāng)?shù)膲A吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的鹽酸有利于原料及產(chǎn)物的穩(wěn)定。醋 酸鈉作為一種廉價(jià)、溫和的有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中溶解度較大，且可以與醋酸組成緩沖體系， 因此本發(fā)明優(yōu)選醋酸鈉作為堿來(lái)使用，但不排除其它堿的使用。醋酸鈉與(3R，5S)-3，5， 6-三羥基己酸酯衍生物的投料摩爾比為l 5倍，為了得到較好效果及降低醋酸鈉的用量， 更優(yōu)選為1. 5 3. 5倍。 在本發(fā)明范圍內(nèi)合適作氧化反應(yīng)的有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙 酸丁酯、丙酮等，優(yōu)選為二氯甲烷。 所述的氧化反應(yīng)可進(jìn)行的溫度范圍在_20°C 60°C，為了操作方便及控制反應(yīng)速 度，優(yōu)選為0。C 4(TC。 根據(jù)本發(fā)明，式I所示化合物可以先和有機(jī)溶劑、氧化劑TCCA混合后再加入如式 III所表示的催化劑引發(fā)反應(yīng)，也可以是先將式I化合物與催化劑III預(yù)先加入有機(jī)溶劑中 再加入氧化劑TCCA，加料順序并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的氧化反應(yīng)具有如下優(yōu)點(diǎn)
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1.反應(yīng)溫和快速，操作簡(jiǎn)便。本發(fā)明的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，不需要如Swern氧 化的低溫及苛刻的無(wú)水條件；溫度控制在_10°C 6(TC，較佳的反應(yīng)溫度為0°C 40°C ;在 催化劑的催化作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)的時(shí)間為5 25分鐘。 2.所用氧化劑對(duì)環(huán)境友好、價(jià)廉易得，適于規(guī)?；a(chǎn)。本發(fā)明使用的氧化劑為 TCCA(三氯異氰脲酸)，TCCA是一種廣泛使用的大宗化工產(chǎn)品，和已有的將I氧化為II的 Swern氧化劑、TEMP0/NaBr/NaC10相比，具有反應(yīng)溫和快速、操作簡(jiǎn)便、便于運(yùn)輸儲(chǔ)存等優(yōu) 點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。 實(shí)施例1 將式I化合物= R2 =甲基，R3 =乙基，O. 81g，3. 5mmo1) 、 NaOAc (0. 86g， 10. 5mmo1)、 TEMP0(5. 5mg，0. 035mmo1)加入到二氯甲烷(20ml)中，冷至0。C，分批加入 TCCA(含量90X，316. 3mg， 1. 2mmo1)，然后升至室溫?cái)嚢?5min，過(guò)濾，用二氯甲烷(10ml) 洗滌，濾液合并后依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌、無(wú)水MgS04干燥、濃縮得
0. 70g式II化合物= R2 =甲基，R3 =乙基)，收率87. 5 % 。 ESI-MS m/z : [M+Na] + 253. 1 ;'H-NMR(CDCl3) :Sl.21(t，3H， C02CH2CH3) ， 1. 26—1. 37 (m， 1H， CHCH2CH) ， 1. 41 (s， 3H， 0C(CH3)2) ， 1. 45(s，3H， 0C(CH3)2) ， 1. 80(dt， 1H， CHCH2CH) ， 2. 38(dd，lH， C^C02Et) ， 2. 50(dd， 1H， CH^Et) ， 4. 08-4. 14 (m， 2H，〇0 3) ， 4. 25-4. 35 (m， 2H， ) ， 9. 53 (s， 1H， CHO)
實(shí)施例2 將式I化合物=甲基，R2 =苯基，R3 =乙基，0. 80g，2. 9,1) 、 NaOAc (0. 70g， 8. 6mmo1) 、 TEMPO (4. 5mg， 0. 029mno1)加入到二氯甲烷(20ml)中，冷至6 。C ，分批加入 TCCA (含量90 % ， 257. 9mg， 1. 0,1)，然后升至室溫?cái)嚢?5min，過(guò)濾，用二氯甲烷(10ml) 洗滌濾餅，濾液合并后依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌、無(wú)水MgS04干燥、濃 縮得O. 69g式II化合物=甲基，R2 =苯基，R3 =乙基)，收率86. 8%。 ESI-MS m/z : [M+MeOH+Na]+ 333. 1 ;力-畫R(CDC13) : S 1. 24(t，3H， C02CH2CH3) ， 1. 58(dt， 1H， CHC^CH)，
1. 94 (dt， 1H， CHC^CH) ， 2. 53 (dd， 1H， C^COj ， 2. 70 (dd， 1H， CH2C02) ， 4. 14 (q， 2H， CO^^CH^ ， 4. 28-4. 35 (m， 2H， CHCH2C02+CHCHO) ， 5. 62 (s， 1H， PhCH) ， 7. 31-7. 51 (m， 5H， Ph-H) ， 9. 68 (s， 1H， CHO). 實(shí)施例3 將式I化合物= R2 =甲基，R3 =叔丁基，13. 02g，50mmo1) 、 NaOAc(12. 30g， 150mmol)、TEMP0(78mg，0. 5mmo1)加入到二氯甲烷(200ml)中，冷至0°C ，分批加入TCCA (含 量90%，4. 52g，17. 5mnol)，然后升至室溫?cái)嚢?5min，過(guò)濾，用二氯甲烷(100ml)洗滌濾餅， 濾液合并后依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌、無(wú)水MgS04干燥、濃縮得11. 41g 式II化合物= R2 =甲基，R3 =叔丁基)，收率88. 3%。 ESI-MS m/z : [M+Na]+281. 1 ; 工H-NMR (CDC13) : S 1. 37-1. 44 (m， 1H， OCHC^CHO) ， 1. 52 (s， 9H， 0-t—Bu) ， 1. 54 (s， 3H， C (CH3) 2)， 1.56(s，3H， C(CH3)2) ， 1. 89(dt， 1H， 0CHCH2CH0) ， 2. 42(dd，lH， CHC^CO^-Bu) ， 2. 52 (dd， 1H， CHCH2C02t-Bu) ， 4. 36-4. 41 (m， 2H， CH_0-CMe2) ， 9. 65 (s， 1H， CHO).
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實(shí)施例4 將式I化合物= R2 =甲基，R3 =叔丁基，2. 0g， 7. 7mmo1) 、 NaOAc (1. 89g， 23,1) 、4-0H-TEMP0 (4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶+氧自由基，12mg， 0. 07,1)加入 到二氯甲烷(25ml)中，冷至(TC，分批加入TCCA(含量90^，0. 70g，2. 7mmol)，然后升至室 溫?cái)嚢?0min，過(guò)濾，用二氯甲烷(10m)洗滌濾餅，濾液合并后依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽 和食鹽水洗滌、無(wú)水MgS04干燥、濃縮得1. 67g式II化合物(R = R2 =甲基，R3 =叔丁基)， 收率84. 1%。ESI-MS m/z :[M+Na]+ 281. 1 ,H-NMR(CDCl3) : S 1. 37-1. 44(m， 1H，0C賜CH0)，
1. 52(s，9H， O-t-Bu) ， 1. 54(s，3H， C(CH3)2) ， 1. 56(s，3H， C(CH3)2) ， 1. 89(dt， 1H， OCHCH2CHO)，
2. 42 (dd， 1H， CHCH2C02t-Bu) ， 2. 52 (dd， 1H， CHCH2C02t_Bu) ， 4. 36-4. 41 (m， 2H， CH_0-CMe2)， 9. 65(s， 1H， CHO)。
權(quán)利要求
一種(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法，其特征在于，式I所示的(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物在堿及式III所示的TEMPO衍生物催化劑的存在下用三氯異氰脲酸作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物。其中R1和R2都表示甲基或者R1是氫而R2是無(wú)取代基的苯基或有取代基的苯基；R3表示含1～4個(gè)碳原子的烷基；R4和R5都表示氫或含1～6個(gè)碳原子的烷氧基；或者R4表示氫，R5表示羥基、腈基、含1～6個(gè)碳原子的烷氧基、含1～6個(gè)碳原子的烷基羰氧基、含1～6個(gè)碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。F2008102044297C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的堿為醋酸鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的堿與所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基 己酸酯衍生物的投料摩爾比為1 5倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的堿與所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基 己酸酯衍生物的投料摩爾比為1. 5 3. 5倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用的催化劑TEMP0衍生物的用量相 對(duì)于所述(3R， 5S) -3， 5， 6-三羥基己酸酯衍生物為0. 01 lOmol % 。
6. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所用的催化劑TEMPO衍生物的用量相對(duì)于 所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物為0. 1 lmol%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用的氧化劑TCCA與所述(3R， 5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物的摩爾比為0. 34 1. 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法。在該方法中，(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物在堿及催化劑TEMPO衍生物的存在下用TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物，其中所述的堿為醋酸鈉。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明溫和快速、操作簡(jiǎn)便、收率高，且所用氧化劑對(duì)環(huán)境友好、價(jià)廉易得、適于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)B01J31/02GK101747313SQ200810204429
公開日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院