專利名稱：制備5－氰基苯酞的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
5-氰基苯酞是制備抗抑郁癥藥西酞普蘭{1-[3-(N，N-＝甲基胺丙基)]-1-(4-氟苯)-1，3-(二氫)-5-異丙苯呋喃腈}的中間體。其熔點(diǎn)為200-203度，顏色為淡黃色到白色的針狀晶體或粉未，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 其制備方法國(guó)外出版物有多種記載，基本可歸納為以下幾種1.以5-氨基苯酞為起始原料，經(jīng)過重氮化，再與氰化亞銅反應(yīng)制備5-氰基苯酞。
2.以5-羧基苯酞為起始原料，通過生成相應(yīng)的酰胺，再與脫水劑反應(yīng)制備5-氰基苯酞。
3.以5-羧基苯酞、硫酰胺、脫水劑反應(yīng)制備5-氰基苯酞。
4.以5-溴苯酞為原料，與氰化鈉在堿性溶液里反應(yīng)制備5-氰基苯酞。
上述1、4兩種制備方法中采用的另一種反應(yīng)物料分別為氰化亞銅和氰化鈉，因氰化物為劇毒性物質(zhì)，生產(chǎn)操作極不安全，也不利于環(huán)境保護(hù)。2、3兩種制備方法采用的另一種反應(yīng)物料均為有機(jī)胺。產(chǎn)品和原料的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種利用銨化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的5-苯酞甲酸銨鹽，再經(jīng)脫水反應(yīng)制備5-氰基苯酞的方法。
制備5-氰基苯酞的方法，以5-羧基苯酞為起始原料，與銨化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的5-苯酞甲酸銨鹽，5-苯酞甲酸銨鹽在溶劑和催化劑條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)制得5-氰基苯酞。其反應(yīng)機(jī)理為 所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的銨化劑為無(wú)機(jī)氨或無(wú)機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽。
所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的溶劑在強(qiáng)酸、高熱條件下穩(wěn)定，并不與物料起化學(xué)反應(yīng)，包括甲苯、二甲苯、環(huán)丁砜或二甲基砜，所述的催化劑為無(wú)機(jī)銨鹽。
所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的脫水劑包括氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或其它鹵化磷。
所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于脫水反應(yīng)的溫度為70-200度，反應(yīng)時(shí)間為0.25-20小時(shí)，最好為90-150度和0.5-4小時(shí)。
所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)氨為液氨、氣氨或氨水等；所述的無(wú)機(jī)銨鹽(包括反應(yīng)物料或催化劑)為氯化銨、硫酸銨、磷酸銨、碳酸銨等；所述的小分子量有機(jī)酸銨鹽主要指C1-4的有機(jī)酸銨鹽。
所述的制備5-氰基苯酞的方法，5-苯酞甲酸銨鹽可以單獨(dú)制備，也可以和脫水制備5-氰基苯酞的反應(yīng)在同一種溶劑和同一反應(yīng)器中進(jìn)行。
如5-苯酞甲酸銨鹽單獨(dú)另行制備，本發(fā)明所述的制備5-氰基苯酞的方法，也可以采用5-苯酞甲酸銨鹽為原料，在溶劑和催化劑條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)直接制得5-氰基苯酞。所述的溶劑、催化劑、脫水劑及反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間與前述相同。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，以無(wú)機(jī)氨或無(wú)機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽替代有機(jī)胺制備5-氰基苯酞，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行、條件溫和，產(chǎn)品收率更高，使得生產(chǎn)成本大大降低，且減少對(duì)環(huán)境的污染。
具體實(shí)施方式
例1以5-羧基苯酞為起始原料，根據(jù)上述方法銨化制得5-苯酞甲酸銨鹽。在帶有回流器、溫度計(jì)、攪拌器的250ML三口燒瓶中，加入5-苯酞甲酸銨鹽20克，無(wú)機(jī)銨鹽催化劑適量，環(huán)丁砜50ML，氯化亞砜24ML。加熱到105-145度，并在此溫度下反應(yīng)2-4小時(shí)，然后冷卻到90度，加水50ML并攪拌0.5小時(shí)，冷卻到35度，過濾，濾餅用少量水洗滌至PH5-6。濾餅再用180ML乙酸重結(jié)晶，得到13.5克5-氰基苯酞，含量(HPLC)大于98％，熔點(diǎn)200-202度，為白色或淡黃色針狀晶體，收率82.8％。例25-苯酞甲酸銨鹽的銨化制備同上，在帶有回流器、溫度計(jì)、攪拌器的250ML三口燒瓶中，加入5-苯酞甲酸銨鹽20克，無(wú)機(jī)銨催化劑適量，甲苯100ML，三氯化磷14克，加熱回流3.5-4.5小時(shí)，冷卻至40度，加水50ML，析出晶體。繼續(xù)冷卻至20度時(shí)過濾，濾餅用少量乙醇清洗，然后用乙酸重結(jié)晶。得到14克5-氰基苯酞，含量(HPLC)大于98％，熔點(diǎn)200-202度，為白色針狀晶體。收率85.5％例3在帶有回流器、溫度計(jì)、攪拌器的250ML三口燒瓶中，加入5-羧基苯酞20克，環(huán)丁砜60ML，通入干燥的氨氣約2克，冷卻，反應(yīng)3.5-4.5小時(shí)，再加入氯化亞砜24ML，在140-150度下反應(yīng)2-3小時(shí)，其它處理和例1一樣。得到含量大于98％的5-氰基苯酞13.6克，收率83.4％。
權(quán)利要求
1.制備5-氰基苯酞的方法，以5-羧基苯酞為起始原料，與銨化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的5-苯酞甲酸銨鹽，5-苯酞甲酸銨鹽在溶劑和催化劑條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)制得5-氰基苯酞。
2.如權(quán)利要求1所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的銨化劑為無(wú)機(jī)氨或無(wú)機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的溶劑在強(qiáng)酸、高熱條件下穩(wěn)定，并不與物料起化學(xué)反應(yīng)，包括甲苯、二甲苯、環(huán)丁砜或二甲基砜，所述的催化劑為無(wú)機(jī)銨鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的脫水劑包括氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或其它鹵化磷。
5.如權(quán)利要求1所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于脫水反應(yīng)的溫度為90-150度，反應(yīng)時(shí)間為0.5-4小時(shí)。
6.制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于以5-苯酞甲酸銨鹽為原料，在溶劑和催化劑條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)制得5-氰基苯酞。
7.如權(quán)利要求5所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的溶劑在強(qiáng)酸、高熱度條件下穩(wěn)定，并不與物料起化學(xué)反應(yīng)，包括甲苯、二甲苯、環(huán)丁砜或二甲基砜，所述的催化劑為無(wú)機(jī)銨鹽。
8.如權(quán)利要求5所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于所述的脫水劑包括氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或其它鹵化磷。
9.如權(quán)利要求5所述的制備5-氰基苯酞的方法，其特征在于脫水反應(yīng)的溫度為90-150度，反應(yīng)時(shí)間為0.5-4小時(shí)。
全文摘要
制備5－氰基苯酞的方法,屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。以5－羧基苯酞為起始原料,與無(wú)機(jī)氨或無(wú)機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的5－苯酞甲酸銨鹽,5－苯酞甲酸銨鹽在溶劑和催化劑存在的條件下,經(jīng)脫水劑脫水反應(yīng)制得5－氰基苯酞?？朔爽F(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷,以無(wú)機(jī)氨或無(wú)機(jī)銨鹽或小分子量有機(jī)酸銨鹽替代有機(jī)胺制備5－氰基苯酞,生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行、反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)品收率更高,生產(chǎn)成本大大降低,且減少對(duì)環(huán)境的污染。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1379025SQ0211135
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月15日
發(fā)明者王樹龍, 劉先德 申請(qǐng)人:杭州達(dá)康化工有限公司