專利名稱：用于治療雄激素依賴性疾病的3型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2001年9月6日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/317,715的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明背景本發(fā)明涉及3型17β-羥基類固醇脫氫酶的新型抑制劑、包含所述化合物的藥用組合物以及所述化合物用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病的用途。
2.相關(guān)技術(shù)介紹雄激素依賴性疾病(即發(fā)生或發(fā)展借助于雄激素活性的疾病)為大家所熟知。這些疾病包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄性激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生和多囊卵巢綜合癥。雌激素依賴性疾病(即發(fā)生或發(fā)展借助于雌激素活性的疾病)同樣為大家所熟知。這些疾病包括但不限于乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位、平滑肌瘤和性早熟。
通過(guò)分別給予雄激素受體拮抗劑或雌激素受體拮抗劑可以抑制雄激素或雌激素的活性。參見(jiàn)例如WO 94/26767和WO 96/26201。還可以使用催化雄激素或雌激素生物合成的一個(gè)或多個(gè)步驟的酶的抑制劑來(lái)抑制雄激素或雌激素合成，從而降低雄激素和雌激素的活性。3型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD3)是睪丸中使雄甾烯二酮轉(zhuǎn)化為睪丸激素的主要酶。也可通過(guò)已知方法抑制卵巢或睪丸分泌來(lái)降低雌激素或雄激素的活性。參見(jiàn)例如WO 90/10462，WO 91/00731，WO 91/00733和WO 86/01105。5型17B-羥基類固醇脫氫酶在WO97/11162中介紹。為3型以及5型17B-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑在WO 99/46279中介紹。
美國(guó)專利5,665,735公開(kāi)了用于治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)和炎癥的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它具有以下結(jié)構(gòu)式 其中AR1(或Ar1)為 AR2(或Ar2)為 或選自式I至式XII的5元雜環(huán)芳族基團(tuán)
和 其中X為O、S。
美國(guó)專利5,432,175公開(kāi)了具有抗過(guò)敏活性和抗炎活性的化合物，它的結(jié)構(gòu)式為 其中AR1為 AR2為 或在環(huán)結(jié)構(gòu)中包含至少一個(gè)-O-、-S-、＝N-或 的5元雜環(huán)芳族基團(tuán)，T為CH、C或N。
目前治療雄激素和雌激素依賴性疾病的方法包括使用糖皮質(zhì)激素阻滯腎上腺分泌以及使用引起醫(yī)學(xué)閹割的黃體生成素釋放激素(LHRH)拮抗劑。兩種療法都伴隨不良副作用。一種改進(jìn)的療法將包括特異性抑制3型17β-羥基類固醇脫氫酶的化合物，同時(shí)避免抑制其它17β-羥基類固醇脫氫酶。本發(fā)明提供了這樣的改進(jìn)方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式(I)的新化合物或其前體藥物、或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；
f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲二氧基；r)二氟亞甲二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R3為H、-OH、烷氧基或烷基，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R3不為-OH或烷氧基；R4、R5、R7和R8為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、-OH、-OR14、-NR11R12、-N(R11)C(O)R13、烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OH、-OR14、-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6選自C(O)R15和SO2R15；R9和R10為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、F、-CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，條件是當(dāng)Z為N時(shí)，則R9和R10都不為F、羥基、烷氧基、芳氧基、-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R11選自H、烷基、芳基和雜芳基；R12選自H、烷基、芳基和雜芳基；R13選自烷基、烷氧基和芳氧基；R14選自H、烷基、芳基和雜芳基；R15選自以下基團(tuán)-NR16R17、-OR16、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，各基團(tuán)任選被R18取代。
R16和R17為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基和雜芳基，各基團(tuán)任選被R18取代，條件是R15為-OR16時(shí)，則R16不為H；R18為1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基低級(jí)烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基和雜芳基；X和Z獨(dú)立選自C和N。
本發(fā)明一方面涉及藥用組合物，該組合物包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明另一方面涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制哺乳動(dòng)物(例如人)的17β-羥基類固醇脫氫酶。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防雄激素或雌激素依賴性疾病。
在又一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如人)的前列腺癌和其它雄激素依賴性腫瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤形成、雄性激素性脫發(fā)(即男性以及女性患者的脫發(fā))、多毛癥、多囊卵巢綜合癥和痤瘡。
此外，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種抗雄激素藥(即減少雄激素合成或活性的藥物)用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病。
本發(fā)明還提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物用于治療或預(yù)防良性前列腺增生。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種用于治療或預(yù)防脫發(fā)的藥物(例如鉀通道激動(dòng)劑或5α-還原酶抑制劑)用于治療或預(yù)防脫發(fā)。
本發(fā)明也提供式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合有效量的一種或多種化療藥物、生物學(xué)藥物、手術(shù)(例如前列腺切除術(shù))或放療用于治療或預(yù)防增殖性疾病、尤其是癌癥(腫瘤)。
對(duì)于本發(fā)明化合物的所有上述用途，將單獨(dú)或聯(lián)合治療有效量的上述其它藥物或療法給予需要治療或預(yù)防一種或多種上述疾病/病癥的哺乳動(dòng)物治療有效量的包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的藥物。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明除非另有說(shuō)明，否則以下的定義適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)。一個(gè)術(shù)語(yǔ)無(wú)論是單獨(dú)使用或結(jié)合其它術(shù)語(yǔ)使用，都適用于以下的定義。因此，“烷基”的定義既適用于“烷基”本身，又適用于“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非為其它已知、規(guī)定或者指出的相反情況，復(fù)合取代基術(shù)語(yǔ)(多個(gè)術(shù)語(yǔ)結(jié)合在一起成為單一部分)至主體結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)通過(guò)復(fù)合術(shù)語(yǔ)的最后一個(gè)指定術(shù)語(yǔ)連接。例如，環(huán)烷基烷基取代基通過(guò)該取代基后一“烷基”部分連接至目標(biāo)部分(例如，目標(biāo)部分-烷基-環(huán)烷基)。
任何變量(例如芳基，R2)在任何構(gòu)成部分存在一個(gè)以上時(shí)，各個(gè)位置的變量的定義獨(dú)立于所有其它位置的變量的定義。此外，取代基和/或變量的各種組合只有在這種組合得到穩(wěn)定化合物的情況下才被允許。
除非為規(guī)定、指出或者其它已知的相反情況，共價(jià)化合物的化學(xué)式中描述的所有原子具有正常的化學(xué)價(jià)。因此，氫原子、雙鍵、三鍵和環(huán)結(jié)構(gòu)不需要特意在常規(guī)化學(xué)式中表示。
在適當(dāng)?shù)胤?，在化學(xué)式中雙鍵可以通過(guò)在原子兩邊加上圓括號(hào)表示。例如，羰基官能團(tuán)-CO-也可以由化學(xué)式-C(O)-或-C(＝O)-表示。類似地，在硫原子和氧原子間的雙鍵可以表示為化學(xué)式-SO-、-S(O)-或-S(＝O)-。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定共價(jià)分子中是否存在雙鍵(和三鍵)。舉例來(lái)講，很容易理解羧基官能團(tuán)可以通過(guò)-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H表示。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代(的)”是指在某種給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)(通常是氫原子)被選自指定集合的原子或基團(tuán)取代。除非另有說(shuō)明，否則在有超過(guò)一個(gè)原子或基團(tuán)可以被選自同一指定集合的取代基取代的情況下，所述取代基在所有位置可以相同或不同。除非另有說(shuō)明，指定集合的基團(tuán)，例如烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，可以獨(dú)立或彼此一起為任何所述指定集合中的取代基。
“烷基”為含有指定碳原子數(shù)量的直鏈或支鏈飽和烴鏈。優(yōu)選碳原子有1-20個(gè)、更優(yōu)選1-10個(gè)、最優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。在未指明碳原子數(shù)量的地方，是指有1-20個(gè)碳原子?！暗图?jí)烷基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。
術(shù)語(yǔ)“化學(xué)上可行的”通常應(yīng)用于化合物中存在的環(huán)結(jié)構(gòu)，是指熟練技術(shù)人員認(rèn)為這樣的環(huán)結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“環(huán)烷”是指未取代或取代的飽和穩(wěn)定非芳族化學(xué)上可行的碳環(huán)，優(yōu)選有3-15個(gè)碳原子、更優(yōu)選3-8個(gè)碳原子。環(huán)烷基碳環(huán)基團(tuán)是飽和的并且可以與1-2個(gè)環(huán)烷基、芳族環(huán)、雜環(huán)或雜芳族環(huán)稠合，例如苯并稠合。環(huán)烷基可以在任何可獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的橋環(huán)碳原子連接。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-6個(gè)碳。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指含有至少一個(gè)雜原子的環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”包括氟、氯、溴或碘。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指連接烴鏈如烷基的氧原子(-O-烷基)。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指連接芳基的氧原子(-O-芳基)。
術(shù)語(yǔ)“氟烷基”是指含有指定碳原子數(shù)量并被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈。未指定碳原子數(shù)量的地方是指1-20個(gè)碳原子。
“芳基”是指含一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，所述芳族環(huán)包括但不限于苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、蒽基、芴基等。芳基可以未被取代或被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代低級(jí)烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺基、巰基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、亞磺酰氨基、芳基和雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指芳基通過(guò)烷基直接連接到主體結(jié)構(gòu)上。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氮、硫或氧原子。在同一基團(tuán)中的雜原子可以相同或不同。
術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指含至少一個(gè)雜原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指所有非芳族的3-7個(gè)原子的雜環(huán)，所述原子中含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子，例如環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫噻吩、四氫噻喃、嗎啉、乙內(nèi)酰脲、戊內(nèi)酰胺、吡咯烷酮等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)酸性官能團(tuán)”是指包括例如以下的基團(tuán)吡咯、咪唑、三唑、四唑等。
“雜芳基”是指5元或10元單環(huán)或苯并稠合的芳族環(huán)，含有1-3個(gè)獨(dú)立選自-O-、-S和-N＝的雜原子，條件是所述環(huán)不含相鄰氧和/或硫原子。雜芳基可以未被取代或被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代低級(jí)烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧基烷基、甲酰胺基、巰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。代表性的雜芳基包括噻唑基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和喹啉基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指雜芳基通過(guò)烷基直接連接到主體結(jié)構(gòu)上。
N-氧化物可以在R取代基的叔氮上形成或者在雜芳基環(huán)取代基的＝N-上形成，并且包括在式I化合物中。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指為藥物前體的化合物，所述藥物前體在給予患者后，通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程在體內(nèi)釋放出藥物(例如前體藥物被帶進(jìn)生理pH或通過(guò)酶作用轉(zhuǎn)化為所需藥物形式)。前體藥物的闡述參見(jiàn)T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，A.C.S.Symposium Series的第14卷(1987)，BioreversibleCarriers in Drug Design，E.B.Roche編輯，American PharmaceuticalAss′n and Pergamon Press(1987)，以上各文獻(xiàn)通過(guò)引用全部結(jié)合到本文。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包含規(guī)定量指定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定量指定成分組合而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指足以顯著積極改善所治療癥狀和/或疾病(例如提供良好的臨床反應(yīng))的化合物或組合物用量。用于藥用組合物的活性成分有效量將根據(jù)以下因素變化所治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)時(shí)間、共同療法的性質(zhì)、使用的具體活性成分、使用的具體的藥學(xué)上可接受的賦型劑/載體以及臨床醫(yī)師的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的類似因素。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“疾病”是指任何異常的生理或精神疾病(包括病癥)以及任何為某種疾病或病癥跡象的癥狀。
本文使用的“式I化合物”等術(shù)語(yǔ)是指具有式I結(jié)構(gòu)的化合物并且包括所述化合物的所有異構(gòu)體(例如對(duì)映對(duì)映體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、rotomer、互變異構(gòu)體)和前體藥物。這些化合物可以為中性、酸性或堿性并且進(jìn)一步包括它們相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯等。
本發(fā)明化合物的所有異構(gòu)體可以為混合形式或純凈形式或基本純凈形式。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物。尤其包括外消旋形式以及具有指定活性的獨(dú)立旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以通過(guò)物理方法拆分，例如分步結(jié)晶、分離或結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或者通過(guò)手性柱色譜法分離。除非另有說(shuō)明，否則在結(jié)構(gòu)式上標(biāo)注1或2的本發(fā)明化合物分別對(duì)應(yīng)于從非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離時(shí)從手性色譜柱首先洗脫的和第二種異構(gòu)體。
以下術(shù)語(yǔ)在此使用其下面的縮寫(xiě)形式四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟醋酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯甲酸乙酯(ClCO2Et)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；叔丁氧基羰基(BOC)；苯基(Ph)；異氰酸三甲硅烷基酯(TMSNCO)；乙酰氯(AcCl)；乙腈(CH3CN)；正丁基鋰(n-BuLi)；三乙胺(TEA)；甲基碘(MeI)；二甲亞砜(DMSO)；二乙胺(DEA)；異丙醇(IPA)；N-甲基嗎啉(NMM)；乙酸(AcOH)；氫化鋁鋰(LAH)；二碳酸二叔丁酯(BOC)2O；二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)；甲基溴化鎂(MeMgBr)；醋酸酐(Ac2O)。
除非另有說(shuō)明，否則本文使用的以下術(shù)語(yǔ)具有所指出的含義“至少一個(gè)”是指一個(gè)或一個(gè)以上，優(yōu)選1-12個(gè)，更優(yōu)選1-6個(gè)，最優(yōu)選1-3個(gè)。
“抗腫瘤藥”是指有效抗癌的化療藥物；“同時(shí)”是指及時(shí)同時(shí)發(fā)生；
“序貫”是指給予本發(fā)明方法的一種組分((a)本發(fā)明化合物或(b)抗腫瘤藥和/或放療)，然后給予其余組分；在給予一種組分后，第二種組分可以在給予第一種組分后幾乎同時(shí)給予，或者第二種組分可以在給予第一種組分的有效期后給予；所述有效期是指給予第一種組合物后實(shí)現(xiàn)其最大藥效的時(shí)間。
化療藥物可以用作化療藥物(抗腫瘤藥)的化合物類型包括烷基化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)以及合成物質(zhì)。下面給出上述類似化合物的實(shí)例。
烷基化劑(包括氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸鹽烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺(Cytoxan_)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、賽替派(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、羅氮芥、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺甙脫氨基酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長(zhǎng)春花屬生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、紫杉醇(紫杉醇市售產(chǎn)品為T(mén)axol_，在以下標(biāo)題為“微管作用藥物”部分有更詳細(xì)的介紹)、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天門(mén)冬酰胺酶、干擾素-α和β(尤其是IFN-α)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素藥和類固醇(包括合成類似物)17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼龍、甲基睪丸素、潑尼松龍、氟羥潑尼松龍、三對(duì)甲氧苯氯乙烯、羥基孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林和諾雷德。
合成物質(zhì)(包括無(wú)機(jī)絡(luò)合物例如鉑配位絡(luò)合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本(Navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、來(lái)曲唑(Letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬和六甲蜜胺。
大多數(shù)上述化療藥物的安全有效的給藥方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。此外，它們的給藥方法也在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中介紹。例如在以下文獻(xiàn)中介紹了許多化療藥物的給藥方法“Physicians′DeskReference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文。
用于本發(fā)明方法的生物藥物的實(shí)例包括但不限于干擾素-α、干擾素-β和基因療法。
微管作用藥物本文使用的微管作用藥物為干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，即具有通過(guò)影響微管形成和/或作用的抗有絲分裂效果。舉例來(lái)講，這樣的藥物可以為微管穩(wěn)定劑或破壞微管形成的藥物。
可用于本發(fā)明的微管作用藥物為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括但不限于別秋水仙堿(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根霉素(NSC332598)、紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)、Taxol_衍生物(例如衍生物(例如NSC 608832)、硫代秋水仙堿(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長(zhǎng)春花堿(NSC 49842)、硫酸長(zhǎng)春新堿(NSC67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和discodermolide(參見(jiàn)Service，(1996)Science，2742009)雌莫司汀、諾考達(dá)唑、MAP4等。這樣的藥物的例子還在科學(xué)文獻(xiàn)以及專利文獻(xiàn)中介紹，參見(jiàn)例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特別優(yōu)選的微管作用藥物為具有紫杉醇樣活性的化合物。這些化合物包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇樣化合物)及類似物。紫杉醇及其衍生物可購(gòu)買獲得。此外，制備紫杉醇和紫杉醇衍生物以及類似物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；5,296,506)。
更具體地講，本文使用的術(shù)語(yǔ)“紫杉醇”是指可購(gòu)買獲得的Taxol_(NSC號(hào)125973)。Taxol_通過(guò)增強(qiáng)微管蛋白部分聚合為穩(wěn)定的微管束，而穩(wěn)定微管束不能重組為正確的有機(jī)分裂結(jié)構(gòu)，由此抑制真核細(xì)胞復(fù)制。在眾多的可利用化療藥物中，紫杉醇產(chǎn)生重要影響，這是由于其在臨床試驗(yàn)中有效抗藥物難治療的腫瘤，包括卵巢癌和乳腺癌(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
另外的微管作用藥物可用許多本領(lǐng)域已知分析方法中一種評(píng)價(jià)，例如檢測(cè)紫杉醇類似物的微管聚合活性的半自動(dòng)分析結(jié)合檢測(cè)這些化合物阻滯細(xì)胞有絲分裂的潛能的細(xì)胞分析(參見(jiàn)Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，如下確定受試化合物活性使細(xì)胞與化合物接觸，檢測(cè)細(xì)胞周期是否被中斷，尤其是是否通過(guò)抑制有絲分裂過(guò)程中斷。這樣的抑制作用可以通過(guò)破壞有絲分裂裝置調(diào)節(jié)，例如破壞正常紡錘體形成。有絲分裂被中斷的細(xì)胞可以通過(guò)改變的形態(tài)表征(例如微管致密化，染色體數(shù)量增加等)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在體外篩選具有潛在微管聚合活性的化合物。用培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(從品系69-2 wap-ras小鼠獲得)通過(guò)增殖抑制作用和/或細(xì)胞形態(tài)改變、尤其是微管致密化篩選化合物。然后，用攜帶WR21腫瘤細(xì)胞的裸小鼠進(jìn)行體內(nèi)篩選體外試驗(yàn)陽(yáng)性化合物。該篩選方法的具體方案參見(jiàn)Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
針對(duì)所需活性篩選化合物的其它方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通常，這些方法涉及對(duì)微管裝配和/或分解的抑制作用進(jìn)行分析。關(guān)于微管裝配的分析方法參見(jiàn)例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美國(guó)專利5,569,720也提供在體內(nèi)和體外分析具有紫杉醇樣活性的化合物的方法。
安全有效給予上述微管作用藥物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此外，標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中介紹了它們的給予方法。例如在以下文獻(xiàn)中介紹了許多化療藥物的給藥方法“Physicians′Desk Reference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company，Montvale，NJ07645-1742，USA)。
本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種抗雄激素藥物(即減少雄激素合成或活性的藥物)用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病。
這樣的抗雄激素藥的實(shí)例包括但不限于1型和/或2型5α-還原酶的抑制劑，例如非那雄胺、SKF105，657、LY191，704、LY320，236、度他雄胺、氟他胺、nicalutamide、比卡魯胺、LHRH激動(dòng)劑(例如亮丙立德和諾雷德)、LHRH拮抗劑(例如阿巴瑞克和西曲瑞克)、17α-羥化酶/C17-20裂合酶的抑制劑(例如YM116、CB7630和利阿唑)；5型17β-羥基類固醇脫氫酶和/或其它17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同工酶的抑制劑(例如EM-1404)。
雄激素或雌激素依賴性疾病的類型包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤形成、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄性激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生和多囊卵巢綜合癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位和平滑肌瘤。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物用于治療或預(yù)防良性增生。這樣的藥物的實(shí)例包括但不限于α-1腎上腺素能拮抗劑，例如坦洛新和特拉唑嗪。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合至少一種鉀通道激動(dòng)劑(例如米諾地爾和KC-516)或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺和度他雄胺)用于治療或預(yù)防脫發(fā)。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物聯(lián)合一種或多種化療藥物、生物藥物、手術(shù)或化療給予哺乳動(dòng)物后用于治療或預(yù)防增殖性疾病、尤其是癌癥(腫瘤)。
所述抗癌藥物和/或手術(shù)和/或放療可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或序貫給予。
可以被抑制或治療的癌癥(即腫瘤)實(shí)例包括但不限于肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、甲狀腺卵泡癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌和前列腺癌。
優(yōu)選的式(I)化合物，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；
h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲二氧基；r)二氟亞甲二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3；u)-SO2CF3；R4、R5、R7和R8是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、-OR14、-NR11R12、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OR14或-NR11R12；R11選自H和烷基。
更優(yōu)選的式(I)化合物，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)三氟烷氧基；
e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)芳基烷基或R18-芳基烷基；i)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；j)烷氧基；k)-SO2-烷基；l)-SO2CF3；R4、R5、R7和R8是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、-OR14、-NR11R12、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OR14或-NR11R12；R11選自H和烷基；Z為C。
更優(yōu)選的式(I)化合物，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；e)三氟烷氧基；f)(C1-C6)烷基；g)-SO2-烷基；h)-SO2CF3；R3為H或-OH，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R3不為-OH；
R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、雜烷基和 R7選自H、烷基、-OR14和-NR11R12，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R7不為-OR14或-NR11R12；R8選自H、烷基、芳基和雜芳基；R11選自H和烷基；Z為C。
更優(yōu)選的式(I)化合物，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)烷氧基；d)三氟烷氧基；e)-CF3；f)-SO2-烷基；g)-SO2CF3；R3為H；R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、雜烷基和 R6選自-C(O)R15和-SO2R15；R7選自H、烷基、-OR14和-NR11R12，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R7不為-OR14或-NR11R12；
R8選自H、烷基、芳基和雜芳基；R11為H或烷基；Z為C。
更優(yōu)選的式(I)化合物，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自苯基和吡啶基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)Br、F或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；d)甲氧基；e)乙氧基；f)環(huán)丙基甲氧基；g)-OCH2CF3；h)-SO2-烷基；i)-SO2CF3；R3為H；R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基和雜烷基；R7選自H、-OR11和烷基；R8、R9、R10、R11、R12和R14各自獨(dú)立選自H和烷基；R13為烷基；R15選自-NR16R17、-OR16和烷基；R16和R17是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H和烷基，條件是當(dāng)R15為-OR16時(shí)，R16不為H；Z為C。
下表A中例舉式(I)化合物，其中化合物編號(hào)S1、S2等獨(dú)立于實(shí)施例部分的編號(hào)。

































優(yōu)選上表A中以下編號(hào)的化合物S1-3、S5、S7-9、S11、S16、S18、S22、S26、S28、S30、S35、S37、S46、S48、S50、S52、S54-55、S57、S59、S61、S63、S65、S70、S85、S90、S92、S100-101、S105、S107-143、S145、S147-149、S156-164、S166、S168、S170、S172-175、S184、S186和S204-240。
更優(yōu)選上表A中以下編號(hào)的化合物S1、S8、S11、S26、S30、S37、S44、S46、S48、S50、S52、S54-55、S57、S59、S61、S63、S65、S70、S85、S90、S92、S101、S107-108、S116-118、S122、S126-131、S139、S141、S145、S147、S157-160、S168、S170、S172-175和S219-229。
更優(yōu)選上表A中以下編號(hào)的化合物S1、S8、S11、S26、S30、S37、S48、S50、S54、S61、S65、S70、S85、S101、S107-108、S117、S126-128、S131、S157-160、S174-175、S219-220和S225-228。
更優(yōu)選上表A中以下編號(hào)的化合物S8、S48、S50、S54、S108、S160、S174和S220。
對(duì)于含至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子的本發(fā)明化合物，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所有異構(gòu)體都屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括d型和I型異構(gòu)體的純凈形式以及混合形式，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以用常規(guī)技術(shù)制備，或通過(guò)分離式I化合物的異構(gòu)體混合物制備。
式I化合物能夠以非溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，含有藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式等價(jià)于本發(fā)明目的非溶劑化形式。
式I化合物可以與有機(jī)和無(wú)機(jī)的酸或堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。用于形成鹽的合適的堿的實(shí)例包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈣。還包括與藥學(xué)上可接受的胺生成的鹽，例如以下的胺氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。某些化合物為酸性，例如含羧基或酚羥基的化合物。按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將酸性化合物與任何上述堿加熱可以制備酚鹽。對(duì)于本發(fā)明目的，也包括化合物的鋁鹽、金鹽和銀鹽。用于形成鹽的合適的酸的實(shí)例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它無(wú)機(jī)酸和羧酸。如下制備所述鹽按照常規(guī)方法使游離堿形式與足量需要的酸接觸獲得鹽。將所述鹽用合適的稀堿水溶液處理可重新獲得游離堿形式，所述稀堿水溶液有例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸氫銨或碳酸氫鈉的稀水溶液。
如上所述，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療增殖性疾病(癌癥)，包括治療(抑制)需要這樣治療的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的細(xì)胞異常生長(zhǎng)(包括變形細(xì)胞)，所述應(yīng)用通過(guò)同時(shí)或序貫給予有效量本發(fā)明化合物和有效量化療藥物、生物藥物、手術(shù)(例如前列腺切除術(shù))和/或放療(優(yōu)選γ-放療)。細(xì)胞異常生長(zhǎng)是指細(xì)胞生長(zhǎng)獨(dú)立于正常調(diào)節(jié)機(jī)制(例如接觸抑制或細(xì)胞凋亡)，異常生長(zhǎng)包括(1)腫瘤細(xì)胞(腫瘤)表達(dá)活化的ras致癌基因；(2)由于另一基因的致癌性突變導(dǎo)致ras蛋白活化的腫瘤細(xì)胞；(3)其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的應(yīng)用包括用于治療或抑制需要這樣治療的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的腫瘤生長(zhǎng)，所述治療或抑制通過(guò)同時(shí)或序貫給予(1)有效量的本發(fā)明化合物；(2)有效量的抗腫瘤/微管藥物；生物藥物和/或手術(shù)(例如前列腺切除術(shù))和/或放療。可以治療的腫瘤的實(shí)例包括但不限于上皮癌(例如前列腺癌)、肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)、乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、卵巢癌和膀胱癌?？梢灾委煹钠渌┌Y包括黑素瘤、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)、肉瘤、甲狀腺卵泡癌和骨髓增生異常綜合征。
生物學(xué)數(shù)據(jù)17β-羥基類固醇脫氫酶抑制數(shù)據(jù)方法為了制備人重組3型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD3)，培養(yǎng)用人3型17β-HSD穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞至融合，然后收獲酶。將細(xì)胞懸浮于分離緩沖液(20mM KH2PO4、1mM EDTA、0.25M蔗糖、1mM PMSF、5μg/ml胃酶抑素A、5μg/ml抗蛋白酶和5μg/ml亮抑蛋白酶肽)，濃度為5.0×106-1.0×107細(xì)胞/ml。用微型超聲波細(xì)胞破壞器，輸出設(shè)置No.40，4個(gè)10秒脈沖，在冰上用超聲波處理細(xì)胞。將被破壞的細(xì)胞以100,000xg在4℃離心60min，然后重新懸浮所得沉淀，等分加入微量離心管，在-80℃貯存。
為了測(cè)量14C-雄甾烯二酮至14C-睪丸激素的轉(zhuǎn)化作用，這種轉(zhuǎn)化主要通過(guò)17β-HSD3的酶作用進(jìn)行，將反應(yīng)緩沖液(12.5mM KH2PO4、1mM EDTA)、NADPH輔因子(1mM終濃度)、受試化合物、17β-HSD3酶(30μg蛋白質(zhì))和14C-雄甾烯二酮底物(100nM；2.7nCi/管)加入13×100硼硅酸鹽玻璃管直到總體積為0.5mL/管。將所述管置于37℃水浴預(yù)升溫30min。然后加入1ml乙醚中止反應(yīng)。在臺(tái)式高速離心機(jī)將所述管以3000rpm在4℃離心20分鐘，然后在干冰-甲醇浴中迅速冷凍。將乙醚層傾析到另一玻璃管中，然后用壓縮氮?dú)庹舭l(fā)至干。將樣品重新懸浮于氯仿(20mL)，將其點(diǎn)在二氧化硅G60薄層色譜板上。將板置于氯仿∶乙酸乙酯(3∶1)分離14C-雄甾烯二酮底物和14C-睪丸激素產(chǎn)物。干燥所述板，暴露過(guò)夜，用FUJI FLA2000磷光顯像分析儀掃描定量。
17β-HSD3活性的抑制作用百分?jǐn)?shù)為最大特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)(“MSB”)與100％的差。MSB百分?jǐn)?shù)通過(guò)以下公式確定，其中“dpm”為“崩解作用/分鐘”
使用Chang-Prusoff公式，將式I化合物產(chǎn)生50％結(jié)合抑制作用的濃度用于確定抑制常數(shù)(“Ki”)。
應(yīng)當(dāng)理解的是各個(gè)式I化合物可以在不同程度上抑制17β-HSD3。根據(jù)測(cè)量的Ki值(nM)，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有結(jié)合17β-HSD3的有效親和力。通過(guò)測(cè)量其Ki值，確定化合物的活性(效能)?；衔锞哂性叫〉腒i值，則抑制特定NK酶的活性越高。
本發(fā)明化合物對(duì)3型17B-羥基類固醇脫氫酶的結(jié)合活性范圍為約0.005nM至＞約100nM。優(yōu)選本發(fā)明化合物的結(jié)合活性范圍為約0.005nM-100nM，更優(yōu)選約0.005-50nM，更優(yōu)選約0.005nM-10nM。本發(fā)明化合物的結(jié)合活性范圍更優(yōu)選約0.005nM-0.050nM。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，惰性藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可以包含約5％至約95％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域中已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。用于各種組合物的藥學(xué)上可接受的載體和制備方法的例子可以參見(jiàn)A.Gennaro(編輯)，Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。這類制劑的例子有用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液劑或者加入甜味劑和遮光劑用于口服的溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入給藥的氣霧劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它可以結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體如氮。
還包括這樣的固體形式制劑在臨用前將其轉(zhuǎn)化為液體形式制劑，用于口服或胃腸外給藥。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可通過(guò)透皮給藥。透皮組合物可以采用乳膏、洗液、氣溶膠和/或乳液形式，并且可以包括在基質(zhì)型或貯庫(kù)型透皮貼劑中，所述劑型用于此目的時(shí)為本領(lǐng)域的常規(guī)方式。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
優(yōu)選所述藥用制劑為單位劑型。在這樣的形式中，制劑被細(xì)分為適當(dāng)大小的包含適量活性成分(例如實(shí)現(xiàn)期望目的的有效量)的單位劑量。
制劑的單位劑量中活性化合物的數(shù)量可以根據(jù)具體情況變化或調(diào)整，從約0.01mg至約1000mg，優(yōu)選約0.01mg至約750mg，更優(yōu)選約0.01mg至約500mg，最優(yōu)選約0.01mg至約250mg。
實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)唧w情況確定合適的劑量方案。為了方便，可以將總劑量分為幾份并根據(jù)需要每天分幾次給予。
式(I)化合物的給藥量和給藥頻率將由臨床醫(yī)師考慮諸如患者的年齡、身體狀況和大小以及所治療疾病的嚴(yán)重程度后調(diào)節(jié)。式(I)化合物的劑量方案可以為口服給藥，從10mg/d至2000mg/d，優(yōu)選10mg/d至1000mg/d，更優(yōu)選約50-600mg/d，分為2-4次(優(yōu)選2次)分劑量。也可以采用間歇療法(例如每三周給藥一周或每四周給藥三周)。
根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)中批準(zhǔn)藥物產(chǎn)品信息頁(yè)的劑量給藥一覽表以及本領(lǐng)域眾所周知的治療方案，化療藥物和/或放療可以聯(lián)合本發(fā)明化合物用藥。下表1.0給出了部分用于本發(fā)明方法的示例性化療藥物的劑量范圍和劑量方案。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是給予化療藥物和/或放療將根據(jù)所治療的疾病以及化療藥物和/或放療對(duì)所述疾病的已知效果而變化。此外，根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的知識(shí)，治療方案(例如劑量和給藥時(shí)間)可以根據(jù)給予患者化療藥物(即抗腫瘤藥或放療)后的效果以及給予治療藥物后疾病的反應(yīng)而變化。
表1.0示例性化療藥物劑量和劑量方案順鉑 50-100mg/m2/4周(IV)*卡鉑 300-360mg/m2/4周(IV)泰素帝 60-100mg/m2/3周(IV)吉西他濱 750-1350mg/m2/3周(IV)泰素 65-175mg/m2/3周(IV)*(IV)-靜脈注射根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)中批準(zhǔn)藥物產(chǎn)品信息頁(yè)的劑量給藥一覽表以及本領(lǐng)域眾所周知的治療方案，抗雄激素藥、抗良性前列腺增生藥、鉀通道激動(dòng)劑和生物藥物可以聯(lián)合本發(fā)明化合物給予。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是給予所述各種藥物將根據(jù)所治療的疾病以及各種藥物對(duì)所述疾病的已知效果而變化。此外，根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的知識(shí)，治療方案(例如劑量和給藥時(shí)間)可以根據(jù)所給予藥物對(duì)患者的效果以及疾病對(duì)所給予的治療藥的反應(yīng)而變化。
按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的、以下反應(yīng)流程、制備方法以及實(shí)施例中的方法可以制備式(I)化合物。
本發(fā)明化合物可以按照以下代表性實(shí)施例的說(shuō)明制備。
流程1 如流程1所示，哌嗪-哌啶核可以加入適當(dāng)?shù)穆然铩Ｃ撊ケＷo(hù)以及?；磻?yīng)得到所需的產(chǎn)物。
流程2 或者如以上流程2所示，對(duì)于那些有更大位阻的哌嗪，直接偶合成功獲得位置化學(xué)所需產(chǎn)物。
流程3 位置化學(xué)類似物可以如以上流程3所示通過(guò)保護(hù)基團(tuán)的順序修飾制備。
流程4 將適當(dāng)有機(jī)金屬化合物加入合適的醛中可以進(jìn)行所需氯化物的合成(參見(jiàn)以上流程4)。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下將所得醇轉(zhuǎn)化為必需的氯化物。
流程5 如以上流程5所示，取代的哌嗪可以通過(guò)還原購(gòu)買的二酮哌嗪制備，或者用必要的氨基酸制備。
流程6 按照以前的描述還原4-吡啶乙酸可制備N-BOC或N-?；哙ひ宜?參見(jiàn)以上流程6)。
在此公開(kāi)的本發(fā)明通過(guò)以下的制備方法和實(shí)施例說(shuō)明，它們不應(yīng)該被解釋為對(duì)本發(fā)明公開(kāi)范圍的限制?；蛘邫C(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
制備實(shí)施例1 在0℃，DCC(43.2mL，1.0M的二氯甲烷溶液，1.0eq.)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入N-t-BOC-L-亮氨酸(10g，43.2mmol)。在15分鐘內(nèi)向所得漿狀物中加入N-芐基甘氨酸乙酯(8.1mL，1.0eq.)。將所得溶液在0℃攪拌2h，在室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，然后濃縮至獲得油狀物(20.7g，LCMSMH+＝407)。將中間體溶于二氯甲烷(150mL)，向其中通入HCl(g)4h。溶液用N2凈化，減壓濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉中和，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮獲得固體，直接使用無(wú)需再提純(11.3g，100％收率)。LCMS:MH+＝261。
制備實(shí)施例2-5.10按照制備實(shí)施例1中說(shuō)明的基本相同的方法，用下表1中第2欄的合適氨基酸制備表1中第3欄的化合物(CMPD)。
表1 制備實(shí)施例6
在0℃，向(S)-3-異丙基-2，5-哌嗪二酮(5.0g，32mmo1)的THF(100mL)溶液滴加LAH(137mL，1.0M的THF溶液，4.3eq.)。加入完畢后，將所得溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)緩慢依次加入水(5.23mL)、1N NaOH(5.23mL)和水(5.23mL)猝滅。所得漿狀物用EtOAc稀釋，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。殘余物用EtOAc(4×100mL)洗滌，減壓濃縮合并的有機(jī)物。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(使用含5％MeOH、10％MeOH、5％(10％NH4OH)的MeOH溶液、10％(10％NH4OH)的MeOH溶液以及20％(10％NH4OH)的MeOH溶液的CH2Cl2梯度)獲得固體(3.03g，74％收率)。LCMS:MH+＝129。
制備實(shí)施例7-13.1按照制備實(shí)施例6中說(shuō)明的基本相同的方法，用下表2第2欄的合適哌嗪二酮制備表2第3欄的化合物(CMPD)。
表2

制備實(shí)施例14 制備實(shí)施例9的產(chǎn)物(8.2g，31.5mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入(BOC)2O(7.5g，1.02eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，然后分離。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(10.6g，99％收率)。LCMS:MH+＝333。
制備實(shí)施例15和16按照制備實(shí)施例14中說(shuō)明的基本相同的方法，用下表3第2欄中制備實(shí)施例8和制備實(shí)施例12得到的合適化合物制備表3第3欄的化合物表3
制備實(shí)施例17步驟A 哌啶-4-乙酸(10.0g，70.0mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入濃HCl(2.68mL，2.2eq.)。將所得溶液在回流下加熱12h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，無(wú)需再提純直接使用(10g，84％收率)。
步驟B 在0℃下，制備實(shí)施例17步驟A產(chǎn)物(2.0g，9.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入TMSNCO(6.3mL，5.0eq.)，接著加入TEA(2.0mL，1.5eq.)。將所得溶液在0℃攪拌3h，加入水猝滅，用飽和碳酸氫鈉稀釋。將混合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用8∶92(10％)NH4OH的MeOH∶二氯甲烷溶液作為洗脫劑(1.2g，60％收率)。FABMS:MH+＝215。
步驟C 將制備實(shí)施例17步驟B的產(chǎn)物(1.23g，5.7mmol)和LiOH(0.33g，2.4eq.)的二氯甲烷(29mL)、EtOH(29mL)和水(14mL)溶液在回流下加熱3h。將所得溶液冷卻至室溫，加入1N HCl(16.1mL，2.98eq.)中和，減壓濃縮。反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)與甲苯共沸除去水而干燥，獲得樹(shù)膠狀產(chǎn)物(1.1g，定量產(chǎn)量)。FABMS:MH+＝187。
制備實(shí)施例18步驟A 制備實(shí)施例17步驟A的產(chǎn)物(2.5g，12.0mmol)和5-氯二苯并環(huán)庚烷(3.4g，1.2eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TEA(8.4mL，5.0eq.)，將所得溶液攪拌過(guò)夜。加入1N NaOH猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50 EtOAc∶己烷混合物作為洗脫劑)(3.45g，79％收率)。
步驟B 將制備實(shí)施例18步驟A產(chǎn)物的溶液(3.45g，9.5mL)在MeOH(100mL)和1N NaOH(30mL，3eq.)中加熱至回流4h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用Et2O萃取。將水層在約4℃冷卻引起結(jié)晶。過(guò)濾所得漿狀物，真空干燥獲得無(wú)色結(jié)晶(1.9g，59％收率)。FABMS:MH+＝336。
制備實(shí)施例18.10 在-78℃，將EtOAc(5.68mmol，1.0eq)加入LDA(3.97mL，1.4eq，2.0M的THF/庚烷溶液)。將所得溶液攪拌20min，然后加入N-BOC-4-哌啶酮(1.13g，1.0eq.)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，攪拌2h，加入飽和氯化銨猝滅。將所得溶液用水稀釋，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用水和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50EtOAc混合物作為洗脫劑)(1.0g，61％收率)。LCMS:MH+＝288。
制備實(shí)施例18.11 將制備實(shí)施例18.10制備的化合物(0.24g，0.84mmol)加入MeOH(3mL)和NaOH(3mL)中在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋，用EtOAC萃取。水層用5％檸檬酸中和，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用水、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗制化合物無(wú)需再提純直接使用(0.17g，77％收率)。
制備實(shí)施例19 在0℃，N-Boc-4-哌啶乙酸(美國(guó)專利5,874,442中介紹)(10.0g，41.1mmol)和TEA(5.7mL，1.0eq.)的甲苯(50mL)溶液中加入三甲基乙酰氯(5.1mL，1.0eq.)。在0℃攪拌所得漿狀物1.5h，然后加入制備實(shí)施例10的產(chǎn)物(10.0g，43mmol，1.05eq.)的甲苯(20mL)溶液，將所得溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。加入1N NaOH中和反應(yīng)混合物，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50 EtOAc∶己烷溶液作為洗脫劑)(11.1g，59％收率)。LCMS:MH+＝458。
制備實(shí)施例19.1 按照制備實(shí)施例19中說(shuō)明的基本相同的方法制備以上化合物。
制備實(shí)施例20
按照制備實(shí)施例19中說(shuō)明的基本相同的方法，用制備實(shí)施例11的產(chǎn)物(0.49g，2.0mmol)制備以上化合物(0.85g，46％收率)。LCMS:MH+＝446。
制備實(shí)施例21 2(S)-甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪(0.22g，1.1mmol)和制備實(shí)施例18步驟B的產(chǎn)物(0.44g，1.2eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HOBt(0.19g，1.3eq.)、NMM(0.30mL，2.5eq.)和DEC(0.27g，1.3eq.)，將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用2％MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.54g，95％收率)。FABMS:MH+＝518。
制備實(shí)施例22 按照制備實(shí)施例21中說(shuō)明的基本相同的方法，用制備實(shí)施例7的產(chǎn)物和N-Boc-哌啶乙酸制備以上化合物。LCMS:MH+＝458。
制備實(shí)施例23 將制備實(shí)施例14的產(chǎn)物(10.4g，31.3mmol)和10％Pd/C(1.95g)的EtOH(130mL)溶液用Parr裝置在50psi氫化過(guò)夜。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液獲得油狀產(chǎn)物(6.93g，91％收率)，直接使用無(wú)需再提純。LCMS:MH+＝243。
制備實(shí)施例24-28.10按照制備實(shí)施例23中說(shuō)明的基本相同的方法，用表4第2欄中的制備實(shí)施例15、16、19、19.1、20和22得到的化合物制備表4第3欄的化合物(CMPD)。
表4
制備實(shí)施例29 制備實(shí)施例25的產(chǎn)物(0.25g，1.0mmol)和3，4-二氯苯甲醛(0.23g，1.3eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入NaHB(OAc)3(0.32g，1.5eq.)和AcOH(0.14mL，2.4eq.)，將所得溶液在室溫下攪拌96h。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％EtOAc的CH2Cl2溶液作為洗脫劑)(0.27g，66％收率)。FABMS:MH+＝403。
制備實(shí)施例30 按照制備實(shí)施例29中說(shuō)明的基本相同的方法，用制備實(shí)施例26的產(chǎn)物制備以上化合物(0.33g，92％收率)。LCMS:MH+＝526。
制備實(shí)施例31 將2，5-二溴吡啶(10g，42.2mmol)、TEA(11.6mL，2.0eq.)、1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.4g，6mol％)和Pd(OAc)2(0.28g，3mol％)的MeOH(40mL)和DMF(40mL)溶液在CO(40psi)氣氛下于50℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50 EtOAc∶己烷混合物作為洗脫劑)獲得所需產(chǎn)物(5.6g，61％收率)和雙羰基化產(chǎn)物(1.0g)。LCMS:MH+＝216。
制備實(shí)施例32 在-5℃，向制備實(shí)施例31的產(chǎn)物(1.0g，4.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DIBAL-H(10.2mL，1M的甲苯溶液，2.2eq.)。將所得溶液攪拌15min，然后用飽和硫酸鈉猝滅。殘余物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50 EtOAc∶己烷溶液作為洗脫劑)(0.55g，64％收率)。LCMS:MH+＝186。
制備實(shí)施例33 在-40℃，向1-氯-4-碘苯(1.07g，1.4eq.)的THF(10mL)溶液中滴加異丙基氯化鎂(2.3mL，2.0M的THF溶液，1.4eq.)。將所得溶液在-40℃攪拌2h，然后加入制備實(shí)施例32的產(chǎn)物(0.56g，3.2mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌3h。加入飽和氯化銨猝滅所得溶液，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)獲得油狀物(0.3g，34％收率)。LCMS:MH+＝299。
制備實(shí)施例33.1和33.2按照制備實(shí)施例33中說(shuō)明的基本相同的方法，用第3欄中芳基鹵和第2欄中芳基醛制備獲得下表4.1第4欄的產(chǎn)物。
表4.1 制備實(shí)施例34-40按照制備實(shí)施例33中說(shuō)明的基本相同的方法，用表4.1第2欄中芳基鹵和表4.2第3欄中芳基醛制備獲得表4.1第4欄產(chǎn)物
表4.2 制備實(shí)施例40.1 將5-三氟甲基-2-呋喃羧酸((500mg，2.78mmol)溶于無(wú)水Et2O(3mL)，緩慢加入LiAlH4(1.0M的Et2O溶液，2.2mL，2.2mmol)。將混合物回流2h，然后在室溫下攪拌20h。加入5％KOH水溶液(0.15mL)，將混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。獲得340mg無(wú)色油狀物(74％)。
將油狀物(330mg，1.99mmol)溶于無(wú)水1，2-二氯乙烷(10mL)，加入BaMnO4(2.05g，8.0mmol)，在N2氣氛下將混合物攪拌并重新回流3h。加入二氯甲烷(20mL)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，蒸發(fā)溶劑。直接使用粗制產(chǎn)物(110mg)制備以下的制備實(shí)施例41.6。
制備實(shí)施例40.2 將4-硝基苯甲腈(2.96g，20mmol)與(CH3)3CSNa(3.36g，30mmol)混合，加入無(wú)水DMSO(40mL)，將混合物在室溫下攪拌20h。將混合物傾入水(1L)中，用Et2O(2×200mL)萃取。合并的萃取液用水(3×300mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法提純(二氯甲烷∶己烷(1∶1))。獲得白色固體(2.38g，62％)。
制備實(shí)施例40.3 將4-叔丁硫基苯甲腈(960mg，5.0mmol)溶于無(wú)水甲苯(10mL)，將溶液冷卻至0℃，在氮?dú)夥障录尤隓IBAL-H(20％的甲苯溶液，7.1mL，10mmol)。將混合物在0℃攪拌2h，用1M HCl(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，獲得850mg粗制醛(將其直接用于合成制備實(shí)施例41.7)。
制備實(shí)施例41 在-78℃，4-三氟甲氧基苯甲醛(0.3g，1.6mmol)的THF(3.0mL)溶液中滴加苯基溴化鎂(3.16mL，1M的THF溶液，2.0eq.)。將所得溶液在-78℃攪拌1h，在-4℃貯存過(guò)夜。加入飽和氯化銨猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(0.39g，93％收率)。
制備實(shí)施例41.1-41.8按照制備實(shí)施例41中說(shuō)明的基本相同的方法，用表4.3第2欄的芳基醛和苯基溴化鎂制備獲得表4.3第3欄的產(chǎn)物。

制備實(shí)施例41.10-41.16按照實(shí)施例41中說(shuō)明的基本相同的方法制備，僅替換使用表4.4第2欄的適當(dāng)化合物制備獲得表4.4第3欄的化合物表4.4
制備實(shí)施例42 按照制備實(shí)施例41中說(shuō)明的基本相同的方法，用制備實(shí)施例32中制備的3-溴吡啶-2-甲醛合成以上化合物。LCMS:MH+＝264。
制備實(shí)施例43 在-78℃，將n-BuLi(4.25mL，2.5M的己烷溶液，1,2eq.)滴加到1-溴-3，4-二氯苯(2.0g，8.9mmol)的THF(20mL)溶液。將所得橙色溶液攪拌40min，然后滴加吡啶-2-甲醛(1.1mL，1.3eq.)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2h，加入水猝滅。將所得溶液用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用40％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)。將該部分純化的殘余物再提純(用3％MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)獲得油狀物(0.37g，16％收率)。
制備實(shí)施例44-54.14按照制備實(shí)施例43中說(shuō)明的基本相同的方法，用表5第2欄的芳基鹵和表5第3欄的芳基醛制備表5第4欄的化合物
表5

制備實(shí)施例55步驟A 將乙二酰氯(0.27mL，1.2eq.)滴加到2-三氟甲基-5-吡啶甲酸(0.50g，2.62mmol)和DMF(2滴)的二氯甲烷(20mL)溶液，將所得溶液加熱至回流。將反應(yīng)混合物冷卻后減壓濃縮。將殘余物重新溶于二氯甲烷(10mL)，用二異丙基乙胺(0.7mL，2.3eq.)和N，O-二甲基羥胺(0.19g，1.2eq.)處理。將所得溶液在室溫下攪拌3天，加入水(25mL)猝滅，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制反應(yīng)物通過(guò)快速色譜法提純(用70∶30 EtOAc∶己烷混合物作為洗脫劑)獲得油狀物(0.29g，70％收率)。LCMS:MH+＝235。
步驟B 在0℃，將苯基氯化鎂(2.91mL，1.0M的THF溶液，3.0eq.)加入制備實(shí)施例55步驟A的產(chǎn)物(0.23g，0.97mmol)的THF(10mL)溶液。將所得溶液緩慢升至室溫，攪拌6h。加入水猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(0.24g，定量產(chǎn)量)。LCMS；MH+＝252。
步驟C 將制備實(shí)施例55步驟B的產(chǎn)物(0.23g，0.93mmol)的EtOH(3.0mL)和甲苯(3.0mL)溶液與NaBH4(0.053g，1.5eq.)一起在室溫下攪拌5h。加入水猝滅所得溶液，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(0.15g，66％收率)。LCMS:MH+＝254。
制備實(shí)施例55.1 4-羥基二苯甲酮(0.50g，2.52mmol)和K2CO3(0.52g，1.5eq.)的DMF(6mL)溶液中加入三氟甲磺酸2，2，2三氟乙酯，將所得溶液加熱至50℃2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋并萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用80∶20己烷∶EtOAc混合物作為洗脫劑)(0.67g，94％收率)。LCMS:MH+＝281。
制備實(shí)施例55.10 按照制備實(shí)施例55步驟B中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替換使用4-氯苯基氯化鎂制備以上化合物(％收率)。LCMS:MH+＝。
制備實(shí)施例55.11 將4-羥基二苯甲酮(1.0g，5.04mmol)、二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.09g，1.5eq.)和K2CO3(3.48g，5.0eq.)的丙酮(50mL)溶液在回流下加熱24h。將所得溶液冷卻至室溫，再攪拌32h。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用1N HCl(3×25mL)洗滌，合并的洗滌水溶液用1N NaOH中和，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，無(wú)需再提純直接使用(1.36g，100％收率)LCMS MH+＝270。
制備實(shí)施例55.12-55.14按照實(shí)施例55.11中說(shuō)明的基本相同的方法制備，僅替換使用表5.11第1欄的合適氯化物制備表5.11第2欄的標(biāo)題化合物。
表5.11 制備實(shí)施例55.15 將4-羥基二苯甲酮(1.0g，5.04mmol)、氯二氟醋酸鈉(0.77g，1.0eq.)和NaOH(0.20g，1.0eq.)的DMF(10mL)和H2O(1.4mL)溶液加熱至120-125℃2.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N NaOH稀釋，用EtOAC萃取。合并的有機(jī)物用水、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用15％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(0.39g，31％收率)LCMS MH+＝249。
制備實(shí)施例55.16-55.17按照制備實(shí)施例15中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替換使用表5.12第1欄的合適化合物制備表5.12第2欄的化合物。
表5.12 制備實(shí)施例55.18 將4-羥基二苯甲酮(2.0g，10.9mmol)、新戊基溴(3.05g，2eq.)、K2CO3(2.79g，2.0eq.)、KI(2.85g，1.7eq.)和CuI(38mg，2mol％)的DMF(10mL)溶液加熱至95℃48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉(50mL)稀釋，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑)(0.1g，4％收率)。
制備實(shí)施例55.19 在0℃，將三甲基乙酰氯(0.75mL，1.2eq.)加入4-氨基二苯甲酮(1.0g，5.07mmol)和TEA(1.06mL，1.5eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將所得溶液攪拌1.5h，升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉猝滅。將所得溶液用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用30％EtOAC的己烷溶液作為洗脫劑)(1.28g，90％收率)。LCMS:MH+＝282。
制備實(shí)施例55.191 按照制備實(shí)施例55.19中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替換使用三氟磺酸酐制備以上化合物。
制備實(shí)施例55.192 在-78℃，制備實(shí)施例177的化合物(0.25g，0.405mmol)的THF(5mL)溶液中滴加六甲基二甲硅烷鋰(0.89mL，2.0M的己烷溶液，2.2eq.)。將所得溶液攪拌5min，加入MeI(0.2mL，8.0eq.)。將所得溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用75∶25己烷∶EtOAc溶液作為洗脫劑)(0.030g，12％收率)。LCMS:MH+＝632。
制備實(shí)施例55.2 按照制備實(shí)施例55.1中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替換使替換使用3-氟-4-羥基苯甲醛制備以上化合物(0.70g，89％收率)LCMSMH+＝223。
制備實(shí)施例56 按照制備實(shí)施例55步驟C中說(shuō)明的基本相同的方法，用4-氯-4′-羥基二苯甲酮(2.0g，8.6mmol)制備獲得以上化合物(0.77g，34％收率)。
制備實(shí)施例56.1 按照實(shí)施例55步驟C中說(shuō)明的基本相同的方法制備，用制備實(shí)施例55.1的產(chǎn)物制備以上化合物(0.63g，97％收率)，直接使用無(wú)需再提純。
制備實(shí)施例56.2 將4-甲硫基二苯基甲醇(1.15g，5.0mmol)溶于乙酸(25mL)，加入H2O2(35％的H2O溶液，5.0mL)。將混合物在40℃攪拌3天，然后傾在NaHCO3上(100g)。加入水(800mL)，將混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物用二氧化硅柱色譜法提純(用二氯甲烷∶EtOAc(5∶1))。獲得白色固體(1.21g，92％)。
制備實(shí)施例56.3和56.4按照制備實(shí)施例56.2中介紹的類似方法制備4-三氟甲基磺酰基二苯基甲醇和4-叔丁基磺?；交状?。
制備實(shí)施例56.10-56.25按照制備實(shí)施例56中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替換使用表5.14第2欄的化合物制備表5.14第2欄的化合物表5.14

制備實(shí)施例57 在0℃，向4，4′-二氯二苯基甲醇(1.0g，3.95mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加SOCl2(0.52ml，1.7eq.)。將所得溶液在0℃攪拌1h，然后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓濃縮粗制反應(yīng)混合物獲得以上化合物，直接使用無(wú)需再提純(1.02g，95％收率)。
制備實(shí)施例58-82.43按照制備實(shí)施例57所述的基本相同的方法，用表6第2欄的相應(yīng)醇制備表6第3欄的化合物表6





制備實(shí)施例83 在氮?dú)夥障?，將Ac2O(102mg，1.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)加入攪拌下的雙(3-噻吩基)甲醇的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液。將混合物攪拌16h，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過(guò)快速色譜法提純(用二氯甲烷)獲得70mg(58％)固體。
制備實(shí)施例84 按照制備實(shí)施例83中說(shuō)明的基本相同的方法，用雙(2-噻吩基)甲醇制備以上化合物。
制備實(shí)施例85 將制備實(shí)施例26的產(chǎn)物(0.35g，0.95mmol)、4-氯二苯甲基氯(0.27mL，1.2eq.)、K2CO3(0.33g，2.5eq.)和KI(0.063g，40mol％)的CH3CN(25mL)溶液加熱至回流22h。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用60∶40己烷∶EtOAc混合物作為洗脫劑)(0.32g，59％收率)。LCMS:MH+＝568。
制備實(shí)施例86-106.28L按照實(shí)施例85中說(shuō)明的基本相同的方法制備，用下表7中第2欄的胺和第3欄的氯化物制備表7第4欄的化合物(CMPD)表7
















制備實(shí)施例106.28M 按照制備實(shí)施例21中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替代使用制備實(shí)施例106.28K的產(chǎn)物制備以上化合物(54％收率)。LCMS:MH+＝604。
制備實(shí)施例106.29和106.30按照制備實(shí)施例55.11中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替代使用制備實(shí)施例106.28制備的化合物和表7.1第2欄的碘化物制備表7.1第3欄的化合物(CMPD)表7.1
制備實(shí)施例107和108 通過(guò)分離制備實(shí)施例92產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例107(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝569。
制備實(shí)施例108(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝569。
制備實(shí)施例109和110 通過(guò)快速色譜法分離制備實(shí)施例93產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物(用10％己烷的EtOAc溶液作為洗脫劑)制備實(shí)施例109(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝603。
制備實(shí)施例110(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝603。
制備實(shí)施例111和112 通過(guò)CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例101產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例111(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝647。
制備實(shí)施例112(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝647。
制備實(shí)施例113和114 通過(guò)CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例102產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例113(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝613。
制備實(shí)施例114(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝613。
制備實(shí)施例115和116 通過(guò)CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例103產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例115(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝697。
制備實(shí)施例116(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝697。
制備實(shí)施例117和118 通過(guò)CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例104產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例117(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝681。
制備實(shí)施例118(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝681。
制備實(shí)施例119和120 通過(guò)CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例105產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物制備實(shí)施例119(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝603。
制備實(shí)施例120(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝603。
制備實(shí)施例124 將制備實(shí)施例91的產(chǎn)物(0.28g，0.58mmol)在4M HCl的二噁烷溶液中于室溫下攪拌1h。減壓濃縮所得溶液，直接使用無(wú)需再提純。
制備實(shí)施例125-130按照制備實(shí)施例124中說(shuō)明的基本相同的方法，用表9第2欄的化合物制備表9第3欄的化合物表9

制備實(shí)施例134 將制備實(shí)施例57的產(chǎn)物(2.13g，3.52mmol)、制備實(shí)施例6的產(chǎn)物(1.0g，3.52mmol)和NaI(0.23g，20mol％)的CH3CN(50mL)溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉猝滅，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用5％(10％NH4OH)的MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)獲得固體(1.8g，64％收率)。LCMS:MH+＝363。
制備實(shí)施例135-144.10按照制備實(shí)施例134中說(shuō)明的基本相同的方法，用表10第2欄的氯化物和表10第3欄的胺制備表10第4欄的化合物(CMPD)表10

制備實(shí)施例145和146 通過(guò)快速色譜法(用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的二氯甲烷作為洗脫劑)分離制備實(shí)施例138產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物制備以上化合物制備實(shí)施例145(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝330。
制備實(shí)施例146(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝330。
制備實(shí)施例149步驟A 在-10℃，向酸酐(1.5g，5.85mmol)的THF(10mL)溶液中加入MeMgBr(5.85mL，1.0M的THF溶液，3.0eq.)。將所得溶液在-10℃攪拌1h，升至室溫，攪拌1h。加入飽和氯化銨猝滅反應(yīng)混合物，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.20g，14％收率)。LCMS:MH+＝245。
步驟B 將制備實(shí)施例149步驟A的產(chǎn)物在4M HCl的二噁烷(4.0mL)溶液于室溫下攪拌10min，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于CH3CN(10mL)，加入制備實(shí)施例30產(chǎn)物(0.24g，1.2eq.)、K2CO3(0.91g，8eq.)和KI(0.054g，40mol％)。將所得溶液加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.20g，65％收率)。LCMS:MH+＝379。
制備實(shí)施例150 將制備實(shí)施例134的產(chǎn)物(0.5g，1.2eq.)、N-Boc-4-哌啶乙酸(0.28g，1.14mmol)、DEC(0.28g，1.3eq.)、HOBt(0.20g，1.3eq.)和NMM(90.31mL，2.5eq.)在二氯甲烷中于室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液為洗脫劑)獲得固體(0.57g，85％收率)。LCMS:MH+＝588。
制備實(shí)施例151-172按照制備實(shí)施例150中說(shuō)明的基本相同的方法，用表11第2欄所示的化合物制備表11第3欄的化物表11




制備實(shí)施例172.10 按照制備實(shí)施例150中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替代使用制備實(shí)施例144(0.16g，0.55mmol)和制備實(shí)施例18.11(0.17g，1.2eq.)中制備的化合物合成以上化合物(0.11g，31％收率)。LCMS:MH+＝536。
制備實(shí)施例173和174按照制備實(shí)施例19中說(shuō)明的基本相同的方法，用表12第2欄的化合物制備表12第3欄的化合物(CMPD)。
表12
制備實(shí)施例175和176 將制備實(shí)施例85的產(chǎn)物通過(guò)ChiralPak AD柱制備型HPLC(用含0 2％DEA的95∶5 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)分離為獨(dú)立的非對(duì)映異構(gòu)體。在洗脫異構(gòu)體1后，將洗脫劑調(diào)節(jié)為含0.2％DEA的90∶10己烷∶IPA混合物洗脫異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例175(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝568。
制備實(shí)施例176(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝568。
制備實(shí)施例177和178 制備實(shí)施例94的產(chǎn)物通過(guò)ChiralPakAD柱(用含0 2％DEA的95∶5己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)分離為獨(dú)立的非對(duì)映異構(gòu)體。在洗脫異構(gòu)體1后，將洗脫劑調(diào)節(jié)至含0.2％DEA的90∶10 IPA混合物洗脫異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例177(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝618。
制備實(shí)施例178(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝618。
制備實(shí)施例179和180 制備實(shí)施例95的產(chǎn)物通過(guò)ChiralPak AD柱(用含0.2％DEA的95∶5己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)分離為獨(dú)立的非對(duì)映異構(gòu)體制備實(shí)施例179(首先洗脫的異構(gòu)體)LCMS:MH+＝603，mp＝69-74℃。
制備實(shí)施例180(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)LCMS:MH+＝603；mp＝74-79℃。
制備實(shí)施例180.1和180.2 異構(gòu)體1 異構(gòu)體2將制備實(shí)施例106.6產(chǎn)物分離為以上兩種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD柱色譜法(用含0.2％DEA的95∶5 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)獲得為白色固體的制備實(shí)施例180.1(首先洗脫的異構(gòu)體)和為白色固體的制備實(shí)施例180.2(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)。
制備實(shí)施例180.3和180.4 異構(gòu)體1異構(gòu)體2將制備實(shí)施例106.1產(chǎn)物分離為以上兩種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD柱色譜法(用含0.2％DEA的98∶2 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)獲得制備實(shí)施例180.3(首先洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體1和制備實(shí)施例180.4(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例180.5和180.6 異構(gòu)體1異構(gòu)體2將制備實(shí)施例106.9產(chǎn)物分離為以上兩種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD柱色譜法(用含0.2％DEA的95∶5 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)獲得制備實(shí)施例180.5(首先洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體1和制備實(shí)施例180.6(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例180.7和180.8 異構(gòu)體1 異構(gòu)體2將制備實(shí)施例106.8產(chǎn)物分離為以上兩種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD柱色譜法(用含0.2％DEA的90∶10 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)獲得制備實(shí)施例180.7(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體1和制備實(shí)施例180.8(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例180.9和180.10 異構(gòu)體1異構(gòu)體2將制備實(shí)施例106.12產(chǎn)物分離為以上兩種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體。用Chiralpak AD柱色譜法(用含0.2％DEA的85∶15 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)獲得制備實(shí)施例180.9(首先洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體1，制備實(shí)施例180.10(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體)＝異構(gòu)體2。
制備實(shí)施例180.10A-180.39按照制備實(shí)施例180中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替代使用表12.1第2欄指出的制備實(shí)施例的非對(duì)映異構(gòu)體混合物以及表12.1第3欄的洗脫溶劑制備表12.1第4欄的化合物(CMPD)
表12.1









制備實(shí)施例181 步驟A在0℃，向制備實(shí)施例10產(chǎn)物(1.64g，7.06mmol)和NaHCO3(1.19g，2eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加溴代乙酰溴(0.68mL，1.1eq.)。將所得溶液緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜。加入水猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物(2.2g，92％收率)直接使用無(wú)需再提純。LCMS:MH+＝353。
步驟B 制備實(shí)施例181步驟A的產(chǎn)物(2.2g，6.23mmol)和碳酸鉀(1.72g，2.0eq.)的CH3CN(50mL)溶液中加入N-BOC-哌嗪(1.35g，1.2eq.)。將所得溶液加熱至回流2h，冷卻，用水稀釋。將所得溶液用EtOAC萃取，合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用50∶50 EtOAc∶己烷溶液作為洗脫劑)(0.77g，27％收率)。LCMS:MH+＝459。
步驟C 將制備實(shí)施例181步驟B的產(chǎn)物(0.77g，1.68mmol)、甲酸銨(2.12g，20eq.)和10％Pd/C(1.48g，50％濕重)的EtOH(20mL)溶液加熱至回流4h。將所得溶液冷卻，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用7％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.57g，92％收率)。LCMS:MH+＝369。
步驟D 按照制備實(shí)施例85中說(shuō)明的基本相同的方法，用制備實(shí)施例181步驟C的產(chǎn)物制備以上化合物(0.14g，16％收率)。LCMS:MH+＝603。
制備實(shí)施例181.11 按照制備實(shí)施例181步驟A中說(shuō)明的基本相同的方法，僅替代使用制備實(shí)施例144.10中制備的化合物合成以上化合物。LCMS:MH+＝497。
制備實(shí)施例181.12和181.13按照實(shí)施例181步驟B中說(shuō)明的基本相同的方法制備，僅替代使用表12.1第2欄的化合物制備表12.1第3欄的化合物(CMPD)表12.1
制備實(shí)施例182步驟A 將制備實(shí)施例21的產(chǎn)物(0.53g，1.0mmol)在4M HCl/二噁烷(8.0mL)中于室溫下攪拌30min，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物用CH3CN(10mL)稀釋，按照制備實(shí)施例134中說(shuō)明的基本相同的方法制備以上產(chǎn)物(0.05g，25％收率)。FaBMS:MH+＝652。
步驟B 將制備實(shí)施例182步驟A的產(chǎn)物(0.03g，0.05mmol)的1∶1二氯甲烷∶HCO2H溶液在室溫下攪拌5h，然后回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用從1％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液至20％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液的梯度柱)(0.01g，48％收率)。LCMS:MH+＝460。
制備實(shí)施例183 將制備實(shí)施例150產(chǎn)物(0.35g，0.59mmol)在4M HCl的二噁烷(4mL)溶液中于室溫下攪拌30min。減壓濃縮所得溶液。將殘余物溶于二氯甲烷，加入1N NaOH中和，分離，有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮獲得固體(0.31g，94％收率)，直接使用無(wú)需再提純。LCMS:MH+＝488。
制備實(shí)施例239 在氮?dú)夥障拢蛞韵聦?shí)施例611產(chǎn)物(1.00g，2.20mmol)和HCOONH4(2.77g，44.0mmol)的無(wú)水MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(1.17g)的無(wú)水MeOH(20mL)懸浮液。將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?6h，傾入250二氯甲烷(250mL)中，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法提純(用11％MeOH(10％NH4OH)的二氯甲烷)獲得555mg(87％)固體。
制備實(shí)施例240 按照制備實(shí)施例239的基本相同的方法，將1.00g(2.20mmol)以下實(shí)施例612產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為520mg(81％)固體。
制備實(shí)施例241 將(-)-3(R)-異丙基-2，5-哌嗪二酮(5g)(32mmol)溶于無(wú)水THF(167.5mL)，將溶液冷卻至0℃。在20分鐘內(nèi)滴加1M LiAlH4的THF溶液(115.25mL)(115.25mmol)。將混合物在回流下于65℃加熱5h，然后在25℃攪拌16h。將蒸餾水(37.5mL)滴加到攪拌下的反應(yīng)混合物，接著加入1N NaOH(21.25mL)以及蒸餾水(37.5mL)。將混合物用乙酸乙酯(1.75L)萃取，將后者用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱色譜法提純(40×6.5cm)(梯度洗脫含3％、4％、6％和9％(含10％NH4OH的甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑)獲得產(chǎn)物(2.4g；58％)[α]D25℃+3.7°(c＝5.7mg/2mL MeOH)。
制備實(shí)施例242
將以上制備實(shí)施例241產(chǎn)物(555.2mg)(4.33mmol)溶于無(wú)水DMF(16.7mL)。加入4-甲基嗎啉(0.476mL)(4.33mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(830mg)(4.33mmol)、1-羥基苯并三唑(585.2mg)(4.33mmol)和N-乙?；哙?4-乙酸(802.3mg)(4.33mmol)，將混合物在氬氣氛下于25℃攪拌41h。將混合物蒸發(fā)至干，將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，將殘余物用硅膠柱(20×5cm)色譜法處理(用3％(含10％NH4OH的甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑)獲得產(chǎn)物(1.25g；98％)[α]D25℃+16.6°(c＝5.6mg/2mL MeOH)。
實(shí)施例500 在0℃，制備實(shí)施例183的產(chǎn)物(0.15g，0.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TEA(0.21mL，5eq.)和TMSNCO(0.41mL，10eq.)。將反應(yīng)混合物攪拌直到TLC證實(shí)初始原料耗盡(30min)。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用5％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)獲得固體(0.10g，61％收率)。LCMS:MH+＝531；mp＝115-128℃。
實(shí)施例501-558.22按照實(shí)施例500中說(shuō)明的基本相同的方法，用表14第2欄的化合物(它按照制備實(shí)施例183或?qū)嵤├?11的類似方法用相應(yīng)的N-BOC-保護(hù)的胺制備)制備表14第3欄的化合物(CMPD)
表14




















實(shí)施例558.23和558.24按照實(shí)施例500中說(shuō)明的基本相同的方法，用表14.1第2欄的化合物制備表14.1第3欄的化合物(CMPD)。
表14.1 實(shí)施例559 在0℃，制備實(shí)施例183的產(chǎn)物(0.15g，0.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TEA(0.21mL，5eq.)和AcCl(0.03mL，1.2eq.)。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌直至TLC證實(shí)初始原料耗盡(20min)。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用5％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)獲得固體(0.12g，75％收率)。LCMS:MH+＝530；mp＝75-101℃。
實(shí)施例560-609.68按照實(shí)施例558中說(shuō)明的基本相同的方法，用表15第2欄的化合物(按照制備實(shí)施例183或?qū)嵤├?11的類似方法用相應(yīng)的N-BOC-保護(hù)胺制備)制備表15第3欄的化合物(CMPD)表15































實(shí)施例609.69和609.70按照實(shí)施例559中說(shuō)明的基本相同的方法，用表15.1第2欄的化合物制備表15.1第3欄的化合物(CMPD)。
表15.1 實(shí)施例609 制備實(shí)施例238的產(chǎn)物(0.20g，0.41mmol)的CH2Cl2(4.0mL)溶液用Ac2O(0.038mL，1.0eq)和TEA(0.057mL，1.0eq.)處理，將所得溶液在室溫下攪拌5h。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)物，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)物用快速色譜法提純(用2.5％-5％(含10％NH4OH的MeOH)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)獲得二醋酸酯(0.12g，50％收率)。將產(chǎn)物溶于MeOH(5.0mL)，用1N NaOH處理。將所得溶液在室溫下攪拌5h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，粗制殘余物用制備型薄層色譜法(TLC)提純(用5％(10％NH4OH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.053g，53％收率)。LCMS:MH+＝526；mp＝132-137℃。
實(shí)施例609.71和609.72 用CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.1％DEA的95∶5 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)分離實(shí)施例609.60化合物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物實(shí)施例609.61(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝602。
實(shí)施例609.62(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝602。
實(shí)施例609.73和609.74 用CHIRALPAK AD柱制備型HPLC(用含0.1％DEA的95∶5 己烷∶IPA混合物作為洗脫劑)分離實(shí)施例609.60化合物的非對(duì)映異構(gòu)體制備以上化合物實(shí)施例609.63(首先洗脫的異構(gòu)體-1)LCMS:MH+＝603。
實(shí)施例609.64(第二個(gè)洗脫的異構(gòu)體-2)LCMS:MH+＝603。
實(shí)施例609.75 將實(shí)施例608.21的化合物(0.053g，0.09mmol)的MeOH(1.0mL)和1N NaOH(0.1mL)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將粗制產(chǎn)物溶于二氯甲烷(1mL)和HOBt(0.010g)，加入二甲基胺鹽酸鹽(0.015g)、DEC(0.015g)和TEA(0.06mL)，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)混合物，所得混合物用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法提純(用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.019g，54％收率)LCMS:MH+＝577；mp＝64-68℃。
實(shí)施例610實(shí)施例609的產(chǎn)物(0.05g，0.10mmol)的丙酮(2.0mL)溶液用MeI(0.01mL，1.1eq.)和碳酸鉀(0.066g，5eq.)處理，將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，粗制產(chǎn)物用快速色譜法提純(用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)(0.051g，94％收率)。LCMS:MH+＝541；mp＝64-66℃。
實(shí)施例611 在0℃、氮?dú)夥障?，將TFA(4.0mL)加入制備實(shí)施例172的產(chǎn)物(2.00g，3.86mmol)的無(wú)水二氯甲烷(40mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌15min，然后加入16mL TFA，繼續(xù)在0℃攪拌30min。將混合物傾在固體K2CO3(50g)上，加入H2O(200mL)，將混合物用CH2Cl2(4×30mL)萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。將粘性固體溶于無(wú)水二氯甲烷(30mL)，加入Ac2O(0.79g，7.7mmol)和TEA(1.95g，19.3mmol)。將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?4h，傾入飽和碳酸氫鈉(50mL)中，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。殘余物通過(guò)快速色譜法提純(用7％MeOH(10％NH4OH)的二氯甲烷溶液)獲得1.63g(92％)固體。LCMS:MH+＝462；mp＝65-71℃。
制備實(shí)施例611.1-611.24按照制備實(shí)施例611中說(shuō)明的基本相同的方法，用第2欄的初始原料制備獲得第3欄的產(chǎn)物




實(shí)施例612 在0℃、氮?dú)夥障?，將TFA(4.0mL)加入制備實(shí)施例172的產(chǎn)物(2.00g，3.86mmol)的無(wú)水二氯甲烷(40mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌15min，然后加入16mL TFA，繼續(xù)在0℃攪拌30min。將混合物傾在固體K2CO3(50g)上，加入H2O(200mL)，將混合物用CH2Cl2(4×30mL)萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。將粘性固體溶于無(wú)水二氯甲烷(30mL)，加入TEA(1.95g，19.3mmol)和TMSNCO(4.44g，38.6mmol)。將混合物在氮?dú)夥障聰嚢?h，傾入飽和碳酸氫鈉(200mL)中，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物通過(guò)快速色譜法提純(用11％MeOH(10％NH4OH)的二氯甲烷溶液)獲得1.51g(85％)固體。LCMS:MH+＝463；mp＝100-107℃。
制備實(shí)施例612.1-612.8按照制備實(shí)施例612中說(shuō)明的基本相同的方法，用第2欄的初始原料制備獲得第3欄的產(chǎn)物

實(shí)施例613 在氮?dú)夥障?，將制備?shí)施例239的產(chǎn)物(30mg，0.10mmol)、制備實(shí)施例76的產(chǎn)物(30mg，0.11mmol)、NaI(15mg，0.10mmol)和碳酸鉀(60mg，0.45mmol)在無(wú)水CH3CN(1mL)中的混合物攪拌并回流24h。將混合物傾入5％碳酸鉀(30mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法提純(3％MeOH(10％NH4OH)的二氯甲烷溶液)獲得36mg(66％)固體。LCMS:MH+＝546；mp＝113-120℃。
實(shí)施例614-628按照施例613中說(shuō)明的基本相同的方法實(shí)，用表16第2欄的氯化物制備獲得表16第3欄的產(chǎn)物(CMPD)。
表16


實(shí)施例629 在氨氣氛下，將制備實(shí)施例240的產(chǎn)物(30mg，0.10mmol)、制備實(shí)施例76的產(chǎn)物(30mg，0.11mmol)、NaI(15mg，0.10mmol)和碳酸鉀(60mg，0.45mmol)在無(wú)水CH3CN(1mL)中的混合物攪拌并回流24h。將混合物傾入5％碳酸鉀(30mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法提純(11％MeOH(10％NH4OH)的二氯甲烷溶液)獲得27mg(49％)固體。LCMS:MH+＝547；mp＝128-138℃。
實(shí)施例630-635按照實(shí)施例629中說(shuō)明的基本相同的方法，用表17第2欄的氯化物制備獲得表17第3欄的產(chǎn)物(CMPD)。
表17

實(shí)施例636 將制備實(shí)施例242的產(chǎn)物(1g)(3.39mmol)溶于無(wú)水乙腈(30mL)。在氬氣氛下，向攪拌下的溶液加入雙-(4-氯苯基)甲基氯(1.04g，3.39mmol)、無(wú)水碘化鉀(562mg)(3.39mmol)和無(wú)水碳酸鉀(468mg)(3.39mmol)，將混合物在25℃攪拌235h。將混合物傾入二氯甲烷(800mL)，用飽和NaHCO3水溶液萃取。水相用二氯甲烷(300mL)再萃取，合并的二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱(25×5cm)色譜法處理(用1.5％增加至6％(含10％NH4OH的甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑)獲得產(chǎn)物(271.8mg；15％)HRFABMSm/z530.2329(MH+)，C29H38Cl2N3O2m/z計(jì)算值530.2341；[α]D25℃+33.0°(c＝2.600mg/mL MeOH)；δH(CDCl3)0.89(3H，d，CH3)，1.07(3H，d，CH3)，2.08(3H，s，CH3CON-)，5.22(1H，s，Ar2CH-)和7.23-7.35ppm(8H，m，ArH)；δc(CDCl3)CH319.2/19.5，20.1，21.7；CH232.2/33.0，32.2/33.0，39.2/39.4，39.2/39.4，37.8，41.9/42.2，43.1/43.7；CH26.6/27.0，33.2，46.8，60.0，66.1，129.1/129.4，129.1/129.4，129.1/129.4，129.1/129.4，129.4/129.8，129.4/129.8，129.4/129.8，129.4/129.8；C133.2/133.4，133.2/133.4，139.4/140.6，139.4/140.6，169.0，170.3/170.6。
制備實(shí)施例637 將新戊醛的芐基亞胺(5.08g，29mmo1)溶于無(wú)水THF(10mL)，然后在氮?dú)夥障乱来渭尤隓anishefsky氏二烯烴(5.00g，29mmol)、ZnCl2(0.5M的THF溶液，58mL，29mmol)。將混合物在室溫下攪拌4h，傾入H2O(500mL)中，用EtOAC(4×50mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(己烷∶EtOAc(1∶3))獲得淺黃色油狀物(2.68g，38％)。
制備實(shí)施例638 在氮?dú)夥铡?78℃下，攪拌制備實(shí)施例637的產(chǎn)物(2.50g，10.3mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液。緩慢加入L-Selectride(Aldrich)(1.0M的THF溶液，10.3mL，10.3mmol)，將混合物在-78℃攪拌1h，然后在室溫下攪拌1h，此后將其傾入H2O(500mL)中，用二氯甲烷(4×50mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(己烷∶EtOAc(4∶1))獲得淺黃色固體(1.31g，52％)。
制備實(shí)施例639
在氮?dú)夥障?，?二溴甲基)膦酸二乙酯(1.27g，4.10mol)溶于無(wú)水THF(10mL)，將溶液冷卻至-78℃。加入二異丙基氨基鋰(2.0M的THF/庚烷溶液1.70mL，3.4mmol)，在-78℃攪拌溶液30min。加入制備實(shí)施例638產(chǎn)物的無(wú)水THF(6mL)溶液，將混合物在-78℃攪拌1h，然后在室溫?cái)嚢?天。將混合物傾入H2O(250mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(己烷∶EtOAc(30∶1))獲得無(wú)色油狀物(388mg，47％)。
制備實(shí)施例640 將二甲氧基乙烷(15mL)和H2O(3mL)加入制備實(shí)施例639的產(chǎn)物(388mg，0.97mmol)、苯基硼酸(366mg，3.00mmol)、PdCl2(PPh3)2(140mg，0.20mmol)和Na2CO3(1.06g，10.0mmol)的混合物，在氮?dú)夥障?，將混合物攪拌并回?4h。將混合物傾入水(300mL)和鹽水(30mL)中，用二氯甲烷(5×40mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(己烷∶EtOAc(30∶1))獲得淺黃色油狀物(208mg，54％)。
制備實(shí)施例641和642 異構(gòu)體1 異構(gòu)體2在氮?dú)夥障?，將制備?shí)施例640的產(chǎn)物(208mg，0.52mmol)的無(wú)水EtOH(8mL)溶液和甲酸銨(756mg，12.0mmol)的無(wú)水MeOH(8mL)溶液加入10％Pd/C(250mg)中。將混合物在室溫下攪拌24h，然后加入二氯甲烷(100mL)，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(20∶1二氯甲烷∶MeOH/NH4OH(10/1))獲得73mg白色固體(異構(gòu)體1＝制備實(shí)施例641，快速洗脫產(chǎn)物)和20mg無(wú)色蠟狀產(chǎn)物(異構(gòu)體2＝制備實(shí)施例642，緩慢洗脫產(chǎn)物)。兩種非對(duì)映異構(gòu)體都是消旋的。
制備實(shí)施例643 異構(gòu)體1 異構(gòu)體1按照制備實(shí)施例19描述的基本相同的方法，用制備實(shí)施例641的異構(gòu)體1制備獲得以上反應(yīng)所示產(chǎn)物，為無(wú)色蠟狀物。
實(shí)施例644 異構(gòu)體1異構(gòu)體1按照制備實(shí)施例611描述的基本相同的方法，用制備實(shí)施例643的異構(gòu)體1制備獲得以上反應(yīng)所示產(chǎn)物，為無(wú)色固體。LCMS:MH+＝475；mp＝61-65℃。
實(shí)施例645 異構(gòu)體2 異構(gòu)體2將乙?；哙ひ宜?85mg，0.50mmol)溶于無(wú)水PhCH3(1mL)和TEA(0.06mL)。在氮?dú)夥铡?℃下，向溶液中加入新戊酰氯(0.05mL)，將混合物在0℃攪拌1h。加入制備實(shí)施例642的異構(gòu)體2產(chǎn)物(18mg，0.058mmol)的無(wú)水PhCH3(0.5mL)溶液，接著加入TEA(0.10mL)，將混合物在室溫下攪拌4天。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)中，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(50∶1二氯甲烷∶MeOH/NH4OH(10/1))獲得22mg(79％)無(wú)色固體。LCMS:MH+＝475；mp＝49-54℃。
制備實(shí)施例646和647 異構(gòu)體1異構(gòu)體2在氮?dú)夥障?，將BuLi(2.5M的己烷溶液，3.5mL，8.75mmol)加入二苯基甲烷(1.68g，10.0mmol)的無(wú)水Et2O(25mL)溶液中。將溶液回流16h，冷卻至室溫，然后加入制備實(shí)施例638的產(chǎn)物(490mg，2.0mmol)的Et2O(5mL)溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物傾入H2O和鹽水中，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理獲得兩種無(wú)色固體第一種(異構(gòu)體1＝制備實(shí)施例646 177mg，21％)用15∶1二氯甲烷∶EtOAc洗脫，第二種(異構(gòu)體2＝制備實(shí)施例647，250mg，30％)，用3∶1二氯甲烷∶EtOAc洗脫。
制備實(shí)施例648 異構(gòu)體1 異構(gòu)體1在氮?dú)夥障?，將無(wú)水EtOH(3mL)加入制備實(shí)施例646的異構(gòu)體1產(chǎn)物(90mg，0.22mmol)、10％Pd/C(40mg)和甲酸銨(200mg，3.2mmol)的混合物。將混合物攪拌并回流6h，然后加入二氯甲烷(30mL)，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純(20∶1二氯甲烷∶MeOH/NH4OH(10/1))。獲得白色固體48mg(69％)。
制備實(shí)施例649 異構(gòu)體2異構(gòu)體2按照制備實(shí)施例648描述的基本相同的方法，用制備實(shí)施例647的異構(gòu)體2產(chǎn)物制備獲得以上反應(yīng)所示的產(chǎn)物，為無(wú)色蠟狀物。
實(shí)施例650 異構(gòu)體1 異構(gòu)體1將乙?；哙ひ宜?85mg，0.50mmol)溶于無(wú)水PhCH3(1mL)和TEA(0.10mL)。在氮?dú)夥铡?℃下，向溶液中加入新戊酰氯(0.05mL)，將混合物在0℃攪拌1h。加入制備實(shí)施例648的產(chǎn)物(40mg，0.124mmol)的無(wú)水PhCH3(1.0mL)溶液，接著加入TEA(0.30mL)，將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)中，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于MeOH(5mL)，依次加入水(0.5mL)、KOH(250mg)，將混合物在室溫下攪拌4h。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)中，用二氯甲烷(4×15mL)萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法處理(30∶1二氯甲烷∶MeOH/NH4OH(10/1))獲得31mg(51％)白色固體。LCMS:MH+＝491；mp＝100-106℃。
實(shí)施例651 異構(gòu)體2異構(gòu)體2按照制備實(shí)施例650描述的基本相同的方法，用制備實(shí)施例649的異構(gòu)體2產(chǎn)物制備獲得以上反應(yīng)所示的產(chǎn)物，為白色固體。LCMS:MH+＝491；mp＝108-115℃。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其前體藥物、或者所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲二氧基；r)二氟亞甲二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R3為H、-OH、烷氧基或烷基，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R3不為-OH或烷氧基；R4、R5、R7和R8為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、-OH、-OR14、-NR11R12、-N(R11)C(O)R13、烷基、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OH、-OR14、-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6選自-C(O)R15和-SO2R15；R9和R10為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、F、-CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，條件是當(dāng)Z為N時(shí)，則R9和R10都不為F、羥基、烷氧基、芳氧基、-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R11選自H、烷基、芳基和雜芳基；R12選自H、烷基、芳基和雜芳基；R13選自烷基、烷氧基和芳氧基；R14選自H、烷基、芳基和雜芳基；R15選自以下基團(tuán)-NR16R17、-OR16、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，各基團(tuán)任選被R18取代；R16和R17為相同或不同基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基和雜芳基，各基團(tuán)任選被R18取代；R18為1-4個(gè)選自以下的取代基低級(jí)烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羧基烷基、甲酰胺基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基和雜芳基；X和Z為相同或不同原子并且獨(dú)立選自C和N。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)雜芳基或R18-雜芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；k)羥基；l)烷氧基；m)芳氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亞甲二氧基；r)二氟亞甲二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3；u)-SO2CF3；R4、R5、R7和R8是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、-OR14、-NR11R12、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OR14或-NR11R12；R11選自H和烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基，各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)三氟烷氧基；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)雜烷基或R18-雜烷基；g)芳基或R18-芳基；h)芳基烷基或R18-芳基烷基；i)雜芳基烷基或R18-雜芳基烷基；j)烷氧基；k)-SO2-烷基；l)-SO2CF3；R4、R5、R7和R8是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、-OR14、-NR11R12、 和 條件是當(dāng)Z和/或X為N時(shí)，則R4、R5、R7和R8都不為-OR14或-NR11R12；R11選自H和烷基；Z為C。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基；各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；e)三氟烷氧基；f)(C1-C6)烷基；f)-SO2-烷基；h)-SO2CF3；R3為H或-OH，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R3不為-OH；R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且各自獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、雜烷基和 R7選自H、烷基、-OR14和-NR11R12，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R7不為-OR14或-NR11R12；R8選自H、烷基、芳基和雜芳基；R11選自H和烷基；Z為C。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自芳基和雜芳基；各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)鹵素；b)-OCF3；c)烷氧基；d)三氟烷氧基；e)-CF3；f)-SO2-烷基；g)-SO2CF3；R3為H；R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、雜烷基和 R6選自-C(O)R15和-SO2R15；R7選自H、烷基、-OR14和-NR11R12，條件是當(dāng)X為N時(shí)，R7不為-OR14或-NR11R12；R8選自H、烷基、芳基和雜芳基；R11為H或烷基；Z為C。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中，R1和R2是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自苯基和吡啶基；各基團(tuán)任選被1-6個(gè)選自以下的基團(tuán)取代a)Br、F或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；d)甲氧基；e)乙氧基；f)環(huán)丙基甲氧基；g)-OCH2CF3；h)-SO2-烷基；i)-SO2CF3；R3為H；R4和R5是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基和雜烷基；R7選自H、-OR11和烷基；R8、R9、R10、R11、R12和R14各自獨(dú)立選自H和烷基；R13為烷基；R15選自-NR16R17、-OR16和烷基；R16和R17是相同或不同的基團(tuán)并且獨(dú)立選自H和烷基，條件是當(dāng)R15為-OR16時(shí)，R16不為H；Z為C。
7.權(quán)利要求1的化合物或其前體藥物、或者所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物選自以下化合物
8.權(quán)利要求1的化合物或其前體藥物、或者所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物選自以下化合物
9.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
10.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
11.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
12.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
13.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
14.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
15.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
16.權(quán)利要求8的化合物，該化合物為
17.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病。
19.權(quán)利要求18的用途，其中雄激素依賴性疾病選自前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤形成、多毛癥、痤瘡、雄性激素性脫發(fā)、多囊卵巢綜合癥以及它們的綜合病癥。
20.權(quán)利要求19的用途，其中雄激素依賴性疾病選自前列腺癌、良性前列腺增生和前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
21.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制17β-羥基類固醇脫氫酶。
22.權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合至少一種抗雄激素藥在制備藥物中的用途，所制備的藥物用于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病。
23.權(quán)利要求22的用途，其中抗雄激素藥選自1型和/或2型5α-還原酶抑制劑、氟他胺、nicalutamide、比卡魯胺、LHRH激動(dòng)劑、LHRH拮抗劑、17α-羥化酶/C17-20裂合酶抑制劑、17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氧化還原酶同工酶的抑制劑以及它們的聯(lián)合藥物。
24.權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合至少一種用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物在制備藥物中的用途，所制備的藥物用于治療或預(yù)防良性前列腺增生。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述用于治療或預(yù)防良性前列腺增生的藥物為α-1腎上腺素能拮抗劑。
26.權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合至少一種抗脫發(fā)藥在制備藥物中的用途，所制備的藥物用于治療或預(yù)防脫發(fā)。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述抗脫發(fā)藥為鉀通道激動(dòng)劑或5α-還原酶抑制劑。
28.權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合有效量的一種或多種選自化療藥物、生物藥物、手術(shù)以及放療在制備藥物中的用途，所制備的藥物用于治療或預(yù)防增殖性疾病。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述化療藥物為以下藥物(a)選自以下的抗腫瘤藥尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、賽替派、白消安、卡莫司汀、羅氮芥、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁、吉西他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、紫杉醇(泰素)、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天門(mén)冬酰胺酶、干擾素、依托泊苷、替尼泊苷、17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲潑尼龍、甲基睪丸素、潑尼松龍、氟羥潑尼松龍、三對(duì)甲氧苯基氯乙烯、羥基孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來(lái)曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬和六甲蜜胺；或(b)選自以下的微管作用藥物別秋水仙堿、Halichondrin B、秋水仙堿、秋水仙堿衍生物、多拉司他汀10、美坦素、根霉素、紫杉醇、紫杉醇衍生物、硫代秋水仙堿、三苯甲基半胱氨酸、硫酸長(zhǎng)春花堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、埃坡霉素A、埃坡霉素、discodermolide雌莫司汀、諾考達(dá)唑和MAP4；其中生物藥物選自以下藥物干擾素-α、干擾素-β和基因療法；其中所述增殖性疾病選自選自肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、骨髓性白血病、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及它們的組合。
30.權(quán)利要求28的用途、其中所治療的增殖性疾病選自以下疾病前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌；化療藥物選自環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、長(zhǎng)春新堿、順鉑、卡鉑、吉西他濱、泰素帝、紫杉醇和/或紫杉醇衍生物；所述生物藥物為干擾素-α。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物、其前體藥物、或者所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，它們用作3型17β－羥基類固醇脫氫酶抑制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了包含所述化合物的藥用組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防雄激素依賴性疾病方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D409/02GK1551878SQ02817250
公開(kāi)日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月6日
發(fā)明者T·J·古茲, K·帕魯克, A·K·馬拉姆斯, J·D·里維拉, R·J·多爾, V·M·吉里亞瓦拉布汗, J·帕克特爾, 劉義君, A·K·薩克塞納, T J 古茲, 吉里亞瓦拉布汗, 多爾, 晨, 薩克塞納, 里維拉, 頌囟, 馬拉姆斯 申請(qǐng)人:先靈公司