專利名稱：制備4-氨基-1-萘酚醚類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備4-氨基-1-萘酚醚類化合物和新型中間體的方法。
4-氨基-1-萘酚醚類化合物在制備活性藥學(xué)成分中是有價值的中間體(見，例如WO 00/43384；B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，P.454-462；R.Herbst，P.Johnson，J.Org.Chem.17，1952，S.693-697)。在例如WO 00/43384中公開的合成途徑是從4-氨基-1-萘酚鹽酸鹽開始并包括將胺轉(zhuǎn)換成被保護(hù)的衍生物、羥基的烷基化和其后保護(hù)基團(tuán)的裂解。這種方法的缺點是反應(yīng)物和所用的保護(hù)基試劑都十分昂貴，并且向所需4-氨基-1-萘酚醚類化合物的轉(zhuǎn)化仍然需要三個步驟。根據(jù)B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，S.454-462進(jìn)行的4-氨基-1-甲氧基萘的合成也是相似的，因此具有相同的缺點。
因此，需要開發(fā)一種有效的方法，其從便宜的1-萘酚類化合物開始，使得可以在幾步中就能制備4-氨基-1-萘酚醚類化合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備4-氨基-1-萘酚醚類化合物的方法，其特征在于a)在存在或不存在堿的情況下將被取代或未被取代的1-萘酚類化合物與反應(yīng)性的烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到1-萘酚醚類化合物，b)然后，用羥銨鹽和羧酸將1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-?；被?1-萘酚醚類化合物和c)通過酸性或堿性?；鶊F(tuán)裂解將這些4-酰基氨基-1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成游離的4-氨基-1-萘酚醚類化合物或類似的銨鹽。
對于本發(fā)明方法的步驟a)而言，優(yōu)選地使用通式(I)的被取代或未被取代的1-萘酚類化合物，
其中R2是氫、鹵素或C1-C4-烷基和R3是氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、被保護(hù)的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-鹵代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基D-E-F(II)其中，獨立地D不存在或是C1-C8-亞烷基和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)。
在上下文中所提及的烷基或亞烷基各自獨立地是直鏈、環(huán)狀、有分支或無分支的烷基或亞烷基。其同樣適用于芳基烷基的烷基部分。
C1-C4-烷基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基和正-丁基，并且對于C1-C8-烷基而言還包括正-戊基、正-己基、環(huán)己基、正-庚基、正-辛基和異辛基。
C1-C8-亞烷基的實例包括亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基和1，2-亞環(huán)己基。
C7-C12芳基烷基的實例包括芐基和對-甲基芐基。
C1-C4-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基。
術(shù)語芳基指的是碳環(huán)族和雜芳族基團(tuán)，其中在所說的基團(tuán)中，每個環(huán)中沒有、有一個、兩個或三個骨架碳原子但在整個基團(tuán)中有至少一個骨架碳原子被選自氮、硫和氧的雜原子所取代。該碳環(huán)芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)可進(jìn)一步被最高達(dá)5個相同或不同的取代基在每環(huán)上進(jìn)行取代，所說的取代基選自溴、氯、氟、硝基、氰基、游離或被保護(hù)的甲?；?、C1-C8-烷基、C1-C8-羥基烷基和用于通式(II)的所定義的基團(tuán)。
碳環(huán)、芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)可以是例如被取代或未被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、或吡唑基。
其同樣適用于芳基烷基部分的芳基。
在上下文中所提及的鹵素是氟、氯、溴或碘。
在上下文中所提及的鹵代烷基獨立地是被一個、多于一個的鹵素原子所取代或完全被鹵素原子所取代的直鏈、環(huán)狀、有分支或無分支的烷基，所說的鹵素原子獨立地選自氟、氯和溴。
C1-C8-鹵代烷基的實例包括三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基或2-氯乙基。
在上下文中所提及的每個羥基烷基獨立地是被一個或多個羥基所取代的直鏈、環(huán)狀、有分支或無分支的烷基，從而使得該基團(tuán)的各碳原子帶有不超過一個氧、硫或氮原子。
C1-C8-羥基烷基的實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
被保護(hù)的甲?；峭ㄟ^被轉(zhuǎn)化成縮醛胺(aminal)、縮醛或混合縮醛胺縮醛(aminalacetal)而被保護(hù)起來的甲?；⑶宜f的縮醛胺、縮醛和混合縮醛胺縮醛可以是開鏈?zhǔn)交颦h(huán)狀。
5-至8-員雜環(huán)是包含一個氮原子并還包含最高達(dá)3個另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)。
該類雜環(huán)的實例包括未被取代或被取代的吡咯烷類化合物、哌啶類化合物或嗎啉類化合物。
對于本發(fā)明方法的步驟a)而言，特別優(yōu)選地使用被取代或未被取代的通式(I)的1-萘酚類化合物，其中R2是氫和R3是氫和n是0、1或2和
R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基或通式(III)的取代基，其中，獨立地D不存在和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、NHR6或NR6R7，并且其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基。
在步驟a)中十分特別優(yōu)選地使用1-萘酚。
在存在或不存在堿的情況下，將被取代或未被取代的1-萘酚類化合物在步驟a)中與反應(yīng)性烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到1-萘酚醚類化合物。
反應(yīng)性烷基化合物的實例包括通式(IIIa)或(IIIb)的化合物，R1-Y (IIIa)(R1-O)2SO2(IIIb)其中，例如R1是C3-C12烷基、C2-C8-鹵代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基，A-B(IV)其中A是C2-C8-亞烷基、C2-C8-鹵代亞烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和Y是氯、溴、碘或磺酸酯。
優(yōu)選地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是C2-C4-亞烷基或C2-C4-鹵代亞烷基和B是NR6R7或OR6和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或
NR6R7一起是5-或6-員雜環(huán)和Y是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
十分特別優(yōu)選地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是1，2-亞乙基和B是NR6R7或OR6，其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基和Y是氯、溴或三氟甲磺酸酯。
最優(yōu)選地是N-(2-氯乙基)嗎啉、N-(2-溴乙基)嗎啉、N-(2-甲磺?；一?嗎啉，并且更優(yōu)選N-(2-氯乙基)嗎啉。
當(dāng)其包含胺氮時優(yōu)選地使用其銨鹽形式的通式(IIIa)和(IIIb)的化合物。
例如，N-(2-氯乙基)嗎啉優(yōu)選地以其鹽酸鹽的形式來使用。
以所用的被取代或未被取代的1-萘酚為基礎(chǔ)，通式(IIIa)或(IIIb)的化合物例如可以以0.8至2.0的摩爾比來進(jìn)行使用，優(yōu)選0.9至1.5的摩爾比，更優(yōu)選1.0至1.4的摩爾比。
例如，被取代或未被取代的1-萘酚類化合物向1-萘酚醚類化合物的轉(zhuǎn)化可以在適宜的溫度下，在適宜溶劑中在存在堿的情況下來進(jìn)行。
有用的堿的實例包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇化物、氫化物、酰胺、碳酸鹽或碳酸氫鹽或胺。
優(yōu)選地使用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，更優(yōu)選地使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。十分特別優(yōu)選氫氧化鈉。
優(yōu)選地使用水溶液形式的堿金屬氫氧化物，該水溶液的堿含量為在水中30％至70％重量氫氧化物，更優(yōu)選在水中有30至70％重量氫氧化鈉的溶液。
以所用的被取代或未被取代的1-萘酚為基礎(chǔ)，堿的數(shù)量可以為例如0.8至5.0當(dāng)量，優(yōu)選地為0.9至1.5當(dāng)量，更優(yōu)選地為0.9至1.2當(dāng)量。
例如，當(dāng)具有胺氮的通式(IIIa)或(IIIb)的化合物以其銨鹽形式來進(jìn)行使用時，必需通過相應(yīng)的摩爾量來增加堿的數(shù)量。
可用于本發(fā)明方法步驟a)的溶劑的實例包括脂族或芳族烴例如甲苯、二甲苯或己烷，氯化烴例如氯苯或二氯甲烷，醚類例如四氫呋喃或乙醚，醇類例如甲醇、乙醇或異丙醇，酯類例如乙酸乙酯或極性質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，或該類溶劑的混合物。
優(yōu)選地在醇中來進(jìn)行反應(yīng)。
對于步驟a)而言，十分特別優(yōu)選的溶劑是乙醇。
步驟a)的溫度為例如0至120℃，優(yōu)選地為20至80℃，更優(yōu)選地為40至80℃。
反應(yīng)期間的壓力并不關(guān)鍵，優(yōu)選地是在環(huán)境壓力下來進(jìn)行操作。
在步驟a)的優(yōu)選實施方案中，例如可以在40至60℃下先將被取代或未被取代的1-萘酚和活性烷基化合物例如N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽放到乙醇中并向其中加入30-70％水溶性形式的氫氧化鈉。
根據(jù)本發(fā)明的方式，例如得到通式(V)的1-萘酚醚類化合物 其中R1、R2、R3、R4和n具有上面優(yōu)選提及區(qū)所具有的定義。
T.Cablewski等人，J.Org.Chem.，1994，59，5814-5817頁公開了電子富集的芳族物質(zhì)例如1-甲氧基萘的酰胺化，但是所述方法僅有略微的區(qū)域選擇性。
根據(jù)本發(fā)明，將1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成4-?；?氨基-1-萘酚醚類化合物的步驟b)可以以，例如，將1-萘酚醚類化合物與羥銨鹽和羧酸在存在多磷酸的情況下進(jìn)行反應(yīng)的該類方式來進(jìn)行。
對于本發(fā)明的目的而言，多磷酸指的是以正磷酸為基礎(chǔ)，具有高于100％含量的該類多磷酸。
其含量優(yōu)選地為100％至300％，更優(yōu)選地為100％至150％。以正磷酸的含量為基礎(chǔ)，十分特別優(yōu)選具有116％含量的商業(yè)多磷酸。
所用多磷酸的數(shù)量可以為例如未被取代或被取代的1-萘酚醚的摩爾量的5至12倍，優(yōu)選地為其5至8倍。所報告的多磷酸的摩爾量是以正磷酸的含量為基礎(chǔ)。
可用的羥銨鹽的實例包括鹽酸羥胺、羥胺硫酸氫鹽和羥胺磷酸二氫鹽。
優(yōu)選鹽酸羥胺。
可用的羧酸的實例包括通式(VI)的這些物質(zhì) 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-鹵代烷基或其酸酐。
優(yōu)選醋酸、三氟醋酸、丙酸及其酸酐，特別優(yōu)選醋酸、丙酸和三氟醋酸。更優(yōu)選醋酸。
所用的通式(VI)的羧酸的數(shù)量可以為例如所用的未被取代或被取代的1-萘酚醚的摩爾量的0.8至20倍，優(yōu)選地為1.0至3.0倍，更優(yōu)選地為1.2至1.5倍。
反應(yīng)期間的溫度可以為例如50至130℃，優(yōu)選地為70至120℃。
整個反應(yīng)可以持續(xù)例如1至48小時，優(yōu)選地持續(xù)2至10小時，更優(yōu)選地持續(xù)5至8小時。
在步驟b)的優(yōu)選實施方案中，先加入羧酸、羥銨鹽和多磷酸并在70至90℃的溫度下在0.5至8小時的時間內(nèi)計量1-萘酚醚，所說時間優(yōu)選地為1至5小時并更優(yōu)選地為2至4小時，然后將其在100-120℃下加熱1至10小時，優(yōu)選地加熱1至4小時。
優(yōu)選地以該類方式來進(jìn)行后處理將反應(yīng)混合物與冰相接觸，在不添加或添加水后，用堿，優(yōu)選地用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至9至10。優(yōu)選地將溫度維持在低于40℃的溫度上，更優(yōu)選地維持在等于(od)或低于25℃的溫度上。
根據(jù)本發(fā)明的方法，獲得例如通式(VIIa)的4-?；被?1-萘酚醚類化合物
其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-鹵代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基，A-B(IV)其中A是C2-C8-亞烷基、C2-C8-鹵代亞烷基和B是NR6R7、SR6或OR6，其中R6和R7各自獨立地是取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和R2是氫、鹵素或C1-C4-烷基和R3是氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、被保護(hù)的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-鹵代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基，D-E-F (II)其中，獨立地，D不存在或是C1-C8-亞烷基和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中
R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和R5是C1-C6-烷基或C1-C4-鹵代烷基。
通式(VIIa)的化合物同樣是本發(fā)明主題的一部分。
各個化合物的實例包括4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)嗎啉、4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)嗎啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)嗎啉。
通式(VIIa)的化合物可以被儲存或進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地進(jìn)一步反應(yīng)。如果通式(VIIa)的化合物被儲存并且R1也包含胺氮，則該化合物也可以被轉(zhuǎn)化成類似的銨化合物。
例如，可以通過在或不在溶劑中將這些化合物與當(dāng)量的酸H-An進(jìn)行反應(yīng)來將4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)嗎啉、4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)嗎啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)嗎啉轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的嗎啉鎓鹽。
因此，通式(VIIb)的化合物也形成了本發(fā)明主題的一部分 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-鹵代烷基和An-是一種酸的陰離子。
優(yōu)選的H-An酸包括無機酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸或四氟硼酸，鹵化氫，例如氯化氫或溴化氫，羧酸如通式(VI)的這些物質(zhì)，其中R5具有其中所給出的最寬的含義，或磺酸類，例如甲磺酸。An陰離子相應(yīng)地得自H-An酸。
可以根據(jù)步驟c)將4-?；被?1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-氨基-1-萘酚醚類化合物。這種步驟可以根據(jù)與文獻(xiàn)方法相似的方法來進(jìn)行(例如，B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，454-462頁)，例如通過酸性或堿性酰基裂解來進(jìn)行，并且優(yōu)選地使用在酸中的水解，其將4-氨基-1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成銨鹽形式。當(dāng)使用包含胺氮的R1基團(tuán)時，4-氨基-1-萘酚醚以二銨鹽的形式存在。
可用酸的實例包括這些pKa為2或更低的酸。其實例包括鹵化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和/或磷酸，或有機磺酸如甲磺酸，或該類酸的混合物。
優(yōu)選鹽酸和硫酸，十分特別優(yōu)選濃鹽酸。
根據(jù)本發(fā)明的方法，步驟c)給出了通式(VIIIa)的4-氨基-1-萘酚醚類化合物或其通式(IIIb)的銨鹽 其中R1、R2、R3、R4和n的定義同式(VIIa)的定義和X是一種酸的陰離子。
如果R1包含胺氮，則式(VIIIb)還包括其銨鹽。
各個化合物的實例是4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)嗎啉二鹽酸鹽。
通式(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)和(VIIIb)的化合物特別適用于制備藥物的方法中。
因為其使用便宜的1-萘酚類化合物作為起始物質(zhì)并且在幾個步驟中選擇性地以高產(chǎn)率得到所需的4-氨基-1-萘酚醚類化合物或其銨鹽，所以本發(fā)明的方法特別值得注意。
實施例實施例14-(2-([1]-萘氧基)乙基)嗎啉的制備首先，在50℃下將441g 1-萘酚和648g N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽放在2680ml乙醇中。在3小時內(nèi)向其中滴加554g 50％的氫氧化鈉水溶液。然后將其在50℃下連續(xù)攪拌3小時，然后在回流下攪拌1小時。
將所形成的鹽過濾出來并用乙醇進(jìn)行洗滌。將所合并的濾液在80℃的浴上和10mbar的條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮“至干燥”。將冷卻的殘余物溶解于1200ml乙醚中，然后第一次用180ml水進(jìn)行萃取，然后每次用450ml 5％氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，最后每次用150ml水再洗滌兩次。將醚相用硫酸鈉進(jìn)行干燥并在60℃和10mbar下濃縮至干燥。
收率741g純度為97.7％(GC)的4-(2-([1]-萘氧基)乙基)嗎啉。以1-萘酚為基礎(chǔ)，這相當(dāng)于理論值的93.8％。
實施例24-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)嗎啉的制備先在80℃下將376g冰酸和224g氯化羥銨放置在位于進(jìn)行著攪拌的燒瓶中的2090g多磷酸中。在3小時內(nèi)，在進(jìn)行著充分?jǐn)嚢璧耐瑫r向其中計量加入830g 4-(2-([1]-萘氧基)乙基)嗎啉。在向其中進(jìn)行計量加入的過程中，溫度不應(yīng)超過90℃。然后首先將其在80-90℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后將其在115℃下進(jìn)一步攪拌3小時。
使該反應(yīng)混合物冷卻至80℃并與1800g冰一起進(jìn)行攪拌。使溫度降至30-35℃。在加入9.751水后，用50％氫氧化鈉水溶液(2005g)將pH調(diào)至4-5來進(jìn)行沉淀。在沉淀期間，溫度不應(yīng)超過25℃。繼續(xù)攪拌30分鐘，并然后濾出沉淀。將濾餅用少量的水進(jìn)行洗滌。
將濾餅混懸于101水中并且通過加熱至90℃使其溶解。用活性碳使該溶液變得澄清。在1小時內(nèi)在攪拌的同時向其中加入530g 50％氫氧化鈉水溶液直至pH為10。在50℃將晶體混懸液濾出并用許多水將濾餅洗滌至中性。然后將濾餅在真空干燥柜中進(jìn)行干燥。
重量846g純度為99.3％(HPLC)的4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)嗎啉。以4-(2-([1]-萘氧基)乙基)嗎啉來進(jìn)行估算，這相當(dāng)于理論值的85.1％。
ppm為單位的NMR數(shù)據(jù)(400MHz)；溶劑DMSO元素分析理論值 C＝68.77％H＝7.05％N＝8.91％實測值 C＝68.65％H＝6.9％ N＝8.8％實施例34-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)嗎啉二鹽酸鹽將846g 4-[2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基]嗎啉混懸于1340ml水中并與2470g 37％鹽酸一起進(jìn)行攪拌。然后在95℃下水解5小時。在反應(yīng)結(jié)束時，向其中加入1600g異丙醇并在攪拌的同時對該混懸液進(jìn)行冷卻。將結(jié)晶濾出并用4530g異丙醇進(jìn)行洗滌，直至濾液基本無色。然后用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，將產(chǎn)品在真空干燥柜內(nèi)進(jìn)行干燥。
收率839g 4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)嗎啉二鹽酸鹽。
實施例4游離的4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)嗎啉的制備將得自實施例3的839g二鹽酸鹽溶解于5600ml水中。在燒杯中，用50％氫氧化鈉水溶液將450ml水的pH調(diào)至12。在開始加入氫氧化鈉水溶液中產(chǎn)生晶種后，向剩余溶液中同時滴加50％的氫氧化鈉水溶液，使得pH維持在10-12。向其中加入390g 50％的氫氧化鈉水溶液。將結(jié)晶濾出并用3300ml進(jìn)行洗滌直至濾液的pH為8。然后將濾餅在真空干燥柜中進(jìn)行干燥。
游離胺的收率實際上定量(620g)，純度為99.4％(HPLC)。
權(quán)利要求
1.用于制備4-氨基-1-萘酚醚類化合物的方法，其特征在于a)將被取代或未被取代的1-萘酚類化合物與反應(yīng)性的烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到1-萘酚醚類化合物，b)然后，用羥銨鹽和羧酸將1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-?；被?1-萘酚醚類化合物和c)通過酸性或堿性?；鶊F(tuán)裂解將這些4-?；被?1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成游離的4-氨基-1-萘酚醚類化合物或類似的銨鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟a)中所用的被取代或未被取代的1-萘酚類化合物具有通式(I) 其中R2是氫、鹵素或C1-C4-烷基和R3是氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、被保護(hù)的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-鹵代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基，D-E-F (II)其中，獨立地D不存在或是C1-C8-亞烷基和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟a)中所用的被取代或未被取代的1-萘酚類化合物具有通式(I)其中R2是氫和R3是氫和n是0、1或2和R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基或通式(II)的取代基，其中，獨立地D不存在和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、NHR6或NR6R7和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基。
4.如權(quán)利要求1至3中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟a)中使用1-萘酚。
5.如權(quán)利要求1至4中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟a)中將被取代或未被取代的1-萘酚類化合物與通式(IIIa)或(IIIb)的反應(yīng)性烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)R1-Y(IIIa)(R1-O)2SO2(IIIb)其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-鹵代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基A-B(IV)其中A是C2-C8-亞烷基、C2-C8-鹵代亞烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和Y是氯、溴、碘或磺酸酯。
6.如權(quán)利要求1至5中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟a)中將被取代或未被取代的1-萘酚類化合物與通式(IIIa)的反應(yīng)性烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R1通式(IV)的取代基，其中A是C2-C4-亞烷基或C2-C4-鹵代亞烷基和B是NR6R7或OR6和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是5-或6-員雜環(huán)和Y是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
7.如權(quán)利要求1至6中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟a)中所用的反應(yīng)性烷基化合物是2-(N-嗎啉基)乙基氯化物、2-(N-嗎啉基)乙基溴化物或2-(N-嗎啉基)乙基甲磺酸酯、或其銨鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟a)中所用的反應(yīng)性烷基化合物是N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。
9.如權(quán)利要求1至8中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟a)是在存在堿的情況下進(jìn)行的。
10.如權(quán)利要求1至9中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟a)是在存在濃度為30至70％重量的氫氧化鈉水溶液的情況下來進(jìn)行的。
11.如權(quán)利要求1至10中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟a)是在乙醇中進(jìn)行的。
12.如權(quán)利要求1至11中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟a)是在0至120℃的溫度下進(jìn)行的。
13.如權(quán)利要求1至12中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟b)是在存在多磷酸的情況下進(jìn)行的。
14.如權(quán)利要求1至13中的一項或多項所述的方法，其特征在于多磷酸與1-萘酚醚的摩爾比為5.0至12.0。
15.如權(quán)利要求1至14中的一項或多項所述的方法，其特征在于所用的羥銨鹽是鹽酸羥胺。
16.如權(quán)利要求1至15中的一項或多項所述的方法，其特征在于所用的羧酸是醋酸、丙酸或三氟醋酸。
17.如權(quán)利要求1至16中的一項或多項所述的方法，其特征在于步驟b)中的溫度為50至130℃。
18.如權(quán)利要求1至17中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟c)中通過酸水解將4-?；被?1-萘酚醚類化合物轉(zhuǎn)化成4-氨基-1-萘酚醚類化合物的銨鹽。
19.如權(quán)利要求1至18中的一項或多項所述的方法，其特征在于在步驟c)中的酸水解是在存在pKa為2或更低的酸的情況下進(jìn)行的。
20.如權(quán)利要求1至19中的一項或多項所述的方法，其特征在于所說的酸水解是在存在濃鹽酸的情況下進(jìn)行的。
21.通式(VIIa)的4-?；被?1-萘酚醚類化合物 其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-鹵代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基A-B(IV)其中A是C2-C8-亞烷基、C2-C8-鹵代亞烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和R2是氫、鹵素或C1-C4-烷基和R3是氫、鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自獨立地是鹵素、硝基、氰基、被保護(hù)的甲?；1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羥基烷基、C1-C8-鹵代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基D-E-F(II)其中，獨立地，D不存在或是C1-C8-亞烷基和E是羰基或磺?；虵是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7和其中R6和R7各自獨立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-員雜環(huán)和R5是C1-C6-烷基或C1-C4-鹵代烷基。
22. 4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)嗎啉，4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)嗎啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)嗎啉。23.通式(VIIb)的化合物 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-鹵代烷基和An-是一種酸的陰離子。
24.其中R1、R2、R3、R4、R5和n如權(quán)利要求21中所定義的式(VIIa)和(VIIb)的化合物在用于制備藥物或通式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物的方法中的應(yīng)用。
25.通式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物在用于制備藥物的方法中的應(yīng)用， 其中R1、R2、R3、R4和n具有權(quán)利要求22中式(VII)下的定義并且X是一種酸的陰離子，所述化合物已經(jīng)根據(jù)權(quán)利要求1至20中的一項或多項方法進(jìn)行了制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制造4－氨基－1－萘酚醚類化合物的方法，其特征在于首先由1－萘酚類化合物制造出萘酚醚類化合物，隨后將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4－乙酰氨基－1－萘酚醚類化合物，然后將酰基裂解下來。本發(fā)明還涉及某些4－乙酰氨基－1－萘酚醚類化合物。
文檔編號C07C213/02GK1547568SQ02816708
公開日2004年11月17日 申請日期2002年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
發(fā)明者J·科莫辛斯基, H·迪爾, J 科莫辛斯基 申請人:拜爾化學(xué)品股份公司