專利名稱：用作hiv整合酶抑制劑的氮雜和多氮雜萘基羧酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜和多氮雜萘基羧酰胺類化合物及其可藥用鹽、其合成及其作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明化合物包括7-(N-取代的羧酰氨基)-8-羥基-1，6-萘啶(naphthyridine)類化合物和喹喔啉類化合物。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可用于預防或治療HIV感染和治療AIDS。
背景技術(shù)：
稱為人體免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是復雜疾病的病原體，這些復雜疾病包括免疫系統(tǒng)的進行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；AIDS)以及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變性。該病毒以前稱為LAV、HTLV-III或ARV。逆轉(zhuǎn)錄病毒復制的共同特征是通過病毒編碼的整合酶將原病毒DNA插入到宿主細胞基因組內(nèi)，這是人T-淋巴樣細胞和單核細胞樣細胞中HIV復制的必需步驟。據(jù)信整合是由整合酶通過3個步驟介導的裝配具有病毒DNA序列的穩(wěn)定的核蛋白復合物；從線性原病毒DNA的3’末端裂解兩個核苷酸；在交錯切口(在宿主靶位點上形成的)上將原病毒DNA的凹陷3’OH末端共價連接。該過程的第4個步驟-所得缺口的修復合成，可通過細胞酶完成。
HIV的核苷酸定序表明在一個開放的讀框中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。已表明所有這三種酶都是HIV復制所必需的。
已知起HIV復制抑制劑作用的某些抗病毒化合物是治療AIDS和類似疾病的有效物質(zhì)，包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如疊氮胸苷(AZT)和efavirenz以及蛋白酶抑制劑例如indinavir和nelfinavir。本發(fā)明化合物是HIV整合酶抑制劑和HIV復制抑制劑。在體外抑制整合酶和在細胞中抑制HIV復制是在體外感染HIV的細胞中抑制由重組整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的直接結(jié)果。本發(fā)明的特別優(yōu)點是對HIV整合酶和HIV復制的高度特異性抑制。
下列參考文獻是值得關(guān)注的
背景技術(shù)：
第33-2525號化學文摘公開了由相應(yīng)的甲酯制備5-氯-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸酰胺。
第97-048296號Derwent文摘是第08301849號日本公開的申請出版物的摘要。該文摘公開了一些雜環(huán)甲酰胺衍生物。據(jù)述這些衍生物可用作速激肽受體抑制劑。其中具體公開了N-(3，5-二(三氟甲基)芐基-1，2-二氫-N，2-二甲基-1-氧代-4-吡咯烷子基-3-異喹啉甲酰胺。
WO 98/13350公開了一些抑制血管內(nèi)皮生長因子的喹啉衍生物。該參考文獻還公開了一些1，8-萘啶衍生物；即實施例53和54分別描述了2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氨基)-1，8-萘啶和2-氨基-5-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氨基)-1，8-萘啶的制備。
WO 99/32450公開了打算用于治療皰疹病毒感染的4-羥基喹啉-2-甲酰胺衍生物。
WO 98/11073公開了打算用于治療皰疹病毒感染的8-羥基喹啉-7-甲酰胺類。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的氮雜和多氮雜萘基羧酰胺類化合物。這些化合物可用于抑制HIV整合酶、預防HIV感染、治療HIV感染和預防、治療以及延遲AIDS和/或ARC發(fā)作，所述化合物以化合物或其可藥用鹽或水合物(在適當時)的形式使用，或者作為藥物組合物的組分使用，并且與或不與其它HIV/AIDS抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗聯(lián)合使用。更特別地，本發(fā)明包括式(I)化合物或其可藥用鹽 其中A是 或 L是(i)一條單鍵，(ii)-(CH2)1-3-，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CO2CH3、-CO2CH2-苯基、苯基、芐基、-(CH2)1-2OH、-CH(OH)-苯基和-CH(NH2)-苯基；(iii)-(CH2)0-1-CH＝CH-(CH2)-，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；(iv) 其中u和v分別是具有數(shù)值為0-4的整數(shù)，條件是u+v的和是1、2、3或4；或(v)含有雜原子的鏈，所述鏈是-N(Ra)-(CH2)1-2-、-CH2-OC(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)O-CH2-；Z1是N或C-Q3；Q2和Q3如在(i)或(ii)中所作定義如下(i)Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-C1-4烷基-N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-C1-6-烷基-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-3-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2個-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-C2-4鏈烯基，(23)-C2-4鏈烯基-C(＝O)-N(Ra)2，(24)-C2-3炔基，(25)-C≡C-CH2N(Ra)2，(26)-C≡C-CH2ORa，(27)-C≡C-CH2SRa，(28)-C≡C-CH2SO2Ra， (31)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(32)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(33)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(34)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(35)-N(Ra)-C0-4烷基-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(36)-N(Ra)-C1-4烷基-CO2Ra，(37)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-C(＝O)N(Ra)2，(38)-N(Ra)C(＝O)-C1-4烷基-N(Ra)2，(39)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(40)-Rk，(41)被Rk取代的-C1-4烷基，(42)被Rk取代的-C1-4鹵代烷基，(43)-C2-5鏈烯基-Rk，(44)-C2-5炔基-Rk，(45)-O-Rk，(46)-O-C1-4烷基-Rk，(47)-S(O)n-Rk，(48)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(49)-O-C1-4烷基-ORk，(50)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(51)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，(52)-N(Rc)-Rk，(53)被1或2個Rk基團取代的-N(Rc)-C1-4烷基，(54)-N(Rc)-C1-4烷基-ORk，(55)-C(＝O)-Rk，(56)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(57)-N(Ra)C(＝O)-Rk，(58)-C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-Rk，或(59)-N(Ra)-C0-4烷基-S(O)nRk；Q3是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，或(9)被Rk取代的-C1-4烷基；或(ii)或者，Q2和Q3與它們所連接的碳原子以及連接于它們之間的稠合環(huán)碳原子一起形成5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述雜環(huán)可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(1)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-C1-4烷基-S(O)nRa，(10)-C1-4烷基-N(Ra)2，(11)-C1-4烷基-C(＝O)-N(Ra)2，(12)-C1-4烷基-CO2Ra，(13)氧代基，(14)-Rk，和(15)被Rk取代的-C1-4烷基；Q4是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-C1-6烷基-ORa，(9)-N(Ra)2，或(10)-C1-6烷基-N(Ra)2；每個R1和R2獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)-OH，(7)鹵素，(8)-CN，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-C1-4烷基N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-C1-4烷基-ORa，(20)-O-C1-4烷基-SRa，(21)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，(22)-O-C2-4烷基-N(Ra)2，(23)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(24)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(25)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(26)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2個Rk基團取代的-C1-4烷基，(29)被1或2個Rk基團取代的-C1-4氟烷基，(30)-O-Rk，(31)-O-C1-4烷基-Rk，(32)-S(O)n-Rk，(33)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(34)-O-C1-4烷基-ORk，(35)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(36)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，或(37)-C0-4烷基-N(Rb)(Rk)；每個R3和R4獨立地為(1)-H，(2)鹵素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)C1-4氟烷基，(7)-O-C1-4烷基，(8)-O-C1-4氟烷基，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-O-C1-4烷基-ORa，(11)-O-C1-4烷基-SRa，(12)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，或(13)-O-C2-4烷基-N(Ra)2；R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-N(Ra)2和-CO2Ra；(3)任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(4)被苯基取代的-C1-4烷基；每個Ra獨立地為-H或-C1-4烷基；每個Rb獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-Rk，(5)-C1-4烷基-Rk，(6)-S(O)n-Rk，或(7)-C(＝O)-Rk；每個Rc獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)被-N(Ra)2取代的-C1-4烷基，或(4)-C1-4烷基-苯基，其中所述苯基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH；每個Rk獨立地為(1)選自苯基和萘基的芳基，其中所述芳基未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基團未取代或被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6氟烷基，和(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(1)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(p)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(q)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(2)-C3-7環(huán)烷基，所述基團未取代或者被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(h)苯基，和(j)-OH；(3)與苯環(huán)稠合的-C3-7環(huán)烷基，所述基團未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，和(g)-OH；(4)含有1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)未取代或者在氮或碳上被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基團未取代或被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6氟烷基，和(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(l)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(n)氧代基，(o)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(p)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(5)含有1-3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元或7元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)未取代或者被1-4個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)氧代基，(h)苯基，(i)芐基，(j)苯基乙基，(k)-OH，(l)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，(m)-(CH2)0-3C(＝O)Ra，(n)-N(Ra)-C(＝O)Ra，(o)-N(Ra)-CO2Ra，(p)-(CH2)1-3N(Ra)-C(＝O)Ra，(q)-N(Ra)2，(r)-(CH2)1-3N(Ra)2，(s)-(CH2)1-3-ORa，(t)-(CH2)0-3CO2Ra，(u)-(CH2)0-3-O-(CH2)1-3-ORa，(v)-SO2Ra，(w)-SO2N(Ra)2，(x)-(CH2)0-3C(＝O)O(CH2)1-2CH＝CH2，(y)-Rt，(z)-(CH2)0-3C(＝O)Rt，(aa)-N(Ra)Rt，和(bb)-(CH2)1-3Rt；或(6)含有1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的8-10元雜二環(huán)，其中所述雜二環(huán)是飽和或不飽和的，并且未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)＝O，和(h)-OH；Rt是萘基或含有1-4個氮原子的5元或6元雜單環(huán)，其中所述雜單環(huán)是飽和或不飽和的，并且其中所述萘基或雜單環(huán)未取代或者被1-4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、C1-4烷基和-O-C1-4烷基；且n是等于0、1或2的整數(shù)。
在第五個實施方案的方面中，式(I)化合物正如上所定義，所不同的是Q2的定義的部分(i)當中不包括(59)-N(Ra)-C0-4烷基-S(O)nRk。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的藥物組合物以及制備這樣的藥物組合物的方法。本發(fā)明還包括治療AIDS的方法，延遲AIDS發(fā)作的方法，預防AIDS的方法，預防HIV感染的方法，和治療HIV感染的方法。
本發(fā)明的其它實施方案、方面和特征可從后面的描述、實施例和所附權(quán)利要求書中將得到進一步描述，或者從中顯而易見地看出。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括上述式(I)氮雜和多氮雜萘基羧酰胺類化合物。這些化合物及其可藥用鹽是HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明第二個實施方案是式(I)化合物或其可藥用鹽，其中Z1是CH；Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-(CH2)1-3ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-(CH2)1-3N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-(CH2)1-2-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-2-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2個-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-2H，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-CH＝CH-(CH2)0-1-C(＝O)-N(Ra)2，(23)-C≡C-CH2ORa，(24)-C≡C-CH2SRa，(25)-C≡C-CH2SO2Ra， (27)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(28)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(29)-N(Ra)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(30)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(31)-N(Ra)-(CH2)0-2-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(32)-N(Ra)-(CH2)1-4-CO2Ra，(33)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4-C(＝O)N(Ra)2，(34)-N(Ra)C(＝O)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(35)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(36)-Rk，(37)-(CH2)1-4Rk，(38)-C≡C-CH2Rk，(39)-O-Rk，(40)-S(O)n-Rk，(41)-N(Rc)-Rk，(42)被1或2個Rk基團取代的-N(Rc)-(CH2)1-4H，(43)-N(Rc)-(CH2)1-4ORk，(44)-C(＝O)-Rk，(45)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(46)-N(Ra)C(＝O)-Rk，或(47)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4Rk，和(48)-N(Ra)-S(O)nRk；Q4是-H；每個R1和R2獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)-OH，(7)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(8)-CN，(9)-(CH2)1-3ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-(CH2)1-3N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-(CH2)1-4ORa，(20)-O-(CH2)1-4SRa，(21)-O-(CH2)1-4NH-CO2Ra，(22)-O-(CH2)2-4N(Ra)2，(23)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(24)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(25)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)2，(26)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2個Rk基團取代的-(CH2)1-4H，(29)-O-Rk，(30)-O-(CH2)1-4Rk，(31)-S(O)n-Rk，(32)-S(O)n-(CH2)1-4Rk，(33)-O-(CH2)1-4ORk，(34)-O-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4Rk，(35)-O-(CH2)1-4SRk，或(36)-(CH2)0-4N(Rb)(Rk)；每個R3和R4獨立地為(1)-H，(2)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)-(CH2)0-2CF3，(7)-O-C1-4烷基，或(8)-O(CH2)0-2CF3；且R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)1-4N(Ra)2，(4)-(CH2)1-4CO2Ra，(5)任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-4烷基、-(CH2)0-2CF3、-O-C1-4烷基、-O(CH2)0-2CF3、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(6)-(CH2)1-4-苯基；并且所有其它變量如最初所定義。
本發(fā)明的第三個實施方案是式(II)化合物或其可藥用鹽 其中每個變量如最初所定義或者如在第二個實施方案中所定義。
本發(fā)明的第一類是式(III)化合物或其可藥用鹽 其中每個變量如最初所定義或者如在前面的實施方案中所定義。
本發(fā)明化合物的實例包括選自下列的化合物N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1R，S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(3-苯基丙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，1′-聯(lián)苯-2-基甲基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，1′-聯(lián)苯-3-基甲基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8N-(2-氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-芐基-8-羥基-N-甲基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(1-萘基甲基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-芐基-8-羥基-N-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3-氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(2S)-([(8-羥基-1，6-萘啶-7-基)羰基]氨基)(苯基)乙酸甲酯；N-芐基-N-[(8-羥基-1，6-萘啶-7-基)羰基]甘氨酸(glycinate)乙酯；N-芐基-8-羥基-N-(2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(1，2-二苯基乙基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-芐基-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-苯氨基乙基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，2-二苯基乙基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，3-二苯基丙基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-氯-6-苯氧基芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(2R)-([(8-羥基-1，6-萘啶-7-基)羰基]氨基}(苯基)乙酸甲酯；8-羥基-N-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基甲基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并[a][7]輪烯-6-基甲基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-[2-(1-萘基氨基)乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基甲基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(3-羥基-1-苯基丙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1R)-1-芐基-2-羥基乙基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-氯-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-哌啶-1-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-嗎啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；(±)-8-羥基-N-[(順式)-3-苯基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-溴-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(芐基)-8-羥基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-8-羥基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-N-(1-萘基甲基)-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，5-二氯芐基)-8-羥基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3-氯芐基)-8-羥基-5-苯基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-苯氧基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(4-芐基哌嗪-1-基)-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-{4-[2-(甲酰基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-苯氨基-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-{[3-(甲?；被?丙基]氨基}-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-5-苯基硫基(sulfanyl)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；5-苯磺?；?8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺三氟乙酸鹽；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[3-(乙?；被?吡咯烷-1-基]-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-(4-甲?；哙?1-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；8-羥基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；8-羥基-5-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-硫代嗎啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[3-(氨基羰基)哌啶-1-基]-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-4-(2-苯基乙基)哌嗪；4-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]吡啶；5-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-5-{[2-(甲酰基氨基)乙基]氨基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-{2-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙基}吡咯烷；1N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-吡咯烷-1-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；3-{2-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙基}吡啶；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}-1H-咪唑啉；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}吡咯烷；1-(2-氨基乙基)-4-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-[芐基(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]乙胺；1-{3-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)氨基]丙基}-4-甲基哌嗪；1-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和3-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的1∶1混合物；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-{[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-({[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-{[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；2-{2-[(7-{[(3，5-二氯芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)(甲基)氨基]乙基}吡啶；N-(3，5-二氯芐基)-5-(二甲基氨基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；N-(3，5-二氟芐基)-8-羥基-5-(甲基磺酰基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-氰基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-噻吩-2-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-5-苯基硫基-[1，6]萘啶-7-甲酸2-甲硫基芐基酰胺；N-(2，3-二甲氧基芐基)-8-羥基-5-(甲基磺?；?-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(2-羥基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-(丙基氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(1H-咪唑-4-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(3-苯基丙-1-基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-8-羥基-5-[(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-{[4-(二甲基氨基)苯基]硫基}-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；8-羥基-6-甲基-[1，6]萘啶-7-甲酸3，5-二氯芐基酰胺；8-羥基-6-甲基-[1，6]萘啶-7-甲酸4-氟芐基酰胺；5-溴-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-4-甲基哌嗪；1-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)哌嗪；5-[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-1-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(2，6-二氧代六氫嘧啶-4-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(1，3-二甲基-2，6-二氧代六氫-4-嘧啶基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；5-(1-甲基-2，6-二氧代六氫-4-嘧啶基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(3-甲基-2，6-二氧代六氫-4-嘧啶基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(5-氧代-1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷(thiazepan)-7-基)[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(1-氧化(oxido)-5-氧代-1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷-7-基)-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(1，1-二氧化-5-氧代-1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷-7-基)[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]硫基}-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基磺酰基)氨基}-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[(1 E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[2-(2-氧代-1-哌嗪基)乙基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化異噻唑烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[乙酰基(甲基)氨基]-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-6-羥基-3-甲基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-嘧啶并[4，5，6-de]-1，6-萘啶-5-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-硫代嗎啉-4-基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；5-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；1-(7-{[4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基-L-脯氨酰胺(prolinamide)；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-7-(4-氟芐基)-8-羥基-N5，N5-二甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N7-(4-氟芐基)-8-羥基-N5-異丙基-N5-甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N7-(4-氟芐基)-8-羥基-N5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N7-(4-氟芐基)-8-羥基-N5-甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-4-氧代-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-5-甲基-4-氧代-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-5-乙基-4-氧代-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-1，5，2-二硫雜氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1，5，5-四氧化-1，5，2-二硫雜氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，4-二甲基-7-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1-甲基-7-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-基)-8-羥基-[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(7-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-基)-8-羥基-[1，6]-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[4-(甲基磺?；?硫代嗎啉-2-基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[4-(甲基磺?；?-1-氧化硫代嗎啉-2-基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-[4-(甲基磺?；?-1，1-二氧化硫代嗎啉-2-基]-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(2-乙?；?1-甲基吡唑烷-3-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基-[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-[5-(甲基磺?；?-1，1-二氧化-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基]-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(6-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-{甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-[4-氟-2-(甲基磺?；?芐基]-8-羥基-5-{甲基[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-7-[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]-8-羥基-N-5-，N-5-二甲基-1，6-萘啶-5，7-二甲酰胺；N-[4-氟-2-(甲基磺?；?芐基]-8-羥基-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-(甲基磺酰基)芐基)-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(2-[(二甲基氨基磺酰基]-4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；和它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的其它實施方案包括下列(a)含有式(I)化合物及其可藥用載體的藥物組合物。(b)(a)的藥物組合物，其中所述組合物還包含至少一種選自的下列的抗病毒劑HIV蛋白酶抑制劑、非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。(c)抑制有此需要的個體中HIV整合酶的方法，包括給所述個體施用治療有效量的式(I)化合物。(d)預防或治療有此需要的個體中HIV感染的方法，包括給所述個體施用治療有效量的式(I)化合物。(e)(d)的方法，其中將式(I)化合物與治療有效量的至少一種選自的下列的抗病毒劑聯(lián)合給藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。(f)預防、治療或延遲有此需要的個體中AIDS發(fā)作的方法，包括給所述個體施用治療有效量的式(I)化合物。(g)(f)的方法，其中將所述化合物與治療有效量的至少一種選自的下列的抗病毒劑聯(lián)合給藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。(h)抑制有此需要的個體中HIV整合酶的方法，包括給所述個體施用治療有效量的(a)或(b)的組合物。(i)預防或治療有此需要的個體中HIV感染的方法，包括給所述個體施用治療有效量的(a)或(b)的組合物。(j)預防、治療或延遲有此需要的個體中AIDS發(fā)作的方法，包括給所述個體施用治療有效量的(a)或(b)的組合物。
本發(fā)明的其它實施方案包括下列(k)藥物組合物，其中包括通過將有效量的式(I)化合物與可藥用載體合并(例如混合)而制得的產(chǎn)物。(l)用于抑制HIV整合酶，治療或預防HIV感染，或預防、治療或延遲AIDS發(fā)作的組合，其中所述組合是治療有效量的式(I)化合物與治療有效量的選自下列的HIV感染/AIDS治療劑HIV/AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑。(m)(1)的組合，其中所述HIV感染/AIDS治療劑是選自下列的抗病毒劑HIV蛋白酶抑制劑、非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明另外的實施方案包括上文(a)-(j)中提出的藥物組合物和方法以及(k)-(m)中提出的組合物和組合，其中所用的化合物是一個上述化合物的實施方案、類別或方面的化合物。在所有這些實施方案中，所述化合物可任選以可藥用鹽的形式使用。
本文所用術(shù)語“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并包括己基烷基和戊基烷基的所有異構(gòu)體，以及正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和異丙基、乙基和甲基?！癈1-4烷基”是指正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基和甲基。
在表達例如“C0-6烷基”中使用的術(shù)語“C0”是指一條直接的共價鍵。類似地，當定義環(huán)基團中存在一定數(shù)目的環(huán)原子的整數(shù)是0時，這是指環(huán)基團中與這些環(huán)原子相鄰的環(huán)原子是直接通過一個鍵連接的。例如，當L是 其中u和v分別是0-4的整數(shù)，條件是u+v的和是1、2、3或4，如果u是1，且v是0，則L具有下述結(jié)構(gòu) 術(shù)語“C2-5鏈烯基”(或“C2-C5鏈烯基”)是指具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，并包括戊烯基的所有異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。類似術(shù)語例如“C2-3鏈烯基”具有類似含義。
術(shù)語“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，并包括戊炔基的所有異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。類似術(shù)語例如“C2-3炔基”具有類似含義。
術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”(或“C3-C7環(huán)烷基”)是指總共具有3-7個碳原子的烷烴的環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)。術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”是指選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)。術(shù)語例如“C3-C5環(huán)烷基”具有類似含義。
術(shù)語“鹵素”(或“鹵素(halo)”)是指氟、氯、溴和碘(或氟、氯、溴和碘)。
術(shù)語“硫代(thio)”(還稱為“硫代(thioxo)”)是指二價硫，即＝S。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(或者可稱為“C1-C6鹵代烷基”或“鹵代C1-C6烷基”)是指具有一個或多個鹵素取代基的如上所定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“C1-4鹵代烷基”具有類似含義。
術(shù)語“C1-6氟烷基”(或者可稱為“C1-C6氟烷基”或“氟代C1-C6烷基”)是指具有一個或多個氟取代基的如上所定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“C1-4氟烷基”(或“C1-C4氟烷基”或“氟代C1-C4烷基”)具有類似含義。合適的氟烷基的代表性實例包括系列(CH2)0-4CF3(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3，3-三氟異丙基、1，1，1，3，3，3-六氟異丙基和全氟己基。
術(shù)語“芳基”是指芳族單碳環(huán)和多碳環(huán)環(huán)系，其中在多環(huán)系中的各個碳環(huán)可彼此稠合或經(jīng)由單鍵彼此連接。合適的芳基包括但不限于苯基、萘基和亞聯(lián)苯基。
術(shù)語“雜環(huán)”(及其變化形式例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)在廣義上是指4-8元單環(huán)、7-12元雙環(huán)環(huán)系或11-16元三環(huán)環(huán)系，其中的任何環(huán)是飽和或不飽和的，所述雜環(huán)是由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接，條件是該連接導致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當雜環(huán)具有取代基時，應(yīng)當理解這些取代基可連接在環(huán)中的任何原子上，無論是雜原子還是碳原子，條件是形成穩(wěn)定的化學結(jié)構(gòu)。雜環(huán)的代表性實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、三唑基、四唑基、咪唑啉基、吡啶基(或吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、quinoxazolinyl、異噻唑烷基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻噠唑基(thiadazolyl)、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基(或呋喃基)、四氫呋喃基(或四氫呋喃基)、四氫嘌呤基(tetrahydropuranyl)、噻吩基(或噻吩基)、苯并噻吩基、噁二唑基和苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊基(或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)。雜環(huán)的代表性實例還包括下列二環(huán)吲哚基、苯并三唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、二氫咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、二氫吡唑并[4，3-c]吡啶基、四氫吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡咯并[1，2-a]吡嗪基、二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪基、四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基(chromanyl)和異色滿基。
雜環(huán)的代表性實例還包括下列飽和單環(huán)六氫嘧啶基、噻嗪烷基(例如1，2-噻嗪烷基，或稱為四氫-1，2-噻嗪基)、硫雜氮雜環(huán)庚烷基(例如1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基，或稱為六氫-1，4-硫雜氮雜基)、氮雜環(huán)庚烷基(或六氫氮雜基)、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基(例如1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷基)、二硫雜氮雜環(huán)庚烷基(例如1，5，2，-二硫雜氮雜環(huán)庚烷基)、二氮雜環(huán)庚烷基(例如1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)和噻二嗪烷基(例如1，2，6-噻二嗪烷基)。
術(shù)語“雜單環(huán)”(及其變化形式例如“雜單環(huán)基”或“雜單環(huán)的”)是指4-8元單環(huán)，所述單環(huán)是飽和或不飽和的，并由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化。所述雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接，條件是該連接導致形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。單雜環(huán)的代表性實例如上所討論的。
術(shù)語“雜芳環(huán)”是指是芳族雜環(huán)的如上所定義的單環(huán)雜環(huán)。雜芳環(huán)的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
除非特意地提出相反解釋，否則“不飽和”環(huán)是部分或完全不飽和的環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
本發(fā)明還包括用于以下方面的本發(fā)明化合物(a)抑制HIV蛋白酶，(b)預防或治療HIV感染，或(c)預防、治療或延遲AIDS或ARC發(fā)作。本發(fā)明還包括如上所述的本發(fā)明化合物作為用于以下方面的藥物的應(yīng)用(a)抑制HIV整合酶，(b)預防或治療HIV感染，或(c)預防、治療或延遲AIDS或ARC發(fā)作。
本發(fā)明化合物可具有不對稱中心，并且除非具體指出，否則可以作為立體異構(gòu)體混合物或單獨的非對映體或?qū)τ丑w存在，所有異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。
當任何變量(例如Ra、Rb、Rc、Rk等)在任何成分或在式I或描繪和描述本發(fā)明化合物的任何其它式中出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在每次其它出現(xiàn)時的定義。而且，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是被允許的。
術(shù)語“取代”(例如，在“苯環(huán)，未取代或者被1-5個取代基取代......”中)包括被所指定的取代基單取代和多取代至這種一個和多個取代是化學允許的程度。例如，被一個以上取代基取代的碳環(huán)或雜環(huán)可在同一環(huán)原子上具有多個取代基直至其是化學容許的程度。飽和雜環(huán)中的環(huán)硫原子可例如一般被1個(-S(＝O)-)或2個氧代基(-SO2-)取代。
本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽的形式給藥。術(shù)語“可藥用鹽”包括可用作用于改變?nèi)芙庑曰蛩馓匦缘膭┬突蛘呖捎糜诰忈尰蚯八幹苿┲械乃锌山邮艿柠}。而且，當存在酸(-COOH)或醇基團時，可采用可藥用酯，例如乙酸酯、馬來酸酯、新戊酰氧基甲基酯等，以及本領(lǐng)域已知的用于改變?nèi)芙庑曰蛩馓匦砸杂米骶忈尰蚯八幹苿┑孽ァ?br> 本發(fā)明化合物可以在含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔助劑和賦形劑的給藥單位制劑中口服給藥、非胃腸道給藥(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)的注射或輸注技術(shù))、通過吸入噴霧給藥或直腸給藥。
關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語“給藥”及其改變形式(例如“施用”化合物)分別是指給需要治療的個體提供化合物或化合物的前藥。當本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如用于治療HIV感染或AIDS的抗病毒劑)聯(lián)合提供時，“給藥”及其改變形式應(yīng)當分別理解為包括同時或依次提供化合物或其前藥和其他試劑。
術(shù)語“組合物”包括這樣的產(chǎn)品含有特定量的具體組分的產(chǎn)品，以及通過將具體組分以特定量合并而直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
“可藥用”是表示載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它組分相容，并且對其接受者無害。
本文所用術(shù)語“個體”(或者在本文中稱為“患者”)是指已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?、?yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指這樣的量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床工作人員正在尋找的在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)療反應(yīng)，包括減輕所治療疾病的癥狀的活性化合物或藥物活性劑的量。當活性化合物(即活性組分)作為鹽給藥時，所提到的活性組分的量是指游離酸或游離堿形式的化合物的量。
本發(fā)明化合物可以以0.1-1000mg/kg體重的劑量(以均分劑量的形式施用)范圍對人口服給藥。一個優(yōu)選的劑量范圍是0.1-200mg/kg體重(以均分劑量的形式口服施用)。另一個優(yōu)選的劑量范圍是0.5-100mg/kg體重(以均分劑量的形式口服施用)。應(yīng)當理解，對于任何特定患者，具體的劑量水平和給藥頻率可以改變，并且將取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速度、聯(lián)合使用的藥物、特定病癥的嚴重程度和經(jīng)受治療的宿主。
本發(fā)明還涉及HIV整合酶抑制劑化合物與一種或多種可用于治療HIV感染或AIDS的活性劑的組合。例如，本發(fā)明化合物可以與有效量的一種或多種下述物質(zhì)有效地聯(lián)合給藥(這些下述物質(zhì)在施用本發(fā)明化合物之前和/或之后給藥)HIV/AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或用于治療HIV感染或AIDS的疫苗例如在WO 01/38332的表1中公開的那些。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與有效量的一種或多種選自下列的HIV/AIDS抗病毒劑有效地聯(lián)合給藥amprenavir、abacavir、delaviridine、雙脫氧胞苷(ddC)、雙脫氧肌苷(ddI)、efavirenz、indinavir、拉米夫定(3TC)、nelvinavir、奈韋拉平、ritonavir、噻喹努佛、stavudine(d4T)、疊氮胸苷(AZT)、lopinavir、Kaletra(lopinavir和ritonavir)、扎西他賓、trizivir(abacavir、拉米夫定和疊氮胸苷)和tipranavir。應(yīng)當理解，本發(fā)明化合物與HIV/AIDS抗病毒劑的組合的范圍不限于上面列出的那些，而是包括基本上所有的與可用于治療HIV感染或AIDS的任何藥物組合物的組合。當與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時，HIV/AIDS抗病毒劑和其它活性劑一般以現(xiàn)有技術(shù)所報道的其常規(guī)劑量范圍和給藥方案使用，包括在Physicians’Desk Reference，第54版，Medical EconomicsCompany，2000中描述的劑量。本發(fā)明化合物在這些聯(lián)合用藥中的劑量范圍與上文提出的范圍相同。
在本說明書，特別是反應(yīng)方案和實施例中使用的縮寫包括下列Ac＝乙酰基；DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺；EDTA＝乙二胺四乙酸；ES MS＝電子噴霧質(zhì)譜；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；FAB HRMS＝快速原子轟擊離子高分辨率質(zhì)譜；FAB MS＝快速原子轟擊離子質(zhì)譜；HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物；HPLC＝高效液相色譜法；i-Pr＝異丙基；Me＝甲基；MsCl＝甲烷磺酰氯(或甲磺酰氯)；NBS＝N-溴琥珀酰亞胺；NIS＝N-碘琥珀酰亞胺；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；PMBCl＝對甲氧基芐基氯；rt和RT＝室溫；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃。
本發(fā)明化合物可依據(jù)下述反應(yīng)方案和實施例或其改進形式，使用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成操作容易地制得。在這些反應(yīng)中，可能利用其自身是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，但是未更詳細地提及的變型。此外，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，根據(jù)下述反應(yīng)方案和實施例，制備本發(fā)明化合物的其它方法容易是顯而易見的。除非另有說明，否則所有變量都如上所定義。
本發(fā)明化合物可如下述一般反應(yīng)方案所示，通過將合適的(多)氮雜萘基羧酸(或酸衍生物例如酰鹵或酯)與合適的胺偶聯(lián)而制得。反應(yīng)方案1 化合物I將羧酸與胺偶聯(lián)以形成羧酰胺類化合物的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。合適的方法描述在例如Jerry March，Advanced OrganicChemistry.3rd edition，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376中。式1-1胺可使用Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers Inc，1989，pp 385-438中描述的方法或其常規(guī)變型制得。式1-2氮雜萘基和多氮雜萘基羧酸可用Ochiai等人，Chem.Ber.1937，702018，2023；Alber t等人，J.Chem.Soc.1952，4985，4991；和Barlin等人，Aust.J.Chem.1990，431175-1181中描述的方法或其常規(guī)變型制得。下述反應(yīng)方案2-16說明并展開了反應(yīng)方案1中描繪的化學方法。
在反應(yīng)方案2中，按照Ornstein等人，J.Med.Chem.1989，32827-833中提出的方法，可用異丙醇將環(huán)酸酐例如喹啉酸酐(即在2-1中Z1＝Z2＝Z3＝CH)打開以獲得單酸2-2，可將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯2-3(例如通過與亞硫酰氯回流)。然后可將酰氯2-3還原(例如用NaBH4或LiBH4)成相應(yīng)的醇2-4，可在三苯基膦存在下通過溴的作用將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物。在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMF中用苯基磺酰胺2-5的鈉陰離子將該溴化物烷基化，可獲得磺酰胺2-6，可將其用堿(例如堿金屬醇化物例如甲醇鈉)處理，以經(jīng)由迪克曼環(huán)合形成二環(huán)酯2-7。將該酯皂化(例如用NaOH水溶液在回流狀態(tài)下皂化)，獲得了酸2-8?？捎萌鈿鈱⑺?-8活化并與多種胺偶聯(lián)以提供本發(fā)明化合物2-9。
原料式2-1酸酐可通過Philips等人，Justus Liebigs Ann.Chem.1895，2882535；Bernthsen等人，Chem.Ber.1887；201209；Bly等人，J.Org.Chem.1964，292128-2135；和Krapcho等人，J.Heterocycl.Chem.1993，301597-1606中描述的方法或其常規(guī)變型制得。反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3描繪了另一種合成，其中是將醇2-4與甘氨酸甲酯的苯基磺酰胺進行Mitsunobu反應(yīng)以獲得3-1。可再將磺酰胺3-1構(gòu)建成酸2-8，可使用標準試劑將酸2-8與多種胺偶聯(lián)以獲得本發(fā)明化合物2-9。反應(yīng)方案3 反應(yīng)方案3A描繪了(對于萘啶母核)反應(yīng)方案3所示合成的一個變型，其中是將酸3A-2與氯甲酸乙酯反應(yīng)以形成混合酸酐3A-3，并將該混合酸酐還原成醇3A-4。 本發(fā)明的鹵素取代的化合物可如反應(yīng)方案4所示制得?？蓪ⅤＢ?-3與甘氨酸甲酯反應(yīng)以獲得酰胺4-1。將酯4-1與醇化鈉堿在醇類溶劑例如甲醇中進行迪克曼環(huán)合以獲得酚4-2，可將其與三氯氧化磷反應(yīng)，然后將該膦酸酯中間體進行甲醇分解以獲得4-3。4-3的酯鍵可與合適的胺在回流的非極性芳族溶劑(例如反應(yīng)方案4中描繪了在甲苯中回流的芐基胺)中選擇性地反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的鹵代衍生物4-4。反應(yīng)方案4 具有另外的取代基的本發(fā)明化合物的制備可如反應(yīng)方案5所示來進行。在惰性溶劑例如二氯甲烷中用二氧化錳將醇2-4氧化，以獲得醛5-1?？蓞^(qū)域選擇性地發(fā)生格氏試劑(例如溴化苯基鎂)加成到5-1的醛部分上的反應(yīng)以生成醇5-2，可將其構(gòu)建成本發(fā)明化合物5-6。反應(yīng)方案5 [G＝未取代或取代的烷基、碳環(huán)(例如芳基)或雜環(huán)(例如雜芳基)]反應(yīng)方案6顯示了制備本發(fā)明主題的化合物的另一條合成路線。該方法能制得在2、3、4和5-位被取代的萘啶衍生物。簡言之，可用溴處理2-取代的5-羥基吡啶衍生物6-1以在6-位進行溴化，獲得6-2，可將其轉(zhuǎn)化成甲氧基吡啶6-3，然后可將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物6-4?？蓪⒃揘-氧化物硝化以獲得6-5。在氯化銨存在下用鐵將6-5還原，以獲得苯胺6-6，可在酸催化劑例如硫酸存在下將其與α，β-不飽和醛或酮反應(yīng)，以經(jīng)由成環(huán)反應(yīng)生成6-7?？梢来瓮ㄟ^羰基化和酰胺化反應(yīng)將溴化物6-7構(gòu)建成酰胺6-9。
式6-1所示2-取代的5-羥基吡啶衍生物可通過Sorm等人，Collect.Czech.Chem..Commun..1949，14331，342；和Saksena等人，Tetrahedron Lett.1993，343267-3270中描述的方法或其常規(guī)變型來制得。反應(yīng)方案6 [J1＝(未)取代的芳基]在5-位包含氨基取代基的本發(fā)明化合物可按照反應(yīng)方案7和8中提出的方法制得。通過在惰性溶劑例如二氯甲烷中用NBS處理，酚7-1的溴化區(qū)域選擇性地進行，獲得了7-2。將該溴化物與胺在極性溶劑例如DMPU存在下于高溫下反應(yīng)，獲得了本發(fā)明化合物7-3。將溴化物7-2(反應(yīng)方案8)與二胺例如乙二胺在作為溶劑的DMF中進行類似反應(yīng)，除了獲得預期的二氨基乙烷衍生物以外，還獲得了甲酰基化衍生物8-1。反應(yīng)方案7 [J1＝(未)取代的芳基Rp、Rq＝H；烷基；被例如OH、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)取代的烷基；(未)取代的碳環(huán)或(未)取代的雜環(huán)]反應(yīng)方案8
反應(yīng)方案9描繪了通過鈀經(jīng)由氯化物9-1與必需硼酸的偶聯(lián)來制備芳基和雜芳基衍生物。反應(yīng)方案9 (雜)芳氧基、(雜)芳基氨基和(雜芳基)硫代(thioxy)衍生物10-2、11-2和12-2分別可如反應(yīng)方案10-12所示制得，反應(yīng)方案10-12用萘啶母核舉例說明了制備方法。如反應(yīng)方案12所示，相應(yīng)的砜衍生物12-2可通過用臭氧或3-氯過苯甲酸將硫化物12-1氧化而獲得。反應(yīng)方案10 反應(yīng)方案11 反應(yīng)方案12 被乙炔取代的本發(fā)明化合物可如反應(yīng)方案13所示制得，反應(yīng)方案13用萘啶母核舉例說明了制備方法。將碘化物13-2作為其苯甲酸酯13-3保護起來以后，可通過在碘化銅存在下使用合適的鈀催化劑來引入乙炔基團(例如炔丙醇)。將酯13-4氨解，獲得了酰胺13-5，伴隨發(fā)生了苯甲酸酯的脫保護?；蛘撸绶磻?yīng)方案14和15所示，可將酯13-4轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺和砜衍生物。反應(yīng)方案16顯示了腈衍生物16-2的制備可通過碘化物13-4的鈀催化的氰化來進行。反應(yīng)方案13 反應(yīng)方案14 [AM＝無環(huán)基氨基、環(huán)基氨基或雜環(huán)基氨基]反應(yīng)方案15 反應(yīng)方案16
被磺酰胺取代的本發(fā)明化合物可依據(jù)反應(yīng)方案17制得，該反應(yīng)方案用萘啶母核舉例說明了制備方法。制備包括用鹵化劑例如N-溴琥珀酰亞胺將8-羥基萘啶羧酸烷基酯(17-1)鹵化，將該鹵代酯(17-2)與取代或未取代的芐基胺偶聯(lián)，然后將5-鹵代-8-羥基萘啶羧酰胺(17-3)與磺酰胺(17-4)在銅助催化劑(例如氧化亞銅(I))存在下于高溫下(例如約120℃)存在下縮合，獲得了所需的磺酰氨基萘啶產(chǎn)物(17-5)。反應(yīng)方案17 [R*＝H、鹵素(例如F或Br)、烷基(例如甲基)、鹵代烷基(CF3)、-O-烷基(OCH3)、SO2-烷基(SO2CH3)等。k*＝0-5] [Rv＝H或烷基(例如甲基)Rw＝烷基或者，Rv和Rw與它們所連接的-NSO2-部分一起形成下式所示的磺內(nèi)酰胺 在上述反應(yīng)方案提出的制備本發(fā)明化合物的方法中，不同部分中的官能團和取代基在所采用的反應(yīng)條件下和/或在所用的試劑存在下可能敏感或有反應(yīng)性。這樣的敏感性/反應(yīng)性可能會妨礙所需反應(yīng)進程，從而降低所需產(chǎn)物的產(chǎn)率或者甚至有可能阻礙所需產(chǎn)物的形成。因此，可能需要或者希望在所關(guān)心的任何分子上的敏感性或反應(yīng)性基團保護起來。保護可通過常規(guī)保護基來實現(xiàn)，例如在有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)，ed.J.F.W.Mcomie，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sohs，1991中描述的保護基。可在適宜的隨后階段用本領(lǐng)域已知的方法除去保護基?；蛘?，可在所關(guān)心的反應(yīng)步驟之后向分子中引入干擾基團。例如，在反應(yīng)方案1中，如果化合物1-1中的一個或多個取代基R1、R2、R3和R4有可能干擾化合物1-1與1-2之間的偶聯(lián)反應(yīng)，則可在偶聯(lián)步驟之后將這樣的取代基引入到分子中以獲得化合物I。
下列實施例僅是舉例說明本發(fā)明及其實施。這些實施例不應(yīng)當認為是對本發(fā)明范圍或?qū)嵸|(zhì)的限制。
實施例15-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺 步驟1制備3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺?；?-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸異丙酯 將3-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸異丙酯(200g，1.02mol；按照P.Ornstein等人，J.Med.Chem.1989，32，827中描述的方法制得的)、N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠甘氨酸甲酯(249g，1.02mol)和三苯基膦(403g，1.5mol)溶解在無水THF(3000mL)中，并在氮氣氛下冷卻至0℃。將偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(267.6g，1.5mol)溶解在無水THF(250mL)中，并置于500mL加液漏斗中。用1小時滴加DEAD。移去冰浴，并讓該反應(yīng)緩慢地溫熱至室溫。2小時后，通過HPLC檢查反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)剩余一些甘氨酸酯。再加入原料試劑，并在室溫攪拌該反應(yīng)。30分鐘后，再次檢查該反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)剩余非常少量的甘氨酸酯。將該反應(yīng)混合物濃縮至微紅-橙色油狀物，用其進行下一個步驟。步驟2制備8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 將3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺?；?-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸異丙酯(1.02mol)溶解在無水甲醇(4000ml)中，并在氮氣氛下冷卻至0℃。經(jīng)由加液漏斗緩慢地加入甲醇鈉(137.8g，2.5mol)以避免任何放熱。將該反應(yīng)在0℃攪拌，1.5小時后通過HPLC檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已完全。真空除去溶劑，獲得了微紅-橙色油狀物，將其在水(1L)與乙酸乙酯(1L)之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液反萃取有機層。將水層的pH調(diào)節(jié)至7，將該水層保持在該pH下，同時用二氯甲烷萃取。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，真空除去溶劑，獲得了褐色固體。將該固體溶解在熱的乙酸乙酯中，將該溶液趁熱過濾以濾除任何不溶物。產(chǎn)物在冷卻下沉淀出來。然后將沉淀過濾并在真空烘箱中干燥。通過下述方式將濾液重結(jié)晶將濾液濃縮，將所得固體再溶于最少量的二氯甲烷中。加入足量乙酸乙酯以使該溶液變得輕微渾濁，然后將該溶液煮沸以減少體積，冷卻，過濾出所得晶體并在真空烘箱中干燥。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.794(5H，s)，9.2(1H，dd，J＝1.7和6.1Hz)，8.8(1H，s)，8.3(1H，dd，J＝1.5和9.7Hz)，7.7(1H，dd，J＝4.2和12.4Hz)，4.1(3H，s)ppm.ES MSC10H8N2O3的精確質(zhì)譜計算值204.1869(MH+)，實測值205.1。步驟3制備5-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 在室溫向步驟2的8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5.0g，24.49mmol)在CH2Cl2(100mL)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(4.36g，24.49mmol)。將該反應(yīng)攪拌1小時。通過過濾收集固體，并真空干燥，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。FAB MSC10H7BrN2O2的計算值283(MH+)，實測值283。步驟45-溴-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺 將步驟3的酯(0.50g，0.177mmol)與4-氟芐基胺(0.243g，1.94mmol)在甲苯(2mL)中的漿液加熱回流20小時。冷卻至室溫后，通過過濾收集所得固體，依次用甲醇(3mL)和乙醚(5mL)洗滌，獲得了本標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.20(1H，d，J＝4.3Hz)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.4和4.3Hz)，7.39(2H，m)，7.07(2H，t，J＝8.6Hz)，4.67(2H，d，J＝6.2Hz)ppm.FAB MSBrC16H11N3O2F的計算值376(MH+)，實測值376。步驟55-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺在氬氣氛下，向1，4-丁磺內(nèi)酰胺(按照White等人，J.Org Chem.1987，522162中描述的方法制得的)(1.00g，7.40mmol)、5-溴-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(3.06g，8.14mmol)和Cu2O(1.06g，7.40mmol)的混合物中加入吡啶(50mL)，將該懸浮液在回流狀態(tài)下攪拌16小時。讓該反應(yīng)冷卻至室溫，并過濾以除去固體。用氯仿(500mL)洗滌該固體。將所得濾液蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在氯仿(1L)中，并與EDTA(4.0g)在水(150mL)中的漿液一起劇烈攪拌。16小時后，將氯仿萃取液干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)。通過反相HPLC純化殘余物(Waters Prepak 500柱體C18，用含有0.1％TFA的水∶乙腈95∶5-5∶95以75mL/分鐘的速度梯度洗脫45分鐘)。將純級分冷凍干燥，獲得了本標題化合物，為灰白色固體。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ9.25(1H，t，J＝6.4Hz)，9.16(1H，d，J＝4.1Hz)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.4和4.1Hz)，7.41(2H，dd，J＝8.4 and 5.7Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.60(2H，d，J＝6.3Hz)4.00-3.70(2H，m)，3.65-3.45(2H，m)，2.35-2.10(3H，m)，1.70(1H，m)ppm.FAB MSC20H19FN4O4S的計算值431(MH+)，實測值431。
實施例2N-1-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺 步驟1草酸7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-[[甲氧基(氧代)乙?；鵠(甲基)氨基]-1，6-萘啶-8-基酯甲酯 將0.3g(0.92mmol)N-(4-氟芐基)-8-羥基-5-(甲基氨基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺、0.961mL(5.51mmol)N，N-二異丙基乙胺和20mLCH2Cl2置于裝配有氣體入口和磁攪拌棒的50mL燒瓶中。將該混合物冷卻至-78℃，向其中加入在1mL CH2Cl2中的0.338mL(3.68mmol)氯氧代乙酸甲酯。然后讓該反應(yīng)溫熱至室溫，并繼續(xù)攪拌18小時，之后除去溶劑，所得粗的混合物不用純化直接用于下一步驟。步驟2N-1-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺鹽酸鹽將得自步驟1的粗的反應(yīng)混合物與20mL甲醇置于裝配有氣體入口和磁攪拌棒的50mL燒瓶中。用冰浴將該混合物冷卻至0℃，并向反應(yīng)內(nèi)通入二甲胺氣體直至飽和。移去冰浴，再繼續(xù)攪拌1小時，然后真空除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，在C18柱上通過反相HPLC純化，使用乙腈/水作洗脫劑。將該純化的物質(zhì)溶于20mL EtOAc中，冷卻至0℃，向溶液中短暫地通入HCl氣體。然后真空除去溶劑，獲得了本標題化合物，為褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO，135℃)δ9.16(d，J＝4.3Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81(dd，J＝4.3Hz，8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝5.9Hz，2H)，7.11(t，J＝7.11Hz，2H)，4.61(d，J＝6.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.97(s，3H)，2.51(s，3H).HRMSC21H20FN5O4(M+1)的計算值426.1572；實測值426.1570。
實施例32-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基)-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-鎓1，1-二氧化物三氟乙酸鹽 步驟1制備2-[(乙烯基磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯在-10℃向N-Boc乙二胺(1.24g，7.74mmol)在二氯甲烷(35ml)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(2.37ml，17.0mmol)、2-氯-1-乙磺酰氯(0.809mL，7.74mmol)。在-10℃反應(yīng)4小時后，移去冷卻浴，將該反應(yīng)在室溫攪拌12小時。通過加入Na2CO3(飽和水溶液)來中止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為油狀物，其不用進一步純化直接用于下一步驟。FAB MSC9H18N2O4S的計算值151(MH+-Boc)，實測值151。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.53(1H，dd，J＝9.9和16.5Hz)，6.24(1H，d，J＝16.5Hz)，5.95(1H，d，J＝9.9Hz)，5.09(1H，s)，4.95(1H，s)，3.28(2H，m)，3.15(2H，m)，1.45(9H，s)ppm.步驟2制備氯化2-[(乙烯基磺?；?氨基]乙銨在0℃，用HCl氣將2-[(乙烯基磺?；?氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，6.39mmol)在EtOAC(55ml)中的溶液飽和，然后攪拌1小時。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物，為粘稠的油狀物。FAB MSC5H10N2O2S的計算值151(MH+)，實測值151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ8.06(3H，s)，7.64(1H，t，J＝5.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝9.9和16.5Hz)，6.08(1H，d，J＝16.5Hz)，6.05(1H，d，J＝9.9Hz)，3.15(2H，m)，2.88(2H，m)ppm.步驟3制備1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷1，1-二氧化物在室溫將氯化2-[(乙烯基磺?；?氨基]乙銨(1.17g，6.24mmol)在甲醇(50ml)中的溶液用三乙胺(0.87mL，6.24mmol)處理，然后攪拌28小時。向該溶液中加入硅膠(10g)。將溶劑真空蒸發(fā)，將剩余硅膠施加到硅膠柱上，通過用4％氫氧化銨在乙腈中的溶液洗脫來進行色譜純化，獲得了本標題化合物，為油狀物。FAB MSC5H10N2O2S的計算值151(MH+)，實測值151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ7.19(1H，s)，3.26(2H，m)，2.95-2.85(6H，m)，2.88(2H，m)和2.60(1H，m)ppm.步驟4制備1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物向1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷1，1-二氧化物90.10g，0.67mmol)在吡啶(1mL)內(nèi)的溶液中加入聯(lián)二碳酸二叔丁酯(0.174g，0.799mmol)。24小時后，用NaHCO3(飽和水溶液)中止該反應(yīng)，并萃取到二氯甲烷中。將有機萃取液干燥(MgSO4)，并將溶劑真空蒸發(fā)。通過色譜法(SiO2，EtOAc/CH2Cl21∶1)純化該殘余物，獲得了本標題化合物，為白色固體。FAB MSC9H18N2O4S的計算值151(MH+-Boc)，實測值151。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ7.46(1H，m)，3.55(2H，m)，3.48(2H，m)，3.36-3.26(2H，m)，3.06(2H，m)，1.41(9H，s)ppm.步驟5制備2-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物將5-溴-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(0.188g，0.50mmol)、1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物(0.12g，0.45mmol)和Cu2O(0.071g，0.50mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加熱回流16小時。過濾該反應(yīng)，用CHCl3(100mL)洗滌固體。在空氣存在下將該濾液與乙二胺四乙酸二鈉(0.2g在10mL水中的溶液)一起攪拌1小時。在空氣存在下將有機萃取液與乙二胺四乙酸二鈉(0.2g在10mL水中的溶液)一起攪拌1小時。將有機萃取液干燥(MgSO4)，并將溶劑真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC純化殘余物(Gilson半制備性HPLC系統(tǒng)和YMC Combiprep Pro Column(50×20mm I.D.，C18，S-5um，120A)，用5-95％乙腈/水(0.1％TFA)以15ml/分鐘的速度洗脫)，冷凍干燥后，獲得了本標題化合物。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ9.28-9.18(1.6H，m)，8.95(0.4H，m)，8.62(0.6H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98-7.88(1H，m)，7.54-7.42(2H，m)，7.24-7.16(2H，m)，4.75-4.45(2H，m)，4.20-3.40(8H，m)，1.43(3.6H，s)1.17(5.4H，s)ppm.FAB MSC25H28FN5O6S的計算值546(MH+)，實測值546。步驟6制備2-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基]-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-鎓1，1-二氧化物三氟乙酸鹽在室溫將2-(7-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-5-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物(0.088g，0.185mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)處理。6小時后，將溶劑真空蒸發(fā)，通過制備HPLC純化殘余物(Gilson半制備HPLC系統(tǒng)和YMC Combiprep Pro Column(50×20mm I.D.，C18，S-5um，120A)，用5-95％乙腈/水(0.1％TFA)以15ml/分鐘的速度洗脫)，冷凍干燥后，獲得了本標題化合物。1H NMR(d6DMSO，400MHz)δ9.46(1H，s)，9.24(1H，d，J＝4.1Hz)，8.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.1和8.4Hz)，7.44(2H，m)，7.19(2H，m)，4.66(2H，d，J＝6.0Hz)，4.40-3.00(8H，m)，ppm.FAB MSC20H20FN5O4S的計算值446(MH+)，實測值446。
實施例45-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-7-({[4-氟-2-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-1，6-萘啶-8-酚鈉 步驟1制備4-氟-2-(甲硫基)芐腈將2，4-二氟芐腈(2.0g，14.38mmol)和硫代甲醇鹽(1.02g，14.38mmol)置于烘箱干燥過的裝配有回流冷凝器的100mL圓底燒瓶中。加入甲苯(40mL)，將該反應(yīng)溶液置于氬氣氛下。用48小時將該反應(yīng)加熱至90℃。將該粗的反應(yīng)冷卻，并真空濃縮。將殘余物置于二氯甲烷中，并用水萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，獲得了白色固體。將固體溶解在最小量的二氯甲烷中，并在ISCO柱(110g二氧化硅)上純化，用100％己烷-80％己烷/20％乙酸乙酯梯度洗脫15分鐘，然后用20％EtOAc/80％己烷洗脫5分鐘。將收集的級分真空蒸發(fā)，獲得了所需物質(zhì)，物質(zhì)是7.5∶1比例的4-氟-2-(甲硫基)芐腈2-氟-4-(甲硫基)芐腈。該白色固體不用進一步純化直接用于下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz，主要區(qū)域異構(gòu)體)δ7.56(1H，dd，J＝5.58，8.51Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.38，9.34Hz)，6.88(1H，dt，J＝2.38，8.24Hz)，2.54(3H，s)ppm.EI HRMSC8H6FNS的精確質(zhì)譜計算值167.0203，實測值167.0205。步驟2制備4-氟-2-(甲基磺?；?芐腈將4-氟-2-(甲硫基)芐腈(1.59g，9.51mmol，7.5∶1的步驟1的區(qū)域異構(gòu)體混合物)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入3-氯過苯甲酸(60％重量，4.6g，16mmol)。將該反應(yīng)置于氬氣氛下，并在室溫攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)中止該反應(yīng)。通過LCMS檢測，有機相仍然含有某些3-氯過苯甲酸，于是加入1mL DMSO并攪拌1小時。然后再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)萃取有機相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，獲得了所需物質(zhì)，為7∶1的4-氟-2-(甲基磺酰基)芐腈2-氟-4-(甲基磺?；?-芐腈。從甲醇中選擇性結(jié)晶，過濾并真空干燥，獲得了所需的4-氟-2-(甲基磺酰基)芐腈，為白色固體。1H NMR(CDCl3，400Hz，主要區(qū)域異構(gòu)體)δ7.93(1H，dd，J＝4.77，8.51Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.36，7.70Hz)，7.45(1H，ddd，J＝2.56，7.24，8.47Hz)，3.28(3H，s)ppm.EI HRMSC8H6FNSO2的精確質(zhì)譜計算值199.0103，實測值199.0103步驟3制備氯化1-[4-氟-2-(甲基磺?；?苯基]甲銨將4-氟-2-(甲基磺?；?芐腈(5.6g，28.11mmol)加到無水Parr瓶中。加入乙醇(50mL)和濃鹽酸(10mL)，并將該反應(yīng)溶液置于氬氣氛下。加入10％Pd/C(1克)，并將該反應(yīng)容器置于Parr氫化裝置中。將該反應(yīng)置于氫氣氛下(50psi)，并振搖過夜。過夜后，原料與產(chǎn)物的比例為50∶50。將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，并輕微濃縮，加入濃鹽酸(10mL)和10％Pd/C(1克)，將該反應(yīng)再置于氫氣氛下(50psi)。再次將該反應(yīng)振搖過夜。將該粗的反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，并濃縮，獲得了所需物質(zhì)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(1H，dd，J＝2.74，8.24Hz)，7.74(1H，dd，J＝5.03，8.51Hz)，7.57(1H，dt，J＝2.75，8.15Hz)，4.45(2H，s)，3.27(3H，s)ppm.MSC8H10FNO2S的計算值203(MH+)，實測值204。EI HRMSC8H10FNO2S的精確質(zhì)譜計算值203.0410，實測值203.0416。C，H，NC8H10FNO2S.1.1HCl的計算值％C 39.49，％H 4.6，％N 5.76，實測值％C 39.50，％H 4.34，％N 5.56。步驟4制備5-溴-8-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯在氮氣氛下，向5-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5.0g，17.66mmol，如實施例113所述制得的)在氯仿(20mL)內(nèi)的漿液中加入N，N，N-二異丙基乙胺(3.72mL，26.49mmol)。用5分鐘加入4-甲基苯磺酰氯(4.04g，21.20mmol)，將該反應(yīng)加熱至40℃，并攪拌1小時。將完成的反應(yīng)冷卻至25℃，加入1∶1甲醇∶水以沉淀出產(chǎn)物，將其過濾，再用1∶1甲醇∶水洗滌并真空干燥。獲得了所需產(chǎn)物，為固體。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ9.03(1H，dd，J＝4.4，1Hz)，8.64(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.0)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，3.76(3H，m)，2.42(3H，m)ppm.FAB HRMSC17H13BrN2O5S的精確質(zhì)譜計算值436.9802(MH+)，實測值436.9807步驟5制備5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯在耐壓管中，向5-溴-8-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7.55g，17.27mmol)在脫氣DMF(20mL)內(nèi)的漿液中加入1，2-噻嗪烷-1，1-二氧化物(2.8g，20.7mmol，按照White等人，J.Org Chem.1987，522162中描述的方法制得的)，然后加入2，2′-聯(lián)吡啶(3.24g，20.7mmol)和氧化亞銅(I)粉末(2.96g，20.7mmol)。將該耐壓管密封，并在118℃加熱過夜。將硅藻土(0.5g)加到所得漿液中，并經(jīng)由用DMF潤濕的硅藻土塞過濾。用更多的DMF(10mL)洗滌固體，將濾液加到裝配有2英寸攪拌棒的大錐形燒瓶(1L)中。用氯仿將體積補至200mL，加入乙二胺四乙酸一水合物(13.3g，35.7mmol)在140mL水中的溶液。將該二相混合物與空氣相通，并劇烈攪拌3小時。分離出有機相，再用另一份乙二胺四乙酸一水合物(13.3g，35.7mmol)在140mL水中的溶液處理過夜(16小時)。分離出有機相，用水洗滌，并用Na2SO4干燥，過濾，將其在真空條件下減至小體積。產(chǎn)物在減少溶劑期間固化。將固體破碎并干燥，獲得了所需產(chǎn)物。LCMSC21H21N3O7S2的計算值492.082(MH+)，實測值492.51步驟6制備5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯在0℃、氮氣氛下，向5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6.0g，12.2mmol)在DMF(50mL)內(nèi)的溶液中加入甲醇鈉(49.40mL，24.70mmol，0.5M甲醇溶液)。將該冷的溶液攪拌1小時。加入乙酸(1.64mL，27.4mmol)，然后加入水，沉淀出了產(chǎn)物。讓該混合物靜置1小時。將該粗的反應(yīng)過濾，用1∶1甲醇∶水洗滌固體，真空干燥，獲得了所需產(chǎn)物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ9.20(1H，d，J＝4.0Hz)，8.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，3.96(3H，m)，3.87(1H，bs)，3.79(1H，bs)，3.32(2H，m)，2.27(3H，m)，1.66(1H，m)ppm.FAB HRMSC14H15N3O5S的精確質(zhì)譜計算值338.0805(MH+)，實測值338.0793C，H，NC14H15N3O5S.0.40H2O的計算值％C 48.80，％H 4.62，％N12.20，實測值％C 48.79，％H 4.35，％N 12.15。步驟7制備5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺?；?芐基]-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺在耐壓燒瓶中，向5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(2.11g，6.26mmol)在乙醇(30mL)內(nèi)的漿液中加入氯化1-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲銨，然后加入N，N，N-二異丙基乙基胺(2.17mL，12.52mmol)。用氮氣吹掃該耐壓燒瓶，并密封。將該反應(yīng)在80℃加熱16小時。將含有殘余固體的該反應(yīng)冷卻，LCMS分析表明反應(yīng)不完全。加入脫氣的DMF(10mL)以溶解剩余固體，將耐壓管再次密封，并再在80℃加熱過夜。將該反應(yīng)冷卻，轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，在真空條件下減至小體積。將殘余物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并在真空條件下減至小體積。通過加入5mL甲醇將殘余物結(jié)晶。過濾出晶體，真空干燥，獲得了本標題化合物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.41(1H，s)，9.19(2H，d，J＝4.0Hz)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，7.79-7.71(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，4.98(2H，d，J＝3.6Hz)，3.84(2H，m)，3.48(5H，m)，2.29(3H，m)，1.69(1H，bs)ppm.APCI HRMSC21H21FN4O6S2的精確質(zhì)譜計算值509.0960(MH+)，實測值509.0936C，H，NC21H21FN4O6S2.0.15H2O的計算值％C 49.33，％H 4.20，％N10.96，實測值％C 49.37，％H 4.08，％N 10.85。步驟8制備5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-7-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-1，6-萘啶-8-酚鈉向步驟7的游離堿(0.25g，0.5mmol)在丙酮(10mL)內(nèi)的漿液中加入甲醇(2mL)和1N NaOH水溶液(0.49mL，0.49mmol)。將該黃色溶液減至小體積，將殘余物從甲醇中結(jié)晶。過濾出晶體，真空干燥，獲得了鈉鹽形式的本標題化合物。1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ12.41(1H，m)，8.79(1H，dd，J＝4.0，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.71-7.57(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，4.90(2H，d，J＝6.0Hz)，3.88-3.77(2H，m)，3.48(4H，m)，3.20(1H，m)，2.50(1H，m)，2.22(2H，m)，1.49(1H，m)ppm.APCI HRMSC21H20FN4O6S2的精確質(zhì)譜計算值531.0779(M+Na)，實測值531.0811C，H，NC21H20FN4NaO6S2.0.85H2O的計算值％C 46.21，％H 4.01，％N 10.27，實測值％C 46.19，％H 3.68，％N 10.02。
實施例5制備1，4-丁磺內(nèi)酰胺
在氮氣氛下，將3-溴丙基胺-HBr鹽(2)和THF(43L)置于72L圓底燒瓶中中，并將所得漿液冷卻至0℃。給該燒瓶裝配兩個滴液漏斗。一個滴液漏斗裝TEA，另一個裝MsCl(1)與THF(4L)的溶液。將這兩個滴液漏斗的內(nèi)容物以大約相同的速度加入(TEA的加入速度比MsCl稍快)，同時將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在10℃以下。加入需要2小時。將所得白色懸浮液溫熱至23℃，并老化1小時。通過經(jīng)由干的玻璃料過濾除去懸浮的固體(TEA-HBr與TEA-HCl的混合物)。用THF(8L)洗滌濾餅。將合并的濾液和濾餅洗滌液-3的THF溶液收集到在氮氣氛下的100L圓底燒瓶中。向3的溶液中加入1，10-菲咯啉和DIPA，并將所得溶液冷卻至-30℃。用約4小時加入n-BuLi，同時將內(nèi)溫保持在-20℃以下。當加入1.25當量n-BuLi后，該反應(yīng)混合物變成深棕色，在加入完成時保持該顏色。用3小時將該反應(yīng)混合物溫熱至0℃。取出小的等分試樣，并在飽和NH4Cl與EtOAc之間分配。將EtOAc蒸發(fā)，通過1H NMR分析殘余物，結(jié)果證實了3已消耗并且轉(zhuǎn)化成了4。在0℃向該反應(yīng)混合物中加入飽和NH4Cl水溶液(12L，前1L緩慢地加入，觀察到熱沖至6℃)，然后加入鹽水(12L)。將各相分配，并用EtOAC(20L)萃取水相。合并有機相，用鹽水(4L)洗滌，并真空濃縮至約12L。將溶劑轉(zhuǎn)換成保持12L體積的EtOAC(所用的20L)。溶劑轉(zhuǎn)換后，獲得了黃色漿液，在攪拌下加入正庚烷(20L)，將該漿液冷卻至5℃。老化1小時后，將固體收集在玻璃料上，并用冷的(5℃)3∶5 EtOA/正庚烷洗滌。在干的氮氣流下將該濕濾餅干燥24小時，獲得了1.44Kg(由2計起產(chǎn)率為53％)磺內(nèi)酰胺4，為黃色結(jié)晶固體。
實施例6由5-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯制備5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺步驟15-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 用20分鐘將N-溴琥珀酰亞胺(7.83g，44.0mmol)加到8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(5，8.17g，40.0mmol)在氯仿(32mL)內(nèi)的溶液中，同時將溫度保持在20-50℃，將該混合物在50℃老化30分鐘。該混合物變?yōu)闈夂竦目蓴嚢璧臐{液，HPLC分析表明剩余不到2％的原料。用15分鐘將該混合物冷卻至30℃。用30分鐘加入MeOH(64mL)，然后用30分鐘加入1∶1的MeOH-水混合物(64mL)。用30分鐘將該混合物冷卻至-40℃，并在-40℃老化30分鐘。將該冷的混合物過濾，在10-20℃用1∶1 MeOH∶水(100mL)洗滌固體。將該灰白色結(jié)晶固體在氮氣流下干燥，獲得了10.48g(產(chǎn)率為93％)5-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6)。HPLC保留時間5＝2.2分鐘，6＝6.0分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用30％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測；HPLC保留時間5＝1.8分鐘，6＝3.1分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測。13C NMR of6(CDCl3，100MHz)169.7，156.3，154.5，143.9，137.1，132.4，128.0，126.1，124.2，53.4.步驟25-溴-8-(4-甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 用5分鐘將三乙胺(0.759g，7.50mmol)加到5-溴-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(6，1.415g，5.000mmol)在氯仿(5mL)內(nèi)的懸浮液中，同時將溫度保持在20-50℃，獲得了黃色懸浮液。用5分鐘加入對甲苯磺酰氯(1.15g，6.00mmol)，同時將溫度保持在20-40℃，獲得了黃色溶液。將該混合物在40℃老化2小時，期間從該混合物中沉淀出了固體結(jié)晶，并且顏色消褪(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用15分鐘將該混合物冷卻至20℃。用30分鐘加入MeOH(10mL)，然后用30分鐘加入1∶1 MeOH∶水混合物(10mL)。用30分鐘將該混合物冷卻至-40℃，并在-40℃老化30分鐘。將該冷的混合物過濾，在10-20℃用1∶1 MeOH∶水(10mL)、MeOH(5mL)、MTBE(10mL)和庚烷(10mL)洗滌固體。將該灰白色固體結(jié)晶在氮氣流下干燥，獲得了2.112g(產(chǎn)率為97％)5-溴-8-(對甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7)。
HPLC保留時間6＝3.1分鐘，7＝12.4分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測。13C NMR of7(d6-DMSO，100MHz)163.2，157.0，146.5，145.8，141.9，141.3，139.2，137.2，132.3，130.4，129.0，127.6，127.1，53.3，21.7.步驟35-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-(4-甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 通過在氮氣流下攪拌1分鐘將5-溴-8-(對甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(7，2.186g，5.000mmol)、1，4-丁磺內(nèi)酰胺(4，811mg，6.00mmol)、氧化亞銅(I)(858mg，6.00mmol，＜5微米)、2，2′-聯(lián)吡啶(937mg，6.00mmol)和DMF(10mL)的混合物脫氣，在120℃加熱4小時。該棕色懸浮液變?yōu)樯罴t色溶液，其中剩余少量未溶解的氧化亞銅(I)(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用氯仿(10mL)將該混合物稀釋，加入Solkaflok(200mg)，將所得混合物經(jīng)由Solkaflok塞過濾。用氯仿(10mL)洗滌該塞子，將合并的濾液與EDTA二鈉鹽二水合物(3.8g，10.2mmol)在水(40mL)中的溶液劇烈攪拌，同時向其中緩慢地通入空氣40分鐘。上層水相變?yōu)榫G松石色，而下層有機相變?yōu)辄S色。用EDTA二鈉鹽(1.9g，5.1mmol)在水(30mL)中的溶液和硫酸氫鈉一水合物(0.87g，6.3mmol)在水(30mL)中的溶液洗滌有機相。將每一上述三個水相依次用一部分氯仿(15mL)反萃取。用硫酸鈉干燥有機相并過濾。將干燥的有機萃取液濃縮，在常壓下使用總共30mL用于轉(zhuǎn)換的MeOH將溶劑轉(zhuǎn)換成終體積為15mL的MeOH。在溶劑轉(zhuǎn)換期間結(jié)晶出產(chǎn)物。用30分鐘將所得漿液冷卻至0℃，并在0℃老化30分鐘。將該漿液冷過濾，用MeOH(15mL)洗滌固體。將所得灰白色固體在氮氣流下干燥，獲得了1.910g(78％)5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-8-(對甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(8)。
HPLC保留時間7＝12.4分鐘，8＝10.3分鐘，DMF＝1.3分鐘，Bipy＝1.5分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測。
13C NMR of8(CDCl3，100MHz)164.2，155.3，151.9，146.7，145.4，141.2，137.8，135.3，133.6，129.6，128.9，125.4，124.3，53.4，52.9，48.7，24.2，22.0，21.7.步驟45-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯 在40℃將5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-8-(對甲苯磺酰氧基)-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(8，1.597g，3.250mmol)溶解在DMF(3.25mL)中，并在20-25℃用約1-2分鐘轉(zhuǎn)移到0.5M NaOMe的MeOH溶液(16.25mL，8.125mmol)中。將所得黃色均勻混合物加熱至50℃，并老化5分鐘(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。用15分鐘將該混合物冷卻至25℃，在25℃老化15分鐘，期間沉降出了黃色結(jié)晶沉淀。在25℃，用1分鐘加入乙酸(390mg，6.50mmol)(黃色褪去)，然后用15分鐘加入水(32.5mL)。將該漿液在25℃老化30分鐘并過濾。將濾餅依次用1∶1 MeOH∶水(32.5mL)和1∶1 MTBE∶己烷(8mL)洗滌。將濾餅在氮氣流下干燥，獲得了1.064g(97％)5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(9)，為灰白色固體結(jié)晶。
HPLC保留時間8＝10.3分鐘，9＝2.9分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測。
13C NMR of9(d6-DMSO，100MHz)167.8，154.4，153.5，143.9，143.7，135.2，125.9，125.2，124.4，53.2，53.1，49.1，24.4，21.9.步驟55-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺，一乙醇化物 將5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酸甲酯(9，1.012g，3.00mmol)和4-氟芐基胺(10，1.314g，10.5mmol)在EtOH(9.0mL)中的懸浮液加熱至75-77℃達2小時，期間該混合物變?yōu)辄S色均勻溶液(HPLC分析表明剩余不到0.5％的原料)。在75℃，用1分鐘加入乙酸(0.630mg，10.5mmol)(黃色褪去)，然后用10分鐘加入水(9.0mL)。在水的加入接近結(jié)束時開始沉淀出灰白色結(jié)晶固體。用30分鐘將該漿液冷卻至0℃，然后在0℃老化30分鐘，并過濾。將濾餅依次用5％HOAc在1∶1 EtOH∶水中的溶液(5mL)、1∶1 EtOH∶水(10mL)和EtOH(5mL)洗滌。將濾餅在氮氣流下干燥，獲得了1.343g(94％)5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺的一乙醇化物(11)，為灰白色固體結(jié)晶。
HPLC保留時間9＝2.9分鐘，11＝6.7分鐘，10＝1.4分鐘，10中存在的雜質(zhì)＝4.3分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3 C18柱，用46％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測；HPLC保留時間9＝10.9分鐘，HPLC條件150×4.6mm ACE 3C18柱，用24％MeCN在0.025％H3PO4水溶液中的混合物以1mL/分鐘的速度等度洗脫，25℃，在254nm檢測。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)9.25(t，J＝6.4，1H)，9.16(d，J＝8.4，1H)，8.56(d，J＝8.4，1H)，7.86(dd，J＝8.4，4.1，1H)，7.41(dd，J＝8.4，5.7，2H)，7.16，t，J＝8.8，2H)，4.60(d，6.3，2H)，4.00-3.70(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，2.35-2.10(m，3H)，1.7(m，1H).步驟65-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺的鈉鹽 通過在78℃加熱1小時將5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺(11)一乙醇化物(1.207g，2.533mmol)溶解在EtOH(24mL)與水(11mL)的混合物中。在78℃用15分鐘加入5M NaOH水溶液(0.608mL，3.04mmol)。沉降出黃色結(jié)晶沉淀。將該混合物在78℃老化20分鐘，然后用30分鐘冷卻至20℃，并在20℃老化30分鐘。將該漿液過濾，將濾餅用2∶1 EtOH∶水(5mL)和EtOH(15mL)洗滌。將濾餅在氮氣流下干燥，獲得了1.088g(95％)5-(N-1，4-丁磺內(nèi)酰胺)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺鈉鹽(11，鈉鹽)，為黃色固體結(jié)晶。
在置于流動的氮氣下的敞口杯中，以10℃/分鐘的加熱速度通過差示掃描量熱法分析該鈉鹽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有這樣的DSC曲線，該DSC曲線表現(xiàn)出峰值溫度為約348℃、且相關(guān)熔化熱為約45J/g的吸熱線，之后是峰值溫度為約352℃、且相關(guān)熔化熱為約45J/g的放熱線。
在具有XRG 3100發(fā)電機的Philips Analytical X-射線粉末衍射(XRPD)儀器上，在約126分鐘的時間內(nèi)使用2-40°2θ的連續(xù)掃描來產(chǎn)生該鈉鹽的XRPD圖案。使用Philips X’Pert Graphics andIdentify軟件分析所得XRPD圖案。使用Copper K-Alpha 1放射作為放射源。實驗是在環(huán)境條件下進行的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)XRPD圖案具有與下列d-間距相對應(yīng)的特征衍射峰12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12和2.86埃。
將該鈉鹽進行氣流粉碎，以獲得用于口服制劑的平均粒徑為約3-5微米的晶體(未粉碎的物質(zhì)的粒徑是約20-25微米)。相對于未粉碎的鹽，該氣流粉碎的鹽表現(xiàn)出改善的口服生物利用度。
實施例7口服組合物作為本發(fā)明口服組合物的具體實施方案，用充分細分散的乳糖配制50mg實施例1的化合物，以提供580-590mg的總量來填充0號硬明膠膠囊。
實施例8HIV整合酶測定量組整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移整合酶鏈轉(zhuǎn)移活性的測定是依據(jù)Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，701424-1432描述的關(guān)于重組整合酶的方法進行的，所不同的是(i)測定使用的預裝配的整合酶鏈轉(zhuǎn)移復合物；(ii)鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)是在抑制劑存在下，在2.5mM MgCl2中，使用0.5-5nM 3’FITC標記的靶DNA底物進行的5’ TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT fitc3’3’fitc ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA 5’；和(iii)鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物是用堿性磷酸酶綴合的抗-FITC抗體和化學發(fā)光堿性磷酸酶底物檢測的。在該整合酶測定中測試的代表性化合物表現(xiàn)出小于約100微摩爾的IC50值。
關(guān)于使用預裝配的復合物進行測定的進一步描述參見Hazuda等人，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda等人，Drug Design andDiscovery 1997，1517-24；和Hazuda等人，Science 2000，287646-650。
實施例9測定HIV復制的抑制依據(jù)Vacca，J.P.等人，(1994)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，4096測定對T-淋巴樣細胞的急性HIV感染的抑制。在該測定中測試的代表性化合物表現(xiàn)出小于約20微摩爾的IC95值。
雖然前面說明書教導了本發(fā)明的原理，并提供了實施例來舉例說明，但是本發(fā)明的實施包括在下列權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有通常的變化、改動和/或改進。
序列表<110>Nevilel J.AnthonyRobert P.GomezSteven D.YoungMelissa EgbertsonJohn S.WaiLinghang ZhuangMark EmbreyLekhanh TranJeffrey Y.MelamedH.Marie LangfordJames P.GuareThorsten E.FisherSamson M.JollyMichelle S.KuoDebra S.PerlowJennifer J.BennettTimothy W.Funk<120>用作HIV整合酶抑制劑的氮雜和多氮雜萘基羧酰胺類化合物<130>20757YS<150>60//239,707<151>2000-10-12<150>60/281,656<151>2001-04-05<160>2<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成DNA<400>1tgaccaaggg ctaattcact 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220><223>合成DNA<400>2actggttccc gattaagtga 20
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中A是 或 L是(i)一條單鍵，(ii)-(CH2)1-3-，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CO2CH3、-CO2CH2-苯基、苯基、芐基、-(CH2)1-2OH、-CH(OH)-苯基和-CH(NH2)-苯基；(iii)-(CH2)0-1-CH＝CH-(CH2)-，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；(iv) 其中u和v分別是具有數(shù)值為0-4的整數(shù)，條件是u+v的和是1、2、3或4；或(v)含有雜原子的鏈，所述鏈是-N(Ra)-(CH2)1-2-、-CH2-OC(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)O-CH2-；Z1是N或C-Q3；Q2和Q3如在(i)或(ii)中所作定義如下(i)Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-C1-4烷基-N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-C1-6-烷基-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-3-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2個-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-C1-4烷基，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-C2-4鏈烯基，(23)-C2-4鏈烯基-C(＝O)-N(Ra)2，(24)-C2-3炔基，(25)-C≡C-CH2N(Ra)2，(26)-C≡C-CH2ORa，(27)-C≡C-CH2SRa，(28)-C≡C-CH2SO2Ra， (31)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(32)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(33)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(34)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(35)-N(Ra)-C0-4烷基-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(36)-N(Ra)-C1-4烷基-CO2Ra，(37)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-C(＝O)N(Ra)2，(38)-N(Ra)C(＝O)-C1-4烷基-N(Ra)2，(39)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(40)-Rk，(41)被Rk取代的-C1-4烷基，(42)被Rk取代的-C1-4氟烷基，(43)-C2-5鏈烯基-Rk，(44)-C2-5炔基-Rk，(45)-O-Rk，(46)-O-C1-4烷基-Rk，(47)-S(O)n-Rk，(48)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(49)-O-C1-4烷基-ORk，(50)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(51)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，(52)-N(Rc)-Rk，(53)被1或2個Rk基團取代的-N(Rc)-C1-4烷基，(54)-N(Rc)-C1-4烷基-ORk，(55)-C(＝O)-Rk，(56)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(57)-N(Ra)C(＝O)-Rk，(58)-C(＝O)N(Ra)-C1-4烷基-Rk，或(59)-N(Ra)-C0-4烷基-S(O)nRk；Q3是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，或(9)被Rk取代的-C1-4烷基；或(ii)或者，Q2和Q3與它們所連接的碳原子以及連接于它們之間的稠合環(huán)碳原子一起形成5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述雜環(huán)可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(1)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-C1-4烷基-ORa，(9)-C1-4烷基-S(O)nRa，(10)-C1-4烷基-N(Ra)2，(11)-C1-4烷基-C(＝O)-N(Ra)2，(12)-C1-4烷基-CO2Ra，(13)氧代基，(14)-Rk，和(15)被Rk取代的-C1-4烷基；Q4是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-C1-6烷基-ORa，(9)-N(Ra)2，或(10)-C1-6烷基-N(Ra)2；每個R1和R2獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-C1-4氟烷基，(6)-OH，(7)鹵素，(8)-CN，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-C1-4烷基N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-C1-4烷基-ORa，(20)-O-C1-4烷基-SRa，(21)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，(22)-O-C2-4烷基-N(Ra)2，(23)-N(Ra)-C1-4烷基-SRa，(24)-N(Ra)-C1-4烷基-ORa，(25)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)2，(26)-N(Ra)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2個Rk基團取代的-C1-4烷基，(29)被1或2個Rk基團取代的-C1-4氟烷基，(30)-O-Rk，(31)-O-C1-4烷基-Rk，(32)-S(O)n-Rk，(33)-S(O)n-C1-4烷基-Rk，(34)-O-C1-4烷基-ORk，(35)-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基-Rk，(36)-O-C1-4烷基-S(O)nRk，或(37)-C0-4烷基-N(Rb)(Rk)；每個R3和R4獨立地為(1)-H，(2)鹵素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)C1-4氟烷基，(7)-O-C1-4烷基，(8)-O-C1-4氟烷基，(9)-C1-4烷基-ORa，(10)-O-C1-4烷基-ORa，(11)-O-C1-4烷基-SRa，(12)-O-C1-4烷基-NH-CO2Ra，或(13)-O-C2-4烷基-N(Ra)2；R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，所述基團可任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-N(Ra)2和-CO2Ra；(3)任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(4)被苯基取代的-C1-4烷基；每個Ra獨立地為-H或-C1-4烷基；每個Rb獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-C1-4氟烷基，(4)-Rk，(5)-C1-4烷基-Rk，(6)-S(O)n-Rk，或(7)-C(＝O)-Rk；每個Rc獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)被-N(Ra)2取代的-C1-4烷基，或(4)-C1-4烷基-苯基，其中所述苯基可任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-S-C1-4烷基、-CN和-OH；每個Rk獨立地為(1)選自苯基和萘基的芳基，其中所述芳基未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基團未取代或被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6氟烷基，和(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(1)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(p)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(q)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(2)-C3-7環(huán)烷基，所述基團未取代或者被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(h)苯基，和(j)-OH；(3)與苯環(huán)稠合的-C3-7環(huán)烷基，所述基團未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，和(g)-OH；(4)含有1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)未取代或者在氮或碳上被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)C1-6氟烷基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)苯基，(g)-S-C1-6烷基，(h)-CN，(i)-OH，(j)苯氧基，所述基團未取代或被1-3個獨立地選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6氟烷基，和(iv)-OH，(k)-N(Ra)2，(l)-C1-6烷基-N(Ra)2，(m)-Rt，(n)氧代基，(o)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，和(p)-(CH2)0-3C(＝O)Ra；(5)含有1-3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5元或6元或7元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)未取代或者被1-4個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)氧代基，(h)苯基，(i)芐基，(j)苯基乙基，(k)-OH，(l)-(CH2)0-3C(＝O)N(Ra)2，(m)-(CH2)0-3C(＝O)Ra，(n)-N(Ra)-C(＝O)Ra，(o)-N(Ra)-CO2Ra，(p)-(CH2)1-3N(Ra)-C(＝O)Ra，(q)-N(Ra)2，(r)-(CH2)1-3N(Ra)2，(s)-(CH2)1-3-ORa，(t)-(CH2)0-3CO2Ra，(u)-(CH2)0-3-O-(CH2)1-3-ORa，(v)-SO2Ra，(w)-SO2N(Ra)2，(x)-(CH2)0-3C(＝O)O(CH2)1-2CH＝CH2，(y)-Rt，(z)-(CH2)0-3C(＝O)Rt，(aa)-N(Ra)Rt，和(bb)-(CH2)1-3Rt；或(6)含有1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的8-10元雜二環(huán)，其中所述雜二環(huán)是飽和或不飽和的，并且未取代或者被1-5個獨立地選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)C1-6烷基，(c)-O-C1-6烷基，(d)C1-6氟烷基，(e)-O-C1-6氟烷基，(f)-CN，(g)＝O，和(h)-OH；Rt是萘基或含有1-4個氮原子的5元或6元雜單環(huán)，其中所述雜單環(huán)是飽和或不飽和的，并且其中所述萘基或雜單環(huán)未取代或者被1-4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、C1-4烷基和-O-C1-4烷基；且n是等于0、1或2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Z1是CH；Q2是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(7)-CN，(8)-(CH2)1-3ORa，(9)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(10)-(CH2)0-2CO2Ra，(11)-(CH2)0-2SRa，(12)-N(Ra)2，(13)-(CH2)1-3N(Ra)2，(14)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(15)-G-(CH2)1-2-C(＝O)N(Ra)2，其中G是O、S、N(Ra)或N(SO2Ra)，(16)-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-(CH2)1-2-N(Ra)-C(Ra)＝O，(18)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-3-[C(＝O)]0-1-N(Ra)2，(19)被1或2個-ORa取代的-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)1-2H，(20)-SO2Ra，(21)-N(Ra)SO2Ra，(22)-CH＝CH-(CH2)0-1-C(＝O)-N(Ra)2，(23)-C≡C-CH2ORa，(24)-C≡C-CH2SRa，(25)-C≡C-CH2SO2Ra， (27)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(28)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(29)-N(Ra)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(30)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(31)-N(Ra)-(CH2)0-2-[C(＝O)]1-2N(Ra)2，(32)-N(Ra)-(CH2)1-4-CO2Ra，(33)-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4-C(＝O)N(Ra)2，(34)-N(Ra)C(＝O)-(CH2)1-4-N(Ra)2，(35)-N(Ra)-SO2-N(Ra)2，(36)-Rk，(37)-(CH2)1-4Rk，(38)-C≡C-CH2Rk，(39)-O-Rk，(40)-S(O)n-Rk，(41)-N(Rc)-Rk，(42)被1或2個Rk基團取代的-N(Rc)-(CH2)1-4H，(43)-N(Rc)-(CH2)1-4ORk，(44)-C(＝O)-Rk，(45)-C(＝O)N(Ra)-Rk，(46)-N(Ra)C(＝O)-Rk，或(47)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)1-4Rk，和(48)-N(Ra)-S(O)nRk；Q4是-H；每個R1和R2獨立地為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)0-2CF3，(4)-O-C1-4烷基，(5)-O-(CH2)0-2CF3，(6)-OH，(7)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(8)-CN，(9)-(CH2)1-3ORa，(10)-(CH2)0-2C(＝O)Ra，(11)-(CH2)0-2CO2Ra，(12)-(CH2)0-2SRa，(13)-N(Ra)2，(14)-(CH2)1-3N(Ra)2，(15)-(CH2)0-2C(＝O)N(Ra)2，(16)-C1-4烷基-N(Ra)-C(Ra)＝O，(17)-SO2Ra，(18)-N(Ra)SO2Ra，(19)-O-(CH2)1-4ORa，(20)-O-(CH2)1-4SRa，(21)-O-(CH2)1-4NH-CO2Ra，(22)-O-(CH2)2-4N(Ra)2，(23)-N(Ra)-(CH2)1-4SRa，(24)-N(Ra)-(CH2)1-4ORa，(25)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)2，(26)-N(Ra)-(CH2)1-4N(Ra)-C(Ra)＝O，(27)-Rk，(28)被1或2個Rk基團取代的-(CH2)1-4H，(29)-O-Rk，(30)-O-(CH2)1-4Rk，(31)-S(O)n-Rk，(32)-S(O)n-(CH2)1-4Rk，(33)-O-(CH2)1-4ORk，(34)-O-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4Rk，(35)-O-(CH2)1-4SRk，或(36)-(CH2)0-4N(Rb)(Rk)；每個R3和R4獨立地為(1)-H，(2)選自-F、-Cl和-Br的鹵素，(3)-CN，(4)-OH，(5)C1-4烷基，(6)-(CH2)0-2CF3，(7)-O-C1-4烷基，或(8)-O(CH2)0-2CF3；且R5是(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)-(CH2)1-4N(Ra)2，(4)-(CH2)1-4CO2Ra，(5)任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-4烷基、-(CH2)0-2CF3、-O-C1-4烷基、-O(CH2)0-2CF3、-S-C1-4烷基、-CN和-OH，或(6)-(CH2)1-4-苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物 或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物 或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自N-1-(7-([(4-氟芐基)氨基]羰基}-8-羥基-1，6-萘啶-5-基)-N-1-，N-2-，N-2-三甲基乙二酰胺；5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-萘啶-7-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-5-(1，1-二氧化-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷-2-基)-8-羥基[1，6]萘啶-7-甲酰胺；N-[4-氟-2-(甲基磺?；?芐基]--8-羥基-5-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)-1，6-萘啶-7-甲酰胺；和它們的可藥用鹽。
6.藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
7.在有此需要的個體中抑制HIV整合酶，預防或治療HIV感染，或預防、治療或延遲AIDS發(fā)作的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了包括一些喹啉羧酰胺和萘啶羧酰胺衍生物的氮雜和多氮雜萘基羧酰胺衍生物。這些化合物是HIV整合酶抑制劑和HIV復制抑制劑，并且可作為化合物或其可藥用鹽，或者作為藥物組合物中的組分，任選與其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗一起聯(lián)合用于預防或治療HIV感染，以及治療AIDS。本發(fā)明還描述了預防、治療或延遲AIDS發(fā)作的方法，以及預防或治療HIV感染的方法。
文檔編號C07D471/04GK1469878SQ01817297
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月12日
發(fā)明者N·J·安東尼, R·P·戈梅茲, S·D·楊, M·埃伯特森, J·S·韋, L·莊, M·埃姆布雷, L·特蘭, J·Y·梅拉梅德, H·M·朗福特, J·P·瓜雷, T·E·菲舍, S·M·喬利, M·S·鄺, D·S·佩爾洛, J·J·本尼特, T·W·芬克, N J 安東尼, 喬利, 佩爾洛, 凡祭, 厴, 戈梅茲, 朗福特, 本尼特, 楊, 梅拉梅德, 瓜雷, 芬克, 菲舍, 鄺, 韋 申請人:麥克公司