專利名稱：二噻唑化合物及基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑、皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二噻唑化合物，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性抑制劑。
背景技術(shù)：
人的皮膚大致分為表皮、真皮、皮下組織3層，表皮和真皮通過基底膜相連。
與基底膜相連的表皮細(xì)胞不斷反復(fù)分裂，且該分裂的表皮細(xì)胞依次向上方推進(jìn)，經(jīng)過分化，形成表皮最上層的角質(zhì)層。角質(zhì)層是美容方面非常重要的部位?；啄そY(jié)構(gòu)會給表皮細(xì)胞的分裂等帶來很大的影響，因此可以說基底膜對皮膚的影響也很大。
一般認(rèn)為基底膜是細(xì)胞外基質(zhì)的一種，由IV型膠原、蛋白聚糖、層粘連蛋白、纖連蛋白等構(gòu)成。
真皮的細(xì)胞外空間主要由稱作細(xì)胞外基質(zhì)(ECMextracellularmatrix)的巨大分子的網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)填充。ECM包括膠原、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白等纖維狀蛋白質(zhì)，以及稱作葡糖胺聚糖、蛋白聚糖的多糖類，由于這種結(jié)構(gòu)，真皮對皮膚的彈力、張力等影響較大。
以前，已知對于隨著皮膚老化發(fā)生的變化，即皺紋、暗淡無光、皮膚紋理消失、彈性降低等來說，紫外線有著非常密切的關(guān)系。如果從微觀來看這些變化，則發(fā)生了真皮上膠原、彈性蛋白等ECM成分的減少和改性，甚至基底膜損傷和表皮肥厚。
近年來不斷進(jìn)行研究，作為誘導(dǎo)這些變化的因子，特別指出了基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPsMatrix Metalloproteinases)的參與。MMPs是以細(xì)胞外基質(zhì)蛋白為主要基質(zhì)的一組金屬蛋白酶的總稱。已知MMPs有多種，雖然在結(jié)構(gòu)特征、功能特征方面具有共同點，但是其基質(zhì)蛋白各不相同(宮崎香等，“生化學(xué)”，68卷12號，第1791-1807頁(1996))。
MMPs從其結(jié)構(gòu)和功能方面來看，通?？梢苑譃槟z原酶組、明膠酶組、溶基質(zhì)素組以及其它(マトリラィシン等)。
膠原酶組中包括MMP-1(間質(zhì)膠原酶)、MMP-8、MMP-13等。其中，MMP-1作為分解真皮基質(zhì)的主要構(gòu)成成分，即I型、III型膠原等的酶已知。MMP-8、MMP-13也具有I型膠原等的分解作用。
明膠酶組中包括MMP-2、MMP-9等。這些MMP-2、9作為分解基底膜成分，即IV型膠原或?qū)诱尺B蛋白、真皮基質(zhì)成分的彈性蛋白等的酶已知。
溶基質(zhì)素組包括MMP-3、MMP-10等。這些MMP-3、10作為分解蛋白聚糖、IV型膠原、層粘連蛋白等的酶已知。
而且，認(rèn)為這些酶的表達(dá)會由于紫外線的照射而大幅度增加，成為紫外線引起ECM減少和改性的原因之一，也是皮膚形成皺紋等的重要原因之一(Gary J.Fisher等，“Nature”，379(25)，335(1996)；Gary J.Fisher等，“The New England Journal of Medicine”，337(20)，1419(1997))。
因此，認(rèn)為抑制MMPs活性在保護(hù)基底膜和各種細(xì)胞外基質(zhì)，改善、防止皺紋和松弛等皮膚的老化方面很重要，需要有優(yōu)良的MMPs活性抑制物質(zhì)。
另外，MMPs由于如上所述參與組織基質(zhì)分解，因此提示與伴有結(jié)締組織、基底膜基質(zhì)的異常代謝的多種病理狀態(tài)，例如關(guān)節(jié)炎(慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、變形性關(guān)節(jié)病等)、骨疾病(骨質(zhì)疏松等)、牙周病、異位性脈管形成、多發(fā)性硬化、腫瘤的轉(zhuǎn)移、形成組織潰瘍(形成角膜、上皮、胃的潰瘍等)有關(guān)(WO98/08815等)。因此，MMPs活性抑制劑也可以期待作為這些組織基質(zhì)的異常代謝引起的疾病的治療劑、預(yù)防劑。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的在于提供一種具有MMPs活性抑制作用的化合物，以及以該化合物為有效成分的MMPs活性抑制劑、藥用組合物、化妝用組合物、皮膚外用劑。
為了解決上述課題，本發(fā)明人進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的二噻唑化合物具有優(yōu)良的MMPs活性抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及的二噻唑化合物的特征在于用下述通式(I)表示。
〔化合物(I)中，R1為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基硫烷基、羥基、烷氧基烷基或Het-烷基(Het是至少含有1個氮原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子與烷基結(jié)合)；R2為氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x為1～3的整數(shù)，m為2～5的整數(shù)〕、芳基烷氧基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或雜芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺?；蚧酋；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、?；被榛被?、烷基氨基、酰基氨基或Het-烷基；R3為下述通式(II)、(III)、(IV)中任意一個表示的基團(tuán)， 〔基團(tuán)(II)中，A為烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基；Y、Z1分別為-SO2-或-CO-；R4為氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺?；蚧酋；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者?；被榛?；另外，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是用下述通式(II’)表示的基團(tuán)，
〔基團(tuán)(II’)中，環(huán)B為1，2，3，4-四氫異喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、嗎啉、哌嗪或硫代嗎啉，A、Y和R1與上述定義相同?！场?； 〔基團(tuán)(III)中，R5、R6、R7分別為氫原子、烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或雜芳基)氨基、(芳基或雜芳基)烷基氨基、?；被?、(烷基、芳基或雜芳基)-Z2-氨基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x為1～3的整數(shù)，m為2～5的整數(shù)〕、烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；?、酰氧基、(芳基或雜芳基)烷氧基、(烷基、芳基或雜芳基)-Z3-氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、酰硫基、(芳基或雜芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或雜芳基)-Z4-硫基；Z2、Z3、Z4分別為-SO2-或-CO-；n為0或1，n＝1時化合物(I)也可以是下述通式(I’)表示的化合物， 〔化合物(I’)中，R1、R5、R6和R7與上述定義相同?！场?；
〔基團(tuán)(IV)中，R8為氫原子或烷基；R9為α-氨基酸的側(cè)鏈；R10為氫原子、烷基、烯基或芳烷基?！场吃诒景l(fā)明的化合物(I)中，優(yōu)選R1為氫原子或烷基；R2為氫原子、羥基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、Het-烷基或烷基氨基；R3為上述基團(tuán)(II)～(IV)中任意一種；R3為上述基團(tuán)(II)的場合，A為芳基或芳基-Z1-氨基芳基，Y、Z1分別為-SO2-或-CO-，R4為氫原子、芳烷基或雜芳烷基，另外，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是上述基團(tuán)(II’)；R3為上述基團(tuán)(III)的場合，R5、R6、R7分別為氫原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜芳基氨基，n為0或1，n＝1時化合物(I)也可以是上述化合物(I’)；R3為上述基團(tuán)(IV)的場合，R8為氫原子或烷基，R9為α-氨基酸的側(cè)鏈，R10為氫原子或烷基。
另外，在化合物(I)中，R3為上述基團(tuán)(II)的場合，優(yōu)選R1為氫原子，Y為-SO2-。另外，優(yōu)選A為烷氧基苯基或(烷基苯甲?；?氨基苯基。另外，優(yōu)選R2為氫原子、烷基、芳烷基、或雜芳烷基。優(yōu)選基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-為上述基團(tuán)(II’)，環(huán)B為1，2，3，4-四氫異喹啉、吡咯烷或嗎啉。
另外，在化合物(I)中，R3為上述基團(tuán)(III)的場合，優(yōu)選R1為氫原子或烷基，n為0。另外，優(yōu)選R2為氫原子、羥基、烷基、烷氧基、H-(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基。另外，優(yōu)選R5為氫原子，R6為氫原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7為烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。另外，優(yōu)選化合物(I)用上述通式(I’)表示，R1、R5、R6為氫原子，R7為芳基烷氧基。
另外，在化合物(I)中，R3為上述基團(tuán)(IV)時，優(yōu)選R1為氫原子，R2為氫原子或Het-烷基，R8為烷基，R9為烷基或芳烷基，R10為烷基。
本發(fā)明的基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑的特征在于，含有上述任意記載的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
本發(fā)明的化妝用組合物的特征在于，含有上述任意記載的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
本發(fā)明的藥用組合物的特征在于，含有上述任意記載的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
本發(fā)明的皮膚外用劑的特征在于，含有上述任意記載的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
發(fā)明的最佳實施方式在本發(fā)明中，R1可以是氫原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基硫烷基、羥基、烷氧基烷基或Het-烷基，優(yōu)選為氫原子或烷基，更優(yōu)選為氫原子。
R2可以是氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基烷氧基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或雜芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺?；蚧酋；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、?；被榛被?、烷基氨基、酰基氨基或Het-烷基，優(yōu)選為氫原子、羥基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、Het-烷基或烷基氨基。
另外，本發(fā)明的基團(tuán)H(CxH2xO)m-中，x為1～3的整數(shù)，m為2～5的整數(shù)，(CxH2xO)單元可以分別相同或不同。
R3為上述基團(tuán)(II)～(IV)中的任意基團(tuán)。
R3為基團(tuán)( I)的場合，R1優(yōu)選為氫原子。R2優(yōu)選為氫原子、烷基、芳烷基或雜芳烷基，烷基優(yōu)選異丙基，芳烷基優(yōu)選苯甲基。另外，雜芳烷基優(yōu)選吲哚基甲基。
A可以為烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基(Z1為-SO2-或-CO-)。A優(yōu)選為未取代或烷氧基取代的芳基，或者未取代或烷基取代的芳基-Z1-氨基芳基，更優(yōu)選為苯基、烷氧基苯基、苯甲?；被交蛲榛郊柞；被交?，特別優(yōu)選為甲氧基苯基或甲基苯甲?；被交?br> Y為-SO2-或-CO-，優(yōu)選-SO2-。
R4可以是氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺酰基或磺?；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者酰基氨基烷基，優(yōu)選為氫原子、芳烷基或雜芳烷基，芳烷基優(yōu)選苯甲基，雜芳烷基優(yōu)選吡啶基甲基。
另外，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-可以為上述基團(tuán)(II’)。基團(tuán)(II’)的環(huán)B為1，2，3，4-四氫異喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、嗎啉、哌嗪或硫代嗎啉，優(yōu)選為1，2，3，4-四氫異喹啉、吡咯烷或嗎啉。另外，環(huán)B可以在其任意位置被烷基取代。另外，環(huán)B為哌嗪環(huán)的場合，沒有與Y結(jié)合的氮原子可以被烷基、?；?、烷基磺?；?、(芳基或雜芳基)羰基、烷基磺?；?、(芳基或雜芳基)磺?；蛲檠趸驶〈?。
R3為基團(tuán)(III)的場合，R1優(yōu)選為氫原子或烷基，烷基優(yōu)選甲基。R1特別優(yōu)選為氫原子。
另外，R2優(yōu)選氫原子、羥基、烷基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基，烷基優(yōu)選甲基或異丙基。作為H(CxH2xO)m-表示的基團(tuán)，優(yōu)選x為1或2，m＝3的基團(tuán)，更優(yōu)選甲氧基乙氧基甲氧基。芳基優(yōu)選未取代或鹵代芳基烷氧基取代的苯基，更優(yōu)選氟代苯甲氧基苯基。芳基烷氧基優(yōu)選為苯甲氧基。烷基氨基優(yōu)選為二甲基氨基。R2特別優(yōu)選為氫原子或烷基。
R5、R6、R7分別可以是氫原子、烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或雜芳基)氨基、(芳基或雜芳基)烷基氨基、?；被?烷基、芳基或雜芳基)-Z2-氨基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；ⅤＱ趸?、(芳基或雜芳基)烷氧基、(烷基、芳基或雜芳基)-Z3-氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、酰硫基、(芳基或雜芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或雜芳基)-Z4-硫基。另外，Z2、Z3、Z4分別是指-SO2-或-CO-。
R5、R6、R7優(yōu)選為氫原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜芳基氨基，更優(yōu)選R5為氫原子，R6為氫原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7為烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。
另外，R5～R7中，烷基優(yōu)選丙基，烷氧基優(yōu)選甲氧基或辛氧基。作為H(CxH2xO)m-，優(yōu)選x＝2、m＝3的基團(tuán)。烯氧基優(yōu)選香葉氧基。另外，芳基烷氧基優(yōu)選未取代或者鹵素、烷氧基或芳基烷氧基取代的苯甲氧基，更優(yōu)選氟苯甲氧基、甲氧基苯甲氧基或(苯甲氧基)苯甲氧基。另外，雜芳基烷氧基優(yōu)選吡啶基甲氧基。芳基-Z2-氨基優(yōu)選未取代或烷氧基取代的苯基-Z2-氨基，更優(yōu)選甲氧基苯基磺酰基氨基或丁氧基苯基羰基氨基。烷基氨基優(yōu)選丁基氨基。芳基氨基優(yōu)選苯氨基，雜芳基氨基優(yōu)選吡啶基氨基。
n為0或1，優(yōu)選為0。另外，n＝1時，化合物(I)可以是上述化合物(I’)?；衔?I’)中，R1、R5、R6和R7與上述定義相同，優(yōu)選R1、R5和R6為氫原子，且R7為未取代或鹵素取代的芳基烷氧基，更優(yōu)選氟苯甲氧基。
R3為基團(tuán)(IV)的場合，R1優(yōu)選為氫原子。R2優(yōu)選為氫原子或Het-烷基，Het-烷基優(yōu)選下述基團(tuán)(H2)。
R8為氫原子或烷基，優(yōu)選為烷基，更優(yōu)選為甲基。
R9為α-氨基酸的側(cè)鏈，來源于能夠作為下述方案4反應(yīng)15的胺R8-NHCO-CH(R9)-NH2的原料使用的α-氨基酸H2N-CH(R)-COOH的側(cè)鏈R。R9優(yōu)選烷基或芳烷基，更優(yōu)選叔丁基或苯甲基。
R10為氫原子、烷基、烯基或芳烷基，優(yōu)選為烷基，更優(yōu)選為異丁基。
在本發(fā)明中，只要沒有特別地說明，各基團(tuán)的定義如下所述。
“烷基”是指碳原子數(shù)1～10，優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基?？梢岳e甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
另外，這些烷基可以在其任意位置被選自鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、硝基和氰基的1個以上取代基取代。
“烯基”是指碳原子數(shù)2～10的在任意位置具有至少1個雙鍵的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的不飽和烴基。包括例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基(香葉基)、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
另外，這些烯基可以在其任意位置被選自芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵素原子、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基的1個以上取代基取代。
“?；北硎揪哂猩鲜鐾榛蛏鲜鱿┗聂驶?，可以例舉乙酰基、丙?；?、丁?；?、丙烯?；?、丁烯?；?。
“酰氧基”是指具有上述酰基的氧基。
“?；被笔侵妇哂猩鲜鲺；陌被?。
“?；被榛笔侵副簧鲜鲺；被〈纳鲜鐾榛?。
“烷氧基”是指具有上述烷基的氧基。
“烯氧基”是指具有上述烯基的氧基。
“烷氧基烷基”是指被上述烷氧基取代的上述烷基。
“酰氧基烷基”是指被上述酰氧基取代的上述烷基。
“烷基氨基”是指被1個或2個上述烷基取代的氨基。
“烷基氨基烷基”是指被上述烷基氨基取代的上述烷基。
“烷硫基”是指具有上述烷基的硫基。
“酰硫基”是指具有上述?；牧蚧?br> “烷基磺?；被笔侵妇哂猩鲜鐾榛幕酋；被?-SO2NH-)。
“烷硫基烷基”是指被上述烷硫基取代的上述烷基。
“烷基亞磺酰基烷基”是指被具有上述烷基的亞磺?；?-SO-)取代的上述烷基。
“烷基磺?；榛笔侵副痪哂猩鲜鐾榛幕酋；?-S2O-)取代的上述烷基。
“芳基”是指芳香族烴基。作為優(yōu)選的芳基，可以例舉苯基、萘基。
另外，芳基可以在其任意位置被選自烷基、羥基、烷氧基、芳基烷氧基、鹵代芳基烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素原子、?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵代烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、烯基、烷酰基、酰氧基、酰基氨基和烷基磺?；?個以上取代基取代。作為這種取代基，優(yōu)選烷基、烷氧基、芳基烷氧基、鹵代芳基烷氧基或鹵素原子，更優(yōu)選甲基、甲氧基、丁氧基、苯甲氧基、氟苯甲氧基或氟原子。
“芳基氨基”是指被1個或2個上述芳基取代的氨基。
“芳氧基”是指具有上述芳基的氧基。
“芳烷基”是指被上述芳基取代的上述烷基，優(yōu)選苯甲基。
“芳基烷氧基”是指被上述芳基取代的上述烷氧基，優(yōu)選苯甲氧基。
“芳基烷氧基烷基”是指被上述芳基烷氧基取代的上述烷基。
“芳烷基氨基”是指被1個或2個上述芳烷基取代的氨基。
“芳硫基”是指具有上述芳基的硫基。
“芳烷硫基”是指被上述芳基取代的上述烷硫基。
“芳基磺?；被笔侵妇哂猩鲜龇蓟幕酋；被?-SO2NH-)。
“雜芳基”是指5～10元的單環(huán)或二環(huán)的芳香族雜環(huán)基團(tuán)。包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等，優(yōu)選吡啶基、吲哚基。
另外，雜芳基可以在其任意位置被選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素原子、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵代烷基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、烯基、烷?；?、酰氧基、?；被屯榛酋；?個以上取代基取代。
“雜芳烷基”是指被上述雜芳基取代的上述烷基，優(yōu)選吡啶甲基、吲哚甲基。
“雜芳氧基”是指被上述雜芳基取代的氧基。
“雜芳基烷氧基”是指被上述雜芳基取代的上述烷氧基，優(yōu)選吡啶基甲氧基。
“雜芳基烷氧基烷基”是指被上述雜芳基烷氧基取代的上述烷基。
“雜芳基氨基”是指被1個或2個上述雜芳基取代的氨基。
“雜芳烷基氨基”是指被1個或2個上述雜芳烷基取代的氨基。
“雜芳硫基”是指具有上述雜芳基的硫基。
“雜芳基烷硫基”是指被上述雜芳基取代的上述烷硫基。
“雜芳硫基烷基”是指被上述雜芳硫基取代的上述烷基。
“雜芳基磺?；被笔侵妇哂猩鲜鲭s芳基的磺?；被?-SO2NH-)。
“鹵代”和“鹵素原子”是指氯、溴、氟、碘原子。
“鹵代芳基烷氧基”是指具有被鹵素原子取代的芳基的烷氧基。
“Het”是指含有至少1個氮原子的5或6元一價雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子與上述烷基結(jié)合，形成“Het-烷基”。另外，Het中，除與烷基結(jié)合的氮原子以外，也可以含有1個以上追加的雜原子(N、O或S)。另外，形成環(huán)的任意碳原子可以被上述烷基或酮基取代。另外，存在追加的氮原子時，該氮原子可以被上述烷基取代。另外，Het也可以與上述芳基縮合。
作為Het，可以例舉嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基、或下述基團(tuán)(H1)～(H3)，優(yōu)選(H2)。
“Het-烷基”是指具有上述Het基的上述烷基。
“α-氨基酸側(cè)鏈”是指式H2N-CH(R)-COOH表示的天然或非天然α-氨基酸中的基團(tuán)R。作為天然的α-氨基酸的基團(tuán)R，可以例舉(對應(yīng)的α-氨基酸表示在其后的括號內(nèi))氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、異丙基(纈氨酸)、異丁基(亮氨酸)、羥甲基(絲氨酸)、1-羥基乙基(蘇氨酸)、巰基甲基(半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、羧乙基(谷氨酸)、4-氨基丁基(賴氨酸)、苯甲基(苯丙氨酸)、對羥基苯甲基(酪氨酸)等。另外，作為非天然的α-氨基酸的基團(tuán)R，可以例舉乙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正庚基、環(huán)己基甲基等烷基，苯基、1-萘基、2-萘基、苯乙基等芳烷基等。另外，基團(tuán)R中存在官能團(tuán)時，該官能團(tuán)可以用公知的保護(hù)基保護(hù)。
本發(fā)明的二噻唑化合物(I)中有時存在1個以上的手性中心。在本發(fā)明中，可以是以這些手性碳為基礎(chǔ)的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物。另外，存在配位異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體等其它異構(gòu)體時，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明內(nèi)。
以下，舉例說明二噻唑化合物(I)的代表性制備方法，但是本發(fā)明并不受這些方法的限定。另外，在以下的制備方法中，只要沒有特別的說明，R1～R10、A、Y和n與上述定義相同。另外，在各種制備方法中，可以根據(jù)需要以適當(dāng)?shù)牟襟E進(jìn)行任意官能團(tuán)的保護(hù)、脫保護(hù)反應(yīng)。
本發(fā)明化合物中，R3為基團(tuán)(II)的化合物(V)可以如下所述進(jìn)行制備。
方案1 在方案1的反應(yīng)1中，使用低級鏈烷醇(例如甲醇)，在例如亞硫酰氯的存在下，將氨基酸(VIII)或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽)酯化，可以得到化合物(IX)(式中，P為保護(hù)基)。另外，在酸催化劑(例如硫酸)存在下，在低級鏈烷醇(例如甲醇)中，根據(jù)需要加熱，進(jìn)行反應(yīng)，也可以得到化合物(IX)。作為羧基的保護(hù)基P，可以例舉甲基、乙基、叔丁基、苯甲基等。氨基酸(VIII)或其酸加成鹽、以及具有保護(hù)基P的化合物(IX)可以作為市售品得到，或者可以將公知的方法適當(dāng)組合進(jìn)行合成。
在反應(yīng)2中，對化合物(IX)，使用對應(yīng)的鹵代化合物(例如A-Y-Cl)，具體而言是磺酰化試劑(例如芳基磺酰氯)或者羰基化試劑(例如芳基羰基氯)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、N-甲基嗎啉)的存在下，在溶劑中(例如四氫呋喃、甲苯、乙腈)中進(jìn)行反應(yīng)，可以得到化合物(X)。磺?；噭┛梢宰鳛槭惺燮返玫?，或者按照公知的方法(新實驗化學(xué)講座14卷，1787頁(1978)等)合成。羰基化試劑也可以作為市售品得到，或者按照公知的方法(新實驗化學(xué)講座14卷，1106頁(1978)等)合成。取代基A具有官能團(tuán)的場合，在該階段也可以對取代基A進(jìn)一步進(jìn)行修飾。
在反應(yīng)3中，使用R4-X(X為鹵素，例如Cl、Br、I等)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉或碳酸鉀)的存在下，在極性溶劑中(例如二甲基甲酰胺)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到化合物(XI)。R4為氫原子的場合，不進(jìn)行反應(yīng)3，對化合物(X)進(jìn)行反應(yīng)4即可。
在反應(yīng)4中，采用酯水解的標(biāo)準(zhǔn)的平緩的方法，可以得到羧酸(XII)。
在反應(yīng)5中，通過羧酸(XII)或其活性化體與下述式(XIII)表示的3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮縮合，可以得到化合物(V)。
作為羧酸(XII)的活性化體，例如有酸酐(特別是混合酸酐)、酰鹵和活性化酯?；旌纤狒梢允褂眯挛祯Ｂ然蚵燃姿嵋阴ブ苽?。酰鹵優(yōu)選為酰氯，可以使用例如亞硫酰氯或草酰氯制備。活性化酯例如可以在1-羥基苯并三唑存在或不存在的條件下，使用1，1’-羰基二咪唑、N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺或二環(huán)己基碳化二亞胺制備。
羧酸(XII)的活性化體，例如酰氯或活性化酯，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(XIII)的反應(yīng)，可以在堿(例如三乙胺)存在下，在溶劑中(例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷)進(jìn)行。
方案2 方案2是方案1的另一方法，可以合成化合物(V)中R1和R2為氫的化合物(V’)。
在反應(yīng)6中，使用胺(XIV)以及對應(yīng)的鹵代化合物(例如A-Y-Cl)，具體而言是磺?；噭?例如芳基磺酰氯)或羰基化試劑(例如芳基羰基氯)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺)的存在下，在溶劑中(例如四氫呋喃、甲苯或乙腈)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到化合物(XV)。
在反應(yīng)7中，使化合物(XV)和鹵代乙酸烷基酯(例如溴乙酸乙酯)，在堿(例如氫化鈉)存在下，在溶劑中(四氫呋喃、甲苯或乙腈)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到化合物(XVI)。
反應(yīng)8和反應(yīng)9可以按照方案1中的反應(yīng)4和反應(yīng)5進(jìn)行。
本發(fā)明化合物中，R3為基團(tuán)(III)的化合物(VI)可以如下所述進(jìn)行制備。
方案3
方案3中，反應(yīng)10和反應(yīng)11可以按照方案1中的反應(yīng)4和反應(yīng)5進(jìn)行?；衔?XVIII)可以作為市售品得到，或者通過將公知的反應(yīng)適當(dāng)組合進(jìn)行取代基的引入和變換來合成。
本發(fā)明化合物中，R3為基團(tuán)(IV)，R2為氫原子的化合物可以如下所述進(jìn)行制備。
方案4 在方案4的反應(yīng)12中，對羥基羧酸(XX)，首先用P1保護(hù)羧基，接著將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐子诿撾x的基團(tuán)，例如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，其次使親核試劑，例如丙二酸鹽，對其進(jìn)行反應(yīng)，可以得到三酯(XXI)。P1、P2是指羧基保護(hù)基，例如P1表示苯甲基，P2表示叔丁基。
在反應(yīng)13中，使用堿(例如氫化鈉)和R1-X(X與上述定義相同)，可以將R1引入化合物(XXI)中。接著，通過脫保護(hù)反應(yīng)，例如使用鈀催化劑(Pd-C、Pd-CaCO3等)的加氫反應(yīng)，可以得到二羧酸(XXII)。
在反應(yīng)14中，例如在N-甲基嗎啉存在下，在甲苯中，根據(jù)需要加熱，進(jìn)行脫羧反應(yīng)，可以得到化合物(XXIII)。
在反應(yīng)15中，在縮合劑存在下，進(jìn)行與胺(R8-NHCO-CH(R9)NH2)的酰胺化反應(yīng)?？梢允褂美?，1’-羰基二咪唑、N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺或二環(huán)己基碳化二亞胺作為縮合劑，在1-羥基苯并三唑的存在下或非存在下，在溶劑中(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。接著，通過脫保護(hù)反應(yīng)，可以得到羧酸(XXIV)。
反應(yīng)16可以按照方案1的反應(yīng)5進(jìn)行。
上述方案1～4中使用的出發(fā)原料和試劑，沒有特別記載的物質(zhì)可以作為市售品得到，或者將公知的方法適當(dāng)組合進(jìn)行合成。
依賴于出發(fā)原料和方法的選擇，這些化合物可以是可能的異構(gòu)體中的一種或其混合物，例如純粹的幾何異構(gòu)體(順式或反式)、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、消旋體或其混合物的形態(tài)。上述可能的異構(gòu)體或其混合物屬于本發(fā)明的范圍。
另外，得到的化合物是異構(gòu)體的混合物時，可以根據(jù)構(gòu)成成分的物理化學(xué)性質(zhì)上的不同，通過例如色譜法和/或分步結(jié)晶分成純粹的一種異構(gòu)體或消旋體。
本發(fā)明的二噻唑化合物可以根據(jù)需要按照常規(guī)的方法轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。作為酸加成鹽的酸，可以例舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸，醋酸、丙酸、枸櫞酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機(jī)酸。
本發(fā)明的二噻唑化合物(I)由于具有優(yōu)良的MMPs活性抑制作用，因此作為通過該作用可以期待改善的疾病，例如慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、變形性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、牙周病、異位性脈管形成、多發(fā)性硬化、腫瘤的轉(zhuǎn)移、角膜潰瘍等的治療劑、預(yù)防劑有用。
以醫(yī)療目的給予本發(fā)明的二噻唑化合物(I)時，給藥途徑?jīng)]有特別的限定，可以采用口服、非口服、局部等任何一種方法給藥。給藥量可以根據(jù)對象(哺乳動物，特別是人)、年齡、性別、個體差異、癥狀等適當(dāng)調(diào)整，因此沒有特別限定，例如作為本發(fā)明的二噻唑化合物(I)，可以通過口服、非口服給藥，將0.1～500mg/kg，優(yōu)選0.5～200mg/kg的用量，1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的二噻唑化合物(I)能夠以多種制劑形態(tài)給藥。制劑中的有效成分的量沒有特別的限定，通?？梢允?.01％～70重量％，優(yōu)選0.1～50重量％。
制劑時，使用常規(guī)的制劑載體按照常規(guī)方法制備，必要時也可以添加藥理學(xué)上允許的添加劑。
也就是說，配制口服用固體制劑時，在主藥中加入賦形劑，進(jìn)一步根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等，按照常規(guī)方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅、磷酸鈣、甘氨酸等；作為粘合劑，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等；作為崩解劑，可以使用例如淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈣、枸櫞酸鈉、糊精、果膠、海藻酸等；作為潤滑劑，可以使用例如硬脂酸鎂、月桂酸鈉、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；作為著色劑，可以使用允許在醫(yī)藥品中添加的物質(zhì)；作為矯味矯臭劑，可以使用可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。另外，片劑、顆粒劑等可以根據(jù)需要適當(dāng)包覆糖衣、明膠衣等。
制成口服用液體制劑時，可以在有效成分中加入矯味矯臭劑、著色劑、乳化劑、沉淀防止劑、稀釋劑等，制成水性懸濁液、酏劑、糖漿劑等。
作為注射劑(肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)注射等)，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑、乳濁劑。另外，根據(jù)需要，也可以含有防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑等助劑。注射劑通常通過過濾(細(xì)菌保留濾器等)、配合殺菌劑或照射γ射線進(jìn)行無菌化，或者實施這些處理后，采用冷凍干燥等方法制成固體組合物，在使用前加入無菌水或無菌的注射用稀釋劑后使用。
另外，也可以制成栓劑等非口服給藥。
另外，本發(fā)明的二噻唑化合物(I)可以配合到皮膚外用劑中，特別是作為以改善和預(yù)防皮膚的皺紋、松弛、暗淡無光等皮膚老化為目的的抗老化用化妝品有效。另外，本發(fā)明中所說的“抗老化用化妝品”，廣義上是指用于預(yù)防、改善老化，特別是皮膚老化的化妝品。
本發(fā)明化合物作為皮膚外用劑使用時，二噻唑化合物(I)的配合量在組合物總量中為0.00001～10重量％，優(yōu)選0.0001～5重量％。如果低于0.00001重量％，則不能充分發(fā)揮效果，另一方面，確認(rèn)即使超過10重量％進(jìn)行配合，也不能更大地提高效果，而且制劑化也變得困難。
本發(fā)明的皮膚外用劑中，除作為有效成分的二噻唑化合物(I)以外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可以根據(jù)需要適當(dāng)配合通?；瘖y品或醫(yī)藥品等外用劑中使用的其它成分，例如美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、表面活性劑、增稠劑、醇類、粉末成分、色料、水性成分、水、各種皮膚營養(yǎng)劑等。
而且，也可以適當(dāng)配合乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、枸櫞酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸等多價螯合劑，咖啡因、單寧、維拉帕米、氨甲環(huán)酸及其衍生物、甘草提取物、グラブリジン、木瓜果實的熱水提取物、各種生藥、醋酸生育酚、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥物，維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡萄糖苷、熊果苷、曲酸等美白劑，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類，視黃酸、視黃醇、視黃醇醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等維生素A衍生物類等。
皮膚外用劑的劑型沒有特別的限定，可以適用溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二相系、水-油-粉末三相系、固體、軟膏、凝膠、氣溶膠、ム-ス等任意的劑型。另外，其使用形態(tài)也是任意的，例如可以制成化妝水(lotion)、乳液、面霜、濕敷劑、美容液等基礎(chǔ)化妝品，粉底等彩妝化妝品，毛發(fā)用化妝品，芳香化妝品，浴用劑等，但是并不限于此。
實施例以下，例舉具體例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
MMPs活性抑制試驗(a)試樣溶液的配制將被測物質(zhì)溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，使?jié)舛冗_(dá)到10mM，制得原液。將該原液用測定用緩沖液(含有0.2M NaCl、5mM CaCl2的pH7.5的0.05M Tris)稀釋，將濃度調(diào)節(jié)為100μM，以其作為試樣溶液使用。另外，作為對照溶液，同樣配制不含被測物質(zhì)的溶液。
(b)明膠酶組MMPs活性抑制試驗作為明膠酶組酶，使用MMP-9(來源于小鼠皮膚的粗酶液)。試驗采用明膠酶譜法(“生物抗氧化劑前維生素C”三羽信比古編著，p76，1999，フレグランスジャ-ナル社，東京)進(jìn)行。
也就是說，將預(yù)先對給定量的粗酶液進(jìn)行了電泳后的加有明膠的凝膠，用試樣溶液或?qū)φ杖芤簻赜灰购?，進(jìn)行凝膠染色，比較出現(xiàn)的與MMP-9對應(yīng)的譜帶以及對照溶液的譜帶的大小，通過其減少量進(jìn)行評價。評價標(biāo)準(zhǔn)如下所述。
◎譜帶消失。
○確認(rèn)譜帶很細(xì)小。
△與對照相比，譜帶變細(xì)。
×沒有變化。
(c)結(jié)果使用下述二噻唑化合物作為被測物質(zhì)進(jìn)行試驗。由下述表1可以得知，本發(fā)明的二噻唑化合物抑制MMPs活性。
化合物12-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物22-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物52-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物72-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物82-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物92-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物122-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺表1被測物質(zhì) MMPs活性抑制化合物1 ○化合物2 ○化合物5 ○化合物7 ○化合物8 ○化合物9 ○化合物12 ◎以下，說明本發(fā)明的實施例和配合例，但是本發(fā)明并不受這些實施例和配合例的限定。
實施例12-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物1) (a)將苯甲胺鹽酸鹽(21.5g，150.0mmol)溶解于氯仿(114ml)中，冷卻至0℃，加入三乙胺(20.9ml，150.0mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(10.3g，50.0mmol)，在室溫下反應(yīng)2小時，在60℃下反應(yīng)1小時。放冷后，依次用4N鹽酸(200ml×3)、水(100ml×2)和飽和食鹽水(50ml)洗滌反應(yīng)液。用硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，得到N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(13.25g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H、d)、7.30-7.18(5H、m)、6.97(2H、d)、4.63(1H、t)、4.11(2H、d)、3.88(3H、s)
(b)在氫化鈉(60％油懸浮液1.47g，36.78mmol)的四氫呋喃(90ml)懸浮液中，加入N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(15.00g，36.06mmol)的四氫呋喃(90ml)溶液，在室溫下攪拌50分鐘。之后，在該懸浮液中加入溴乙酸乙酯(6.00ml，54.09mmol)，在室溫下攪拌14小時。反應(yīng)后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)精制殘渣，得到2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀乙酸乙酯(18.82g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H、d)、7.33-7.24(5H、m)、6.98(2H、d)、4.48(2H、s)、4.01(2H、q)、3.90(2H、s)、3.88(3H、s)、1.15(3H、t)(c)將2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀乙酸乙酯(11.62g，31.97mmol)溶解于乙醇(100ml)中，加入1N氫氧化鈉(100ml)后，在室溫下反應(yīng)16小時。然后蒸餾除去溶劑，在殘渣中加入3N鹽酸(150ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取水相。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制殘渣，得到2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀乙酸(10.57g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H、d)、7.31-7.20(5H、m)、6.97(2H、d)、4.46(2H、s)、3.92(2H、s)、3.87(3H、s)(d)在2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀乙酸(2.00g，5.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在冰冷條件下，加入N-甲基嗎啉(0.79ml，7.15mmol)、N-羥基苯并三唑(1.10g，7.15mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.37g，7.15mmol)，攪拌1小時。接著，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(1.08g，7.15mmol)，在室溫下攪拌5小時。在該反應(yīng)中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(3％甲醇/氯仿)處理殘渣，得到所需的2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物1)(0.883g，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(2H、d)、7.31-7.25(5H、m)、7.10(2H、d)、4.42(2H、s)、4.14(2H、s)、3.85(3H、s)實施例22-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物2) (a)將4-羥基苯基乙酸甲酯(6.00g，36.11mmol)溶解于丙酮(90ml)中，加入碳酸鉀(9.98g，72.22mmol)和香葉基溴(14.34ml，72.22mmol)?；亓?小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的殘渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸甲酯(10.07g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.87(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.68(3H、s)、3.56(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.59(3H、s)(b)在2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸甲酯(9.46g，31.28mmol)的甲醇溶液(70ml)中，加入1N氫氧化鉀(46ml)，回流1小時。加入3N鹽酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)精制殘渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸(5.50g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.88(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.58(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.60(3H、s)(c)將2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.47mmol)溶解于四氫呋喃(12ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.68g，4.16mmol)。在室溫下攪拌1小時后，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.42g，2.70mmol)。在室溫下攪拌3小時，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物2)(0.187g，18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15(2H、d)、6.87(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.96(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.73(3H、s)、1.68(3H、s)、1.61(3H、s)實施例33-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物3) (a)將3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(5.01g，27.80mmol)溶解于丙酮(55ml)中，加入碳酸鉀(7.69g，55.60mmol)和香葉基溴(12.1ml，55.60mmol)?；亓?小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于甲醇(100ml)和四氫呋喃(20ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(50ml)，回流2小時。加入3N鹽酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。用己烷洗滌殘渣，得到3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}丙酸(3.84g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.11(2H、d)、6.84(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、2.90(2H、t)、2.64(2H、t)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.60(3H、s)(c)將3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}丙酸(1.00g，3.31mmol)溶解于四氫呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.643g，3.97mmol)，在0℃下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.132g，3.31mmol)懸濁于四氫呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.497g，3.31mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液，在0℃下攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物3)(0.847g，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.54(1H、brs)、7.07(2H、d)、6.80(2H、d)、5.47(1H、t)、5.08(1H、t)、4.48(2H、d)、3.05(2H，t)、2.95(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.67(3H、s)、1.60(3H、s)實施例43-{4-〔(4-氟苯甲基)苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙烯酰胺(化合物4)
(a)將反式-4-羥基肉桂酸(5.00g，30.46mmol)溶解于乙醇(60ml)中，加入硫酸(1.6ml)?；亓?小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于丙酮(60ml)中，加入碳酸鉀(8.80g，63.66mmol)和4-氟苯甲基氯(7.61ml，63.66mmol)?；亓?小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，蒸餾除去溶劑。
(c)將得到的殘渣溶解于甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)中，加入1N氫氧化鉀(30ml)，回流2小時。加入3N鹽酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘渣，得到3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙烯酸(8.03g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.17(1H、brs)、7.62(2H、d)、7.56-7.48(3H、m)、7.24-7.18(2H、m)、7.04(2H、d)、6.38(2H、d)、5.14(2H，s)(d)將3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙烯酸(1.00g，3.67mmol)溶解于四氫呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.714g，4.40mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.147g，3.67mmol)懸濁于四氫呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.552g，3.67mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌2小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙烯酰胺(化合物4)(0.139g，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86(1H、d)、7.67(2H、d)、7.54-7.49(2H、m)、7.24-7.20(2H、m)、7.10(2H、d)、6.73(1H、d)、5.17(2H，s)實施例52-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物5) (a)將4-羥基苯基乙酸甲酯(4.00g，24.07mmol)溶解于丙酮(60ml)中，加入碳酸鉀(6.65g，48.14mmol)和4-氟苯甲基氯(5.76ml，48.14mmol)。回流22小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(40ml)，回流3小時。加入3N鹽酸(40ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)精制殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(5.65g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、m)、7.20(2H、d)、7.06(2H、m)、6.92(2H、d)、5.00(2H、s)、3.59(2H，s)(c)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.84mmol)溶解于四氫呋喃(10ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.748g，4.61mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.131g，3.27mmol)懸濁于四氫呋喃(8ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.491g，3.27mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌3小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物5)(0.431g，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.4 (2H、m)、7.25-7.17(4H、m)、6.97(2H、d)、5.06(2H、s)、3.83(2H，s)實施例62-〔4-(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物6) (a)將4-羥基苯基乙酸甲酯(4.00g，24.07mmol)溶解于丙酮(48ml)中，加入碳酸鉀(6.65g，48.14mmol)和1-溴辛烷(8.38ml，48.14mmol)?；亓?1小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于甲醇(30ml)、四氫呋喃(30ml)中，加入1N氫氧化鉀(40ml)，回流2小時。加入3N鹽酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。用己烷洗滌殘渣，得到2-〔4-(辛氧基)苯基〕乙酸(4.84g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.85(2H、d)、3.93(2H、t)、3.57(2H、s)、1.80-1.73(2H、m)、1.46-1.28(10H、m)、0.89(3H、t)(c)將2-〔4-(辛氧基)苯基〕乙酸(0.900g，3.40mmol)溶解于四氫呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.622g，4.09mmol)，在0℃下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.136g，3.40mmol)懸濁于四氫呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.511g，3.40mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在0℃下攪拌3小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-〔4-(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物6)(0.290g，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.86(1H、brs)、7.22(2H、d)、6.88(2H、d)、3.94(2H、t)、3.83(2H、s)、1.72-1.65(2H、m)、1.41-1.26(10H、m)、0.86(3H、t)實施例72-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基)-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物7) (a)將2-羥基苯基乙酸(5.19g，34.11mmol)溶解于乙醇(68ml)中，加入硫酸(1.8ml)?；亓?4小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于丙酮(69ml)中，加入碳酸鉀(9.59g，69.37mmol)和4-氟苯甲基氯(8.29ml，69.37mmol)。回流19小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，蒸餾除去溶劑。
(c)將得到的殘渣溶解于甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(30ml)，回流2小時。加入3N鹽酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。通過硅膠柱色譜法處理殘渣，得到2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(3.45g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(2H、m)、7.27-7.20(2H、m)、7.01-6.90(4H、m)、5.01(2H、s)、3.69(2H、s)(d)將2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.04g，3.99mmol)溶解于四氫呋喃(13ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.777g，4.79mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.160g，3.99mmol)懸濁于四氫呋喃(13ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.601g，3.99mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌16小時后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物7)(0.523g，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.34(3H，m)、7.27-7.25(1H、m)、7.10-7.01(4H、m)、5.10(2H、s)、3.89(2H、s)實施例82-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物8) (a)將3-羥基苯基乙酸(5.24g，34.46mmol)溶解于乙醇(68ml)中，加入硫酸(1.8ml)?；亓?4小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于丙酮(69ml)中，加入碳酸鉀(9.52g，68.88mmol)和4-氟苯甲基氯(8.23ml，68.88mmol)。回流15小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(c)將得到的殘渣溶解于甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(30ml)，回流2小時。加入3N鹽酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。用己烷洗滌殘渣，得到2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(8.09g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.37(2H、m)、7.25(2H、t)、7.09-7.03(2H、m)、6.91-6.87(2H、m)、5.01(2H、s)、3.62(2H、s)(d)將2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.84mmol)溶解于四氫呋喃(13ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.748g，4.61mmol)，在0℃下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.154g，3.84mmol)懸濁于四氫呋喃(13ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.577g，3.84mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌13小時。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物8)(0.097g，6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.48(2H、m)、7.29-718(3H、m)、7.00-6.90(3H、m)、5.08(2H、s)、3.89(2H、s)實施例92-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物9)
(a)將3，5-二羥基苯基乙酸甲酯(2.00g，10.98mmol)溶解于丙酮(22ml)中，加入碳酸鉀(4.55g，32.94mmol)和4-氟苯甲基氯(3.94ml，32.94mmol)?；亓?4小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于甲醇(40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(20ml)，回流13小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，濃縮。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)精制殘渣，得到2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(2.66g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37(4H、dd)、7.06(4H、t)、6.54-6.50(3H、m)、4.97(4H、s)、3.58(2H，s)(c)將2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，2.60mmol)溶解于四氫呋喃(9ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.506g，3.12mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.104g，2.60mmol)懸濁于四氫呋喃(9ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.391g，2.60mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌7小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物9)(0.292g，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.46(4H、dd)、7.18(4H、t)、6.60(3H、m)、5.10(2H、s)、3.89(2H，s)實施例102-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物10) (a)將3，4-二羥基苯基乙酸(4.00g，23.79mmol)溶解于甲醇(48ml)中，加入硫酸(1.3ml)?；亓?3小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣(2.72g)溶解于丙酮(30ml)中，加入碳酸鉀(6.19g，44.79mmol)和1-溴辛烷(7.79ml，44.79mmol)?；亓?4小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶氯仿＝2∶1)精制得到的殘渣，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸甲酯(3.94g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.83-6.76(3H、m)、3.99-3.94(4H、m)、3.68(3H、s)、3.53(2H、s)、1.84-1.76(4H、m)、1.45-1.28(20H、m)、0.88(6H、t)(c)將2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸甲酯(3.94g，9.69mmol)溶解于甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)的混合液中，加入1 N氫氧化鉀(19ml)，回流3小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸(3.94g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.83-6.77(3H、m)、3.97(4H、m)、3.56(2H、s)、1.82-1.76(4H、m)、1.48-1.28(2OH、m)、0.88(6H、t)(d)將2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸(1.00g，2.55mmol)溶解于四氫呋喃(8ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.496g，3.06mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.102g，2.55mmol)懸濁于四氫呋喃(8ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.383g，2.55mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌16小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物10)(0.365g，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.93-6.88(2H、m)、6.81(1H、dd)、3.92(4H、m)、3.80(2H、s)、1.72-1.64(4H、m)、1.42-1.26(20H、m)、0.86(6H、t)實施例112，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物11)
(a)將2，2-二(4-羥基苯基)乙酸甲酯(3.00g，11.62mmol)溶解于丙酮(23ml)中，加入碳酸鉀(4.82g，34.85mmol)和4-氟苯甲基氯(4.16ml，34.85mmol)。回流40小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于甲醇(40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(42ml)，回流15小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)精制得到的殘渣，得到2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(4.38g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(4H、dd)、7.23(4H、d)、7.06(4H、t)、6.91(4H、d)、4.99(4H、s)、4.94(1H、s)(c)將2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，2.17mmol)溶解于四氫呋喃(7ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.423g，2.61mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.087g，2.17mmol)懸濁于四氫呋喃(7ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.326g，2.17mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌17小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物11)(0.256g，20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(4H、dd)、7.23-7.17(8H、m)、7.00(4H、d)、5.28(1H、s)、5.07(4H，s)實施例122-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺(化合物12)
(a)將2-(對羥基苯基)異戊酸(3.00g，15.45mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入硫酸(0.82ml)?；亓?3小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于丙酮(31ml)中，加入碳酸鉀(4.27g，30.90mmol)和4-氟苯甲基氯(3.69ml，30.90mmol)。回流49小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(c)將得到的殘渣溶解于甲醇(40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(40ml)，回流64小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)精制得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基丁酸(4.23g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H、dd)、7.24(2H、d)、7.06(2H、t)、6.90(2H、d)、4.99(2H、s)、3.09(1H、d)、2.28(1H、m)、1.06(3H、d)、0.71(3H、d)(d)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基丁酸(1.00g，3.31mmol)溶解于四氫呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.644g，3.97mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.132g，3.31mmol)懸濁于四氫呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.497g，3.31mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌21小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺(化合物12)(0.188g，13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38(2H、dd)、7.05(4H、m)、6.77(2H、d)、4.91(2H、s)、3.68(1H、d)、2.40(1H、m)、1.01(3H、d)、0.73(3H、d)實施例132-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物13) (a)將4-羥基苯基乙酸甲酯(6.00g，36.11mmol)溶解于丙酮(72ml)中，加入碳酸鉀(7.49g，54.16mmol)和4-氟苯甲基氯(6.47ml，54.16mmol)?；亓?4小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯(9.18g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.19(2H、d)、7.06(2H、t)、6.91(2H、d)、5.00(2H、s)、3.68(3H、s)、3.56(2H、s)(b)在氬氣環(huán)境下，將氫化鈉(60％油懸浮液0.459g，11.48mmol)懸濁于四氫呋喃(14ml)中，在冰冷條件下加入2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯(1.50g，5.47mmol)的四氫呋喃(13ml)溶液。在室溫下攪拌1小時后，加入碘代甲烷(2.61ml，41.0mmol)，在40℃下攪拌17小時。加入水后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(2.5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯(0.351mg，21％)以及2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯(0.269mg，17％)。
2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.27(2H、d)、7.06(2H、t)、6.91(2H、d)、5.00(2H、s)、3.64(3H、s)、1.56(6H、s)2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.22(2H、d)、7.06(2H、t)、6.92(2H、d)、4.99(2H、s)、3.67(1H、q)、3.65(3H、s)、1.47(3H、d)(c)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯(0.351mg，1.16mmol)溶解于甲醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(2ml)，回流5小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(d)將得到的殘渣溶解于四氫呋喃(3.3ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.195g，1.20mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.048g，1.20mmol)懸濁于四氫呋喃(3.3ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.181g，1.20mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌16小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶己烷＝4∶1)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物13)(0.081g，17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H、brs)、7.42(2H、dd)、7.25(2H、d)、7.10(2H、t)、6.99(2H、d)、5.04(2H、s)、1.67(6H、s)。
實施例142-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物14)
(a)將實施例13(b)得到的2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯(0.269mg，0.932mmol)溶解于甲醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)的混合液中，加入1N氫氧化鉀(2ml)，回流3小時。加入3N鹽酸調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于四氫呋喃(3.1ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.180g，1.11mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.044g，1.11mmol)懸濁于四氫呋喃(3.1ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.167g，1.11mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌17小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶己烷＝4∶1)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物14)(0.275g，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48(2H、dd)、7.26(2H、d)、7.20(2H、t)、7.00(2H、d)、5.07(2H、s)、3.99(1H、q)、1.45(3H，d)實施例152-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物15)
(a)將DL-4-羥基苦杏仁酸(4.20g，24.98mmol)溶解于甲醇(50ml)中，加入硫酸(0.67ml)。在室溫下攪拌15小時后，蒸餾除去溶劑。用水稀釋殘渣，用碳酸氫鈉中和后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。
(b)將得到的殘渣溶解于丙酮(44ml)中，加入碳酸鉀(3.35g，24.21mmol)和4-氟苯甲基氯(2.89ml，24.21mmol)?；亓?6小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羥基乙酸甲酯(1.00g，14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.33(2H、d)、7.07(2H、t)、6.95(2H、d)、5.12(1H、d)、5.02(2H、s)、3.76(3H、s)、3.36(1H、d)(c)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羥基乙酸甲酯(0.507g，1.75mmol)溶解于四氫呋喃(9ml)中，在冰冷條件下加入氫化鈉(0.09g，2.27mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，在冰冷條件下加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.26ml，2.27mmol)。在室溫下攪拌62小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(30％乙酸乙酯/己烷)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯(0.421g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.36(4H、m)、7.07(2H、t)、6.94(2H、d)、5.18(1H、s)、5.01(2H、s)、4.82(1H、d)、4.75(1H、d)、3.74-3.72(2H、m)、3.71(3H、s)、3.58-3.55(2H、m)、3.37(3H、s)
(d)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯(0.421g，1.11mmol)溶解于甲醇(6ml)和四氫呋喃(6ml)的混合液中，加入1N氫氧化鈉(3ml)，在室溫下攪拌1小時。中和反應(yīng)液后，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有機(jī)相后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸(0.156g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.35(4H、m)、7.07(2H、t)、6.95(2H、d)、5.20(1H、s)、5.01(2H、s)、4.81(1H、d)、4.73(1H、d)、3.82-3.78(1H、m)、3.73-3.67(1H、m)、3.57-3.51(2H、m)、3.37(3H、s)(e)將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸(0.156g，0.429mmol)溶解于四氫呋喃(1.4ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.083g，0.514mmol)，在室溫下攪拌1小時。另將氫化鈉(60％油懸浮液0.021g，0.514mmol)懸濁于四氫呋喃(1.4ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.077g，0.514mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，在該反應(yīng)液中加入上述咪唑溶液。在室溫下攪拌16小時后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用MgSO4干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物15)(0.139g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.32(2H、d)、7.07(2H、t)、6.99(2H、d)、5.40(1H、s)、5.03(2H、s)、4.80(1H、d)、4.72(1H、d)、3.74-3.70(2H、m)、3.58-3.55(2H、m)、3.40(3H、s)實施例162-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羥基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物16)
將2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(0.073g，0.146mmol)溶解于二氯甲烷(0.7ml)，加入三氟乙酸(0.03ml，0.438mmol)。在室溫下攪拌4天后，在反應(yīng)液中加入氯仿，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相后，濃縮。用硅膠柱色譜法(1％甲醇/氯仿)處理得到的殘渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羥基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物16)(0.015g，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.02(1H、brs)、7.49(2H、dd)、7.32(2H、d)、7.21(2H、t)、7.07(2H、d)、5.96(1H、s)、5.12(2H、s)配合例1 霜劑(1)硬脂酸 5.0質(zhì)量％(2)硬脂醇 4.0(3)肉豆蔻酸異丙酯 18.0(4)甘油單硬脂酸酯 3.0(5)丙二醇 10.0(6)化合物1 0.001(7)醋酸維生素E 0.05(8)氫氧化鉀 0.2(9)亞硫酸氫鈉 0.01(10)苯氧基乙醇 0.02(11)香料適量(12)離子交換水 余量(制法)在(12)中加入(5)和(8)，溶解，加熱保持在70℃(水相)。另一方面，將(1)～(4)、(6)、(7)和(9)～(11)混合，加熱融解，保持在70℃(油相)。在水相中緩慢加入油相后，暫時保持在該溫度。然后，用高速混合器乳化均勻，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃，得到霜劑。
配合例2 霜劑(1)硬脂酸 2.0質(zhì)量％(2)硬脂醇 7.0(3)加氫羊毛脂 2.0(4)角鯊?fù)?5.0(5)2-辛基十二烷醇 6.0(6)POE(25)十六烷基醚 3.0(7)甘油單硬脂酸酯 2.0(8)丙二醇 5.0(9)抗壞血酸磷酸鎂 0.1(10)化合物2 0.001(11)亞硫酸氫鈉0.03(12)對羥基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 適量(14)離子交換水余量(制法)在(14)中加入(8)和(9)，加熱保持在70℃(水相)。另一方面，將(1)～(7)和(10)～(13)混合，加熱融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，用高速混合器乳化均勻后，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃，得到霜劑。
配合例3 霜劑(1)固體石蠟 5.0質(zhì)量％(2)蜂蠟 10.0(3)凡士林 15.0(4)液體石蠟 41.0(5)甘油單硬脂酸酯 2.0(6)POE(20)脫水山梨醇單月桂酸酯2.0(7)皂粉 0.1
(8)硼砂0.2(9)大豆溶血卵磷脂 0.1(10)化合物30.01(11)亞硫酸氫鈉 0.03(12)對羥基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 適量(14)離子交換水 余量(制法)在(14)中加入(7)、(8)和(9)，加熱保持在70℃(水相)。另一方面，將(1)～(6)和(10)～(13)混合，加熱融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，用高速混合器乳化均勻后，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃，得到霜劑。
配合例4 乳液(1)硬脂酸2.5質(zhì)量％(2)鯨蠟醇1.5(3)凡士林5.0(4)液體石蠟 10.0(5)POE(10)單油酸酯 2.0(6)聚乙二醇1500 3.0(7)三乙醇胺 1.0(8)羧基乙烯基聚合物 0.05(卡波姆941，B.F.Goodrich公司)(9)山毛櫸芽提取物0.1(10)化合物5 0.001(11)亞硫酸氫鈉 0.01(12)對羥基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 適量(14)離子交換水 余量(制法)在少量的(14)中溶解(8)(A相)。另一方面，在殘留的(14)中加入(6)、(7)和(9)，加熱溶解保持在70℃(水相)。將(1)～(5)和(10)～(13)混合，加熱融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，進(jìn)行預(yù)乳化，加入A相，用高速混合器乳化均勻后，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃，得到乳液。
配合例5 乳液(1)微晶蠟 1.0質(zhì)量％(2)蜂蠟2.0(3)羊毛脂 20.0(4)液體石蠟10.0(5)角鯊?fù)? 5.0(6)脫水山梨醇倍半油酸酯4.0(7)POE(20)脫水山梨醇單油酸酯 1.0(8)丙二醇 7.0(9)檳榔提取物 0.1(10)化合物62.0(11)亞硫酸氫鈉 0.01(12)對羥基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 適量(14)離子交換水 余量(制法)在(14)中加入(8)和(9)，加熱保持在70℃(水相)。另一方面，將(1)～(7)和(10)～(13)混合，加熱融解，保持在70℃(油相)。在攪拌油相的同時向其中緩慢加入水相，用高速混合器乳化均勻后，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃，得到乳液。
配合例6 凝膠(1)95％乙醇 10.0質(zhì)量％(2)一縮二丙二醇 15.0(3)POE(50)油基醚 2.0(4)羧基乙烯基聚合物 1.0(卡波姆941，B.F.Goodrich公司)(5)氫氧化鈉 0.15(6)L-精氨酸 0.1(7)化合物71.0(8)醋酸維生素E0.05
(9)2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮磺酸鈉 0.05(10)乙二胺四乙酸3Na·2水 0.05(11)對羥基苯甲酸甲酯 0.2(12)香料 適量(13)離子交換水余量(制法)在(13)中均勻溶解(4)(水相)。另一方面，在(1)中溶解(3)、(7)和(8)，將其添加到水相中。接著，在其中加入(2)和(9)～(12)后，用(5)和(6)中和，得到凝膠。
配合例7 美容液A相95％乙醇 10.0質(zhì)量％POE(20)辛基十二烷醇 1.0泛酰乙基醚0.1化合物8 1.0對羥基苯甲酸甲酯 0.15B相氫氧化鉀 0.1C相甘油 5.0一縮二丙二醇 10.0亞硫酸氫鈉0.03羧基乙烯基聚合物 0.2(卡波姆940，B.F.Goodrich公司)抗壞血酸磷酸鎂0.1大豆溶血卵磷脂0.1蒸餾水余量(制法)將A相、C相分別溶解均勻，將C相加入A相，溶解。接著，加入B相后，填充到容器中，得到美容液。
配合例8 濕敷劑
A相一縮二丙二醇 5.0質(zhì)量％POE(60)硬化蓖麻油 5.0B相化合物1 0.01橄欖油5.0醋酸生育酚0.2對羥基苯甲酸乙酯 0.2香料 0.2C相亞硫酸氫鈉0.03聚乙烯醇(皂化度90，聚合度 13.02000)乙醇 7.0大豆溶血卵磷脂0.1山毛櫸芽提取物0.1蒸餾水余量(制法)將A相、B相、C相分別溶解均勻，將A相加入B相中溶解。接著，向其中加入B向后，填充到容器中，得到濕敷劑。
配合例9 固體粉底(1)滑石 43.0質(zhì)量％(2)高嶺土 15.0(3)絹云母 10.0(4)鋅華 7.0(5)二氧化鈦 3.6(6)氧化鐵黃 2.9(7)氧化鐵黑 0.2(8)角鯊?fù)?8.0(9)異硬脂酸 4.0(10)單油酸POE脫水山梨醇酯 3.0(11)辛酸異十六烷基酯 2.0
(12)醋酸維生素E 0.05(13)化合物2 1.0(14)山毛櫸芽提取物 0.1(15)防腐劑 適量(16)香料 適量(制法)用混合機(jī)將(1)～(7)的粉末成分充分混合，向其中加入(8)～(13)的油性成分以及(14)～(16)，充分混練后，填充到容器中，成型，得到固體粉底。
配合例10 乳化型粉底(面霜型)粉體部二氧化鈦 10.3質(zhì)量％絹云母5.4高嶺土3.0氧化鐵黃 0.8鐵丹 0.3氧化鐵黑 0.2油相十甲基環(huán)戊硅氧烷 11.0液體石蠟 4.4POE改性二甲基聚硅氧烷 4.0化合物3 1.0甲氧基肉桂酸辛酯 0.5醋酸維生素E 0.05水相蒸餾水51.01，3-丁二醇 4.5脫水山梨醇倍半油酸酯 3.0檳榔提取物0.1防腐劑適量香料 適量(制法)
將香料以外的水相加熱攪拌后，添加充分混合粉碎的粉體部，進(jìn)行高速混合器處理。接著，加入加熱混合后的油相，進(jìn)行高速混合器處理后，攪拌的同時添加香料，冷卻至室溫，得到乳化型粉底。
以下，舉例說明本發(fā)明的二噻唑化合物及其制備方法。
化合物174-甲基-N-〔4-〔〔〔2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕苯甲酰胺 在吡啶中，使甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-{〔(4-硝基苯基)磺?；嘲被鶀乙酸叔丁酯。
使用Pd-C使本化合物在乙醇中進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸叔丁酯。
使本化合物在吡啶中與對甲苯甲酰氯反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺?；嘲被骋宜崾宥□ァ?br> 在本化合物中加入水和三氟醋酸，使之反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺?；嘲被骋宜?。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二三唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物18N-〔4-〔〔〔1-苯甲基-2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺?；潮交潮郊柞０?
在吡啶中，使苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-{〔4-硝基苯基)磺酰基〕氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯。
使用Pd-C使本化合物在乙醇中進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺?；嘲被鶀-3-苯基丙酸叔丁酯。
使本化合物在吡啶中與對甲苯甲酰氯反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺?；嘲被?3-苯基丙酸叔丁酯。
在本化合物中加入水和三氟醋酸，使之反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺?；嘲被?3-苯基丙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二三唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物192-{〔(4-甲氧基苯基磺?；?3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被鶀-3-甲基丁酸叔丁酯。
在DMF中，在碳酸鉀存在下，使本化合物與3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺?；?3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯。
在本化合物中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕(3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基丁酸鹽。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物201-〔(4-甲氧基苯基)磺?；?N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-2-吡咯烷甲酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使脯氨酸與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到1-〔(4-甲氧基苯基)磺?；?2-吡咯烷甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物212-〔(4-甲氧基苯基)磺?；?N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉甲酰胺
在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使1，2，3，4-四氫-3-異喹啉甲酸鹽酸鹽與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-〔(4-甲氧基苯基)磺?；?1，2，3，4-四氫-3-異喹啉甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物224-〔(4-甲氧基苯基)磺?；?N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-3-嗎啉甲酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使3-嗎啉甲酸與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到4-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-3-嗎啉甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物232-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中使2-(3-羥基-5-甲氧基-2-丙基苯基)乙酸回流，得到2-(3-羥基-5-甲氧基-2-丙基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與4-苯甲氧基苯甲基氯反應(yīng)，得到2-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物242-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中使3，4-二羥基苯基乙酸回流，得到2-(3，4-二羥基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與4-甲氧基苯甲基氯反應(yīng)，得到2-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯。
在甲醇中用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物252-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交?N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在三乙胺存在下，在氯仿中，使(3-氨基-4-羥基苯基)乙酸乙酯與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-〔4-羥基-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交骋宜嵋阴ァ?br> 在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反應(yīng)，得到2-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交骋宜嵋阴?。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交骋宜?。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物262-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲?；?氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使3，5-二硝基-4-羥基苯基乙酸回流，得到2-(3，5-二硝基-4-羥基苯基)乙酸甲酯。
在鈀催化劑存在下，在乙醇中，在氫氣環(huán)境下，使本化合物反應(yīng)，得到2-(3，5-二氨基-4-羥基苯基)乙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在氯仿中，使本化合物與4-正丁氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲?；?氨基〕-4-羥基苯基}乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反應(yīng)，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物272-〔2，5-二(3-吡啶基甲氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2，5-二羥基苯基乙酸回流，得到2-(2，5-二羥基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到2-〔2，5-二(吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔2，5-二(3-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物282-{3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羥基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中，使3，4-二羥基扁桃酸回流，得到2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反應(yīng)，得到2-〔3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羥基乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羥基乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物292-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交?N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2-(4-硝基苯基)丙酸回流，得到2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。
在鈀催化劑存在下，在乙醇中，在氫氣環(huán)境下，使本化合物反應(yīng)，得到2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在氯仿中，使本化合物與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交潮峒柞?。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺?；嘲被潮交潮?。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物302-〔2-(異丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯基乙酸回流，得到2-(2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與4-氯甲基吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，得到2-〔2-溴-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在氨基化鈉存在下，使本化合物與異丁胺反應(yīng)，得到2-〔2-(異丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-〔2-(異丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物31N1-{2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基}-2-異丁基-N4-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺
在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羥基-4-甲基戊酸與苯甲基溴反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)后，與1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯反應(yīng)，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在鈀催化劑存在下，在乙醇中，使本化合物進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-(叔丁氧基羰基)-3-異丁基琥珀酸。
在N-甲基嗎啉存在下，在甲苯中，使本化合物回流，得到2-〔2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基〕-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺反應(yīng)，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六環(huán)中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使本化合物反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物32N4-{2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基}-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕-3-異丁基-N1-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺
在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羥基-4-甲基戊酸與苯甲基溴反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)后，與1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯進(jìn)行反應(yīng)，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在四氫呋喃中，使本化合物與氫化鈉反應(yīng)后，與N-(溴甲基)鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行反應(yīng)，得到2，3-二苯甲基2-叔丁基1-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-5-甲基-2，2，3-己烷三甲酸酯。
在鈀催化劑存在下，在乙醇中，使本化合物進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-(叔丁氧基羰基)-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕-3-異丁基琥珀酸。
在N-甲基嗎啉存在下，在甲苯中使本化合物回流，得到2-{2-(叔丁氧基)-1-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕-2-氧代乙基)-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺反應(yīng)，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六環(huán)中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使本化合物反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物33N1-〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕-2-異丁基-N4-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺 在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羥基-4-甲基戊酸與苯甲基溴反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)后，與1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯進(jìn)行反應(yīng)，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在鈀催化劑存在下，在乙醇中，使本化合物進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-(叔丁氧基羰基)-3-異丁基琥珀酸。
在N-甲基嗎啉存在下，在甲苯中使本化合物回流，得到2-〔2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基〕-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與2-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺反應(yīng)，得到3-〔〔〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六環(huán)中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使本化合物反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物344-丁基-N-〔4-〔〔〔1-(1H-吲哚基-3-基甲基)-2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺?；潮交潮郊柞０?在吡啶中，使DL-色氨酸甲酯鹽酸鹽與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到2-{〔(4-硝基苯基)磺?；嘲被鶀-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在乙醇中，使用Pd-C，使本化合物進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺?；嘲被鶀-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在吡啶中，使本化合物與4-正丁基苯甲酰氯反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-丁基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在四氫呋喃中，使本化合物與氫氧化鉀反應(yīng)，得到2-〔〔〔4-〔(4-丁基苯甲?；?氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物352-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在甲醇中，加入硫酸，使4-溴扁桃酸反應(yīng)，得到2-(4-溴苯基)-2-羥基乙酸甲酯。
在氯仿中，在N，N-二異丙基乙胺存在下，使本化合物與2-甲氧基乙氧基甲基氯反應(yīng)，得到2-(4-溴苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯。
在銅、碘化鉀和碳酸鉀的存在下，使本化合物與苯胺反應(yīng)，得到2-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯。
在四氫呋喃中，使本化合物與氫氧化鉀反應(yīng)，得到2-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物362-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在N，N-二甲基甲酰胺中，在氫化鈉存在下，使化合物35中得到的2-(4-溴苯基)-2-羥基乙酸甲酯與苯甲基溴反應(yīng)，得到甲基2-苯甲氧基-2-(4-溴苯基)乙酰胺。
在銅、碘化鉀和碳酸鉀的存在下，使本化合物與4-氨基吡啶反應(yīng)，得到甲基2-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基苯基)〕乙酰胺。
在四氫呋喃中，使本化合物與氫氧化鉀反應(yīng)，得到2-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基苯基)〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物372-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使羥基苯基甘氨酸回流，得到2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在四氫呋喃中，使本化合物與碘代甲烷反應(yīng)，得到2-(二甲基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸鉀存在下，在丙酮中，使本化合物與4-甲氧基苯甲基氯反應(yīng)，得到2-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯。
用1N氫氧化鉀處理本化合物，得到2-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基嗎啉、N-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，使之反應(yīng)后，與3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
如以上說明，本發(fā)明的二噻唑化合物(I)作為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性抑制劑有效，可以配合到各種醫(yī)藥品、化妝品中。特別是，能夠適用于以改善和預(yù)防皮膚老化為目的的皮膚外用劑，以及關(guān)節(jié)炎、形成組織潰瘍、腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤等組織基質(zhì)的代謝異常引起的各種疾病的治療劑、預(yù)防劑。
權(quán)利要求
1.一種二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，用下述通式(I)表示。 〔化合物(I)中，R1為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基硫烷基、羥基、烷氧基烷基或Het-烷基(Het是至少含有1個氮原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，該氮原子與烷基結(jié)合)；R2為氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x為1～3的整數(shù)，m為2～5的整數(shù)〕、芳基烷氧基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或雜芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺?；蚧酋；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、酰基氨基烷基、氨基、烷基氨基、?；被騂et-烷基；R3為下述通式(II)、(III)、(IV)中任意一個表示的基團(tuán)， 〔基團(tuán)(II)中，A為烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基；Y、Z1分別為-SO2-或-CO-；R4為氫原子、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亞磺?；蚧酋；?烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者?；被榛?；另外，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是下述通式(II’)表示的基團(tuán)， 〔基團(tuán)(II’)中，環(huán)B為1，2，3，4-四氫異喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、嗎啉、哌嗪或硫代嗎啉，A、Y和R1與上述定義相同?！场常?〔基團(tuán)(III)中，R5、R6、R7分別為氫原子、烷基、烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或雜芳基)氨基、(芳基或雜芳基)烷基氨基、?；被?、(烷基、芳基或雜芳基)-Z2-氨基、羥基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x為1～3的整數(shù)，m為2～5的整數(shù)〕、烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、?；?、酰氧基、(芳基或雜芳基)烷氧基、(烷基、芳基或雜芳基)-Z3-氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、酰硫基、(芳基或雜芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或雜芳基)-Z4-硫基；Z2、Z3、Z4分別為-SO2-或-CO-；n為0或1，n＝1時化合物(I)也可以是下述通式(I’)表示的化合物， 〔化合物(I’)中，R1、R5、R6和R7與上述定義相同?！场?； 〔基團(tuán)(IV)中，R8為氫原子或烷基；R9為α-氨基酸的側(cè)鏈；R10為氫原子、烷基、烯基或芳烷基。〕〕
2.如權(quán)利要求1所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R1為氫原子或烷基；R2為氫原子、羥基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、Het-烷基或烷基氨基；R3為上述基團(tuán)(II)～(IV)中任意一種；R3為上述基團(tuán)(II)的場合，A為芳基或芳基-Z1-氨基芳基，Y、Z1分別為-SO2-或-CO-，R4為氫原子、芳烷基或雜芳烷基，另外，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是上述基團(tuán)(II’)；R3為上述基團(tuán)(III)的場合，R5、R6、R7分別為氫原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜芳基氨基，n為0或1，n＝1時化合物(I)也可以是上述化合物(I’)；R3為上述基團(tuán)(IV)的場合，R8為氫原子或烷基，R9為α-氨基酸的側(cè)鏈，R10為氫原子或烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R3為上述基團(tuán)(II)。
4.如權(quán)利要求3所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R1為氫原子，Y為-SO2-。
5.如權(quán)利要求3或4所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，A為烷氧基苯基或(烷基苯甲?；?氨基苯基。
6.如權(quán)利要求3～5中任意一項所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R2為氫原子、烷基、芳烷基、或雜芳烷基。
7.如權(quán)利要求3～5中任意一項所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，基團(tuán)A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-為上述基團(tuán)(II’)，環(huán)B為1，2，3，4-四氫異喹啉、吡咯烷或嗎啉。
8.如權(quán)利要求1或2所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R3為上述基團(tuán)(III)。
9.如權(quán)利要求8所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R1為氫原子或烷基，n為0。
10.如權(quán)利要求8或9所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R2為氫原子、羥基、烷基、H-(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基。
11.如權(quán)利要求10所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R5為氫原子，R6為氫原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7為烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。
12.如權(quán)利要求8所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，用上述通式(I’)表示，R1、R5和R6為氫原子，R7為芳基烷氧基。
13.如權(quán)利要求1或2所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R3為上述基團(tuán)(IV)。
14.如權(quán)利要求13所述的二噻唑化合物或其鹽，其特征在于，R1為氫原子，R2為氫原子或Het-烷基，R8為烷基，R9為烷基或芳烷基，R10為烷基。
15.一種基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
16.一種化妝用組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
17.一種藥用組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
18.一種皮膚外用劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分。
19.一種與金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的有效量給予人或哺乳動物。
20.一種與皮膚老化有關(guān)的皮膚癥狀的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將權(quán)利要求1～14中任意一項所述的二噻唑化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的有效量涂敷到人的皮膚上。
全文摘要
式(I)的二噻唑化合物或其鹽。R
文檔編號C07D417/12GK1549809SQ0281710
公開日2004年11月24日 申請日期2002年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者蛭間卓也, 小林孝次, 豬股慎二, 二, 次 申請人:株式會社資生堂