專利名稱：脂肪族含氮五員環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)良的二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制作用，可做為藥品使用的新穎脂肪族含氮五員環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPPIV)，是從多肽鏈的N末端將Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可為任意的氨基酸)的二肽，特異性水解的絲氨酸蛋白酶中的一種。
關(guān)于DPPIV(也稱為CD26)于生物體內(nèi)的作用及與疾病的關(guān)系，已有各種研究報告(Holst等，Diabetes，第47卷，第1663-1670頁，1998年；Augustyns等，Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311-327頁，1999年；Meester等，Immunol.Today，第20卷，第367-375頁，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，第15卷，第180-184頁，1994年)。
GLP-1(胰高血糖素樣肽1)，是主要具有葡萄糖依賴性胰島素分泌增加作用的肽類激素，它主要是在食后從小腸下部分泌，而在胰臟發(fā)生作用。再者，也有暗示GLP-1具有抑制飲食作用的報告。DPPIV是將該GLP-1水解而使其惰性化，同時使其產(chǎn)生具有GLP-1拮抗物作用的肽。
抑制DPPIV的酶活性的物質(zhì)，經(jīng)由其抑制作用提高內(nèi)在性GLP-1的作用，而提高對口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌回應(yīng)，以及改善受損的葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance)。
因此，DPPIV抑制藥被認(rèn)為在糖尿病(尤其2型糖尿病)等的預(yù)防及治療上有用。再者，也期待其在由于受損的葡萄糖耐受性而誘發(fā)或惡化的其他疾病[血糖過高(例如食后的血糖過高)、高胰島素血癥以及糖尿病并發(fā)癥(例如腎障害及神經(jīng)障害)、脂質(zhì)代謝異常及肥胖等]的預(yù)防及治療上具有效果。
另外，也期待通過增強(qiáng)GLP-1的抑制飲食作用，對預(yù)料可被改善的疾病(過食及肥胖等)具有預(yù)防及治療效果。
另外，存在于T細(xì)胞表面的DPPIV(CD26)，在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中伴隨著T細(xì)胞的活性化而被誘導(dǎo)表達(dá)，它在T細(xì)胞的活性化及增殖上扮演重要角色。已知若通過抗體或抑制物質(zhì)阻斷該DPPIV(CD26)，將可抑制T細(xì)胞的活性化。另外，在膠原代謝異常或免疫異常疾病中，本酶與病情的關(guān)聯(lián)性也令人感興趣。例如，風(fēng)濕癥患者中末梢血液T細(xì)胞的DPPIV(CD26)陽性率上升，以及腎炎患者脲中可檢測出高DPPIV活性。再者，DPPIV(CD26)被認(rèn)為在HIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞方面擔(dān)任重要角色。
因此，抑制DPPIV(CD26)的物質(zhì)也被期待對于自身免疫疾病(例如關(guān)節(jié)炎及慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥)、骨質(zhì)疏松癥、后天性免疫不全癥候群(AIDS)、移植臟器及組織的排斥反應(yīng)等具有預(yù)防或治療效果。
另一方面關(guān)于具有DPPIV抑制作用的化合物，于國際專利公開公報WO 98/19998及WO 00/34241中，記載具有DPPIV抑制作用的2-氰基吡咯烷衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良DPPIV抑制作用的新型的脂肪族含氮五員環(huán)化合物。
為了解決此課題，本發(fā)明人等專心研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有DPPIV抑制作用的新型脂肪族合氮五員環(huán)化合物，因而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是用通式[I]表示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上容許的鹽類 式中A表示-CH2-或-S-；R1表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基或低級烷氧基低級烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氫原子或低級烷基；R2表示(1)可被取代的環(huán)基，該環(huán)基部分為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基或(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基或(2)可被取代的胺基。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中可以存在基于不對稱碳的光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明也包含這種光學(xué)異構(gòu)體的任一種，以及其混合物。另外，基于取代基對于環(huán)基的基準(zhǔn)平面的相對位置而存在的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)，本發(fā)明也包含這種異構(gòu)體的任一種，以及其混合物。
在本發(fā)明中，作為低級烷基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、低級烷氧基及低級烷胺基，可以例舉碳原子數(shù)1至6的直鏈狀或支鏈狀的基，尤以碳原子數(shù)為1至4的較佳。另外，作為低級烷?；暗图壨轷０坊?，可以例舉碳原子數(shù)2至7的直鏈狀或支鏈狀基，尤以碳原子數(shù)2至5的較佳。作為低級環(huán)烷基及低級環(huán)鏈烯基，可以例舉碳原子數(shù)3至8的基，尤以碳原子數(shù)3至6的較佳。作為低級亞烷基，可以例舉碳原子數(shù)1至6的直鏈狀或支鏈狀基。作為低級鏈烯基及低級亞鏈烯基，可以例舉碳原子數(shù)2至7的基，尤以碳原子數(shù)2至5者為較佳。再者，鹵素原子例如為氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，R3所表示的氫原子或低級烷基的具體例，例舉如氫原子及甲基等。其中以氫原子為較佳。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，R1所表示的“氫原子、低級烷基、羥基低級烷基或低級烷氧低級烷基”的具體例，例舉如氫原子、甲基、羥甲基及甲氧甲基等。其中以氫原子為較佳。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的環(huán)基”的環(huán)基部分例如為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，及
(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基。
作為該單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，例舉可一部分或全部飽和且碳原子數(shù)為3至15的基。
單環(huán)烴基，例如為碳原子數(shù)3至7的，具體而言如苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基及環(huán)丙基等。
雙環(huán)烴基者，例如為碳原子數(shù)9至11的基，具體而言如茚滿基、茚基、萘基及四氫萘基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等。
三環(huán)烴基，以碳原子數(shù)12至15的為較佳，具體而言如芴基、蒽基及菲基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等。
作為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，例如是含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至4個雜原子，且其一部份或全部可為飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基。
作為單環(huán)雜環(huán)基，例如是含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的雜環(huán)基，而由飽和或不飽和的5至7員環(huán)組成的雜環(huán)基，具體而言，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊基(oxolanylgroup)、硫雜環(huán)戊基(thiolanyl group)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl group)、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫化氮雜基(perhydroazepinylgroup)及全氫化硫氮雜基(perhydrothiazepinyl group)，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等。
作為雙環(huán)雜環(huán)基，例如是含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個雜原子且由2個飽和或不飽和的5至7員環(huán)縮合而成的雜環(huán)，具體而言，如二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolanylgroup)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基(naphthyridinyl)，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等。
作為三環(huán)雜環(huán)基，例如是含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至4個雜原子的雜環(huán)基且由3個飽和或不飽和的5至7員環(huán)縮合而成的雜環(huán)基，具體而言，如苯并氧雜環(huán)戊基嘧啶基(benzoxolanopyrimidyl)、β-咔啉基(β-carbolinyl group)、咔唑基、苯噻二基、苯噁二基，及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等。
這些環(huán)基(單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基)中，以下列(i)至(iv)為較佳(i)碳原子數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)碳原子數(shù)9至11的雙環(huán)烴基，(iii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，及(iv)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個雜原子，且由2個5至7員環(huán)縮合而成的雙環(huán)雜環(huán)基；這些基的具體例，如“苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、茚滿基、茚基、萘基、四氫萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊基、硫雜環(huán)戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫化氮雜基及全氫化硫氮雜基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等”。其中，較佳的具體例為“苯基、環(huán)己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、全氫氮雜卓基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基及喹喔啉基、以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等”。其中更佳的具體例為“吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吡咯并吡啶基及二氫吡咯并吡啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等”。
再者，其中特佳的具體例為“1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-異二氫氮茚基、1-二氫吲哚基及2，3-二氫-1-H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基等。
R2所表示的“可被取代的環(huán)基(單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基)”，可以是未經(jīng)取代的，但也可以具有相同或互異的1至3個取代基。
在該環(huán)基中的取代基，并無特別限定，但具體而言可例舉從下列“A組取代基”中選出的取代基，其中以“A’組取代基”為較佳。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的氨基”，可以是未經(jīng)取代的，但也可以是具有相同或互異的1至2個取代基的胺基(單或二取代氨基)。
該氨基中的取代基，并無特別限定，但具體而言可例舉從下列“B組取代基”中選出的取代基，其中以“B’組取代基”為較佳。
R2所表示的“可被取代的氨基”者，以被取代的氨基(單或二取代胺基)為較佳，更具體而言，以由“被選自低級烷基(甲基、乙基、異丙基及丁基等)、低級環(huán)烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基所組成的組中的相同或互異的1至2個取代基所取代的氨基，為較佳。其中，以“(i)被選自低級烷基(甲基、乙基、異丙基及丁基等)、低級環(huán)烷基及低級烷氧基取代低級烷基中的相同或互異的取代基雙取代的氨基，或(ii)被選自嘧啶基、噻唑基及噻二唑基中的取代基單取代的氨基”為更佳，而以“被選自低級烷基(甲基、乙基、異丙基及丁基等)、低級環(huán)烷基及低級烷氧基取代低級烷基中的相同或互異的取代基雙取代的氨基”為特佳。------A組取代基------作為A組取代基，可以例舉以下的基鹵素原子(Cl、F、Br等)；氰基；硝基；氧代基；羥基；羧基；氧化物(oxidyl)基；氨基；氨基甲酰基；胺磺?；?；低級烷基；低級烷氧基；低級烷?；坏图壨檠豸驶?；低級烷氧基取代的低級烷?；坏图壨檠豸驶〈牡图壨檠趸?；低級烷氧羰基取代低級烷氧羰基；低級烷硫基；低級烷磺?；?；二低級烷胺基取代的低級烷氧基；二低級烷胺基羧基；被選自氨基、氨基甲?；?、鹵素原子、羥基，羧基、低級烷氧基及單或雙取代的氨基中的基所取代的低級烷基(取代氨基中的取代基并無任何特別限定，但具體而言，可以例舉如后述C組的取代基)；單或雙取代的氨基及單或雙取代的氨基甲酰基(對取代氨基或取代氨基甲?；械娜我庖环N取代基雖無特別限定，但具體而言，可為例如后述C組的取代基)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-CO-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯-CO-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯磺酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧羰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)鏈烯基(環(huán)丁烯基等)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-低級烷基；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基(其中對經(jīng)取代的低級環(huán)烷基部分、經(jīng)取代的苯基部分、經(jīng)取代的低級環(huán)鏈烯基部分、經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基部分、或經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分中的取代基雖無特別的限定，但具體而言，可為例如鹵素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氧代基及后述C組取代基中的取代基)等。
作為單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的5至6員雜環(huán)基，具體而言，如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等。
作為雙環(huán)雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個雜原子且由2個5至6員環(huán)縮合而成的雙環(huán)雜環(huán)，具體而言，如異二氫氮茚基及二氫吲哚基等。------A’組取代基(特佳的A組取代基)-------作為較佳的A組取代基，可以例舉以下的鹵素原子(Cl等)；氰基、硝基、氧代基、氨基甲?；?、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基；單或雙取代的氨基(被低級環(huán)烷羰基取代的氨基等)；單或雙取代的氨基甲?；?被苯基取代的氨基甲?；?；低級環(huán)烷基-CO-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基(苯基及鹵化苯基等)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷基(苯基低級烷基及鹵化苯基低級烷基等)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基(噻吩基等)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-基(嘧啶基氧基及鹵化嘧啶基氧基等)；以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-基(吡啶羰基及噻吩羰基等)。(上述中，作為各單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子，及硫原子中選出的1至2個雜原子的5至6員雜環(huán)基，具體而言，如吡啶基、嘧啶基及噻吩基等)。------B組取代基------作為B組取代基，可以例舉以下的低級烷基；被低級烷氧基取代的低級烷基；被低級烷氧羰基取代的低級烷基；羥基低級烷基；羧基低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)烴基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基-低級烷基(其中，對于經(jīng)取代的低級環(huán)烷基部分、經(jīng)取代的苯基部分、經(jīng)取代的雙環(huán)烴基部分、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分或經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基部分中的取代基，并無特別限定，但具體而言，例舉如后述C組取代基中的取代基)。
作為雙環(huán)烴基部分，可以例如碳原子數(shù)9至11的雙環(huán)烴基，具體而言，例如茚滿基等。
另外，作為單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的單環(huán)5至6員雜環(huán)基，具體而言，如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等；再者，作為雙環(huán)雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個雜原子且由2個飽和或不飽和5至6員環(huán)縮合而成的雜環(huán)基，具體而言，如苯并二氧雜環(huán)戊基等)。-------B’組取代基(較佳的B組取代基)--------較佳的B組取代基，可以例舉以下的低級烷基(甲基、乙基、異丙基及丁基等)、低級環(huán)烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。特佳的B群取代基，可以例舉以下的基R2為雙取代氨基的情況下，為低級烷基(甲基、乙基、異丙基及丁基等)、低級環(huán)烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基；以及在R2為單取代氨基的情況下，為嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。-------C組取代基--------作為C組取代基，可以例舉以下的基低級烷基；羥基低級烷基；低級烷?；?；低級環(huán)烷羰基；低級烷氧基；低級烷氧羰基；低級烷磺?；?；被二個低級烷基取代的氨基甲酰基；被二個低級烷胺基取代的低級烷酰基；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-CO-基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-基(吡啶氧基等)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-基(吡啶羰基等)；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基取代的氨基(吡啶胺基等)；(其中對經(jīng)取代的苯基部分或經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分中的任一取代基皆無特別限定，但具體而言，可以例舉鹵素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氧代基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰基及低級烷氧羰基等。
作為單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分，可以例舉含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的單環(huán)5至6員雜環(huán)基，具體而言，如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基等。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，X為-N(R3)-或-O-時的R2，以例如可被取代的環(huán)基為較佳。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，X為-CO-時的R2，以例如用下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)可被取代的氨基較合適。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中的以[I]構(gòu)造中的環(huán)己基環(huán)做為基準(zhǔn)平面的2種順式-反式異構(gòu)體中，從可得到較高DPPIV抑制活性的觀點(diǎn)出發(fā)，以反式型異構(gòu)體化合物為較佳。即，在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，以具有下列部分構(gòu)造 的化合物或其藥理上容許的鹽類為較佳。
特別是X基為-CO-的化合物中，該反式異構(gòu)體的優(yōu)越性尤為顯著。
作為本發(fā)明化合物的一個化合物組，可以例舉化合物[I]中R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組1)(1)可具有從A組取代基中選出的相同或互異的1至3個取代基的環(huán)基，其中該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，或者(2)具有從B組取代基中選出的相同或互異的1至2個取代基的氨基。
另外，作為另一化合物組，可以例舉于化合物[I]或上述化合物組1中，R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組2)(1)可被取代的環(huán)基，其中該環(huán)基部分為從以下(i)至(iv)中選出的基(i)碳原子數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)碳原子數(shù)9至11的雙環(huán)烴基，(iii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，及(iv)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個雜原子且由2個5至7員環(huán)縮合而成的雙環(huán)雜環(huán)基；或(2)被取代的氨基。
另外，可列舉上述化合物組2之中，R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組3)(1)可被取代的環(huán)基環(huán)基，該環(huán)基部分為從苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、茚滿基、茚基、萘基、四氫萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊基、硫雜環(huán)戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫嗒嗪基、全氫化氮雜卓基、全氫硫氮雜卓基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基中選出基，或(2)可被取代的氨基。
另外，上述化合物組3中，作為更佳的化合物組，可以例舉R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組4)(1)可被取代的環(huán)基，該環(huán)基部份為從由苯基、環(huán)己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、全氫化雜卓基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基及喹喔啉基、以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基所組成的組中選出的基，或(2)可被取代的氨基。
再者，化合物組4中，作為更佳的化合物組，可以例舉R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組5)(1)可被取代的環(huán)環(huán)基，該環(huán)基部份為從由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吡咯并吡啶基及二氫吡咯并吡啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基所組成的組中選出的基，或(2)可被取代的氨基。
再者，化合物[I]中，作為其他更佳的化合物組，可以例舉R2為下列(1)或(2)的化合物(化合物組6)(1)可具有從A’組取代基中選出的相同或互異的1至3個取代基的環(huán)基，其中該環(huán)基部分為從吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吡咯并吡啶基及二氫吡咯并吡啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基所組成組中選出的基，或(2)可被選自B’組取代基中的相同或互異的1至2個取代基所取代的氨基。
另外，可以例舉化合物[I]或上述化合物組1、2、3、4、5或6中，X為-N(R3)-或-O-時，R2為可被取代的環(huán)基的化合物組(化合物組7)。
另外，可以例舉化合物[I]或上述化合物組1、2、3、4、5或6中，X為-CO-時，R2為用下式 所表示的(1)可被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)可被取代的氨基的化合物組(化合物組8)。
另外，在化合物[I]或上述化合物組1、2、3、4、5、6、7或8中，以下列化合物組為更佳X為-CO-或-O-及A為-CH2-的化合物組；X為-CO-或-O-，A為-CH2-及R1為氫原子的化合物組；X為-CO-，A為-CH2-及R1為氫原子的化合物組；X為-CO-，A為-CH2-，R1為氫原子及R2為可被取代的環(huán)基的化合物組；X為-CO-，A為-CH2-，R1為氫原子及R2為可被取代的氨基的化合物組；X為-CO-或-O-及A為-S-的化合物組；X為-CO-或-O-，A為-S-及R1為氫原子的化合物組；X為-CO-，A為-S-及R1為氫原子的化合物組；X為-CO-，A為-S-，R1為氫原子及R2為可被取代的環(huán)基的化合物組；X為-CO-，A為-S-，R1為氫原子，R2為可被取代的氨基的化合物組等。
在上述各化合物組中，以具有下述部分結(jié)構(gòu)的化合物組為更佳 再者，化合物[I]中，較佳的具體化合物例如為下述化合物(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-溴-2-嘧啶氧基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-嘧啶胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-甲氧乙胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-異丙胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-甲基-N-丁胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[(S)-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-氨基甲酰基哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-異二氫吲哚羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(3-吡啶羰基)哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(3-噻吩甲酰基)哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-異二氫氮茚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-氨基甲酰基哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-吡咯烷基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-環(huán)丙羰基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-丙酰哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-二氫吲哚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(2-嘧啶氧基)吡咯烷基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(5-溴-嘧啶氧基)哌啶子基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(順式-3，5-二甲基-4-芐基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-環(huán)己羰胺基哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(N-苯氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，1-二氧代基全氫-1，4-噻嗪-4-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶氧基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(二甲胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(2-異二氫氮茚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；及(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吡咯烷羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類對DPPIV的酶活性具有優(yōu)良的抑制作用。尤其對人類DPPIV的酶活性具有優(yōu)良的抑制作用。另外，顯示對各種絲氨酸蛋白酶(例如血纖維蛋白溶酶、凝血酶、脯氨酰內(nèi)肽酶、胰蛋白酶及二肽基肽酶II等)中的DPPIV(即IV型的二肽基肽酶)具有高選擇性。
另外，本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類經(jīng)由其DPPIV抑制作用，可以改善對口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌回應(yīng)。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類，可用于DPPIV相關(guān)疾病(由DPPIV引起的疾病)，即用作通過抑制DPPIV的酶活性而改善病癥的疾病的預(yù)防及治療藥物。
作為上述疾病可以例舉，糖尿病(例如1型糖尿痛及2型糖尿病等)、血糖過高癥(例如食后的血糖過高等)、高胰島素血癥、糖尿病并發(fā)癥(例如腎障害及神經(jīng)障害等)、肥胖、過食、脂質(zhì)代謝異常(例如高三酸甘油酯血癥等高酯血癥等)、自身免疫疾病(例如關(guān)節(jié)炎及慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、骨質(zhì)疏松癥、后天性免疫不全癥候群(AIDS)、以及移植器官及組織的排斥反應(yīng)等。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類，作為糖尿病(尤其2型糖尿病)的預(yù)防或治療藥物特別有用。
另外本發(fā)明的化合物，毒性低，在做為醫(yī)藥化合物使用的場合，具有高安全性。并且，也顯示藥物動態(tài)方面的優(yōu)良特性[生物利用性及試管內(nèi)代謝穩(wěn)定性(人類肝臟勻漿中的穩(wěn)定性)、P450抑制作用及與蛋白質(zhì)的結(jié)合性等]。
本發(fā)明化合物的DPPIV抑制作用及由其產(chǎn)生的藥效(抗血糖效果及對口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌回應(yīng)效果等)，可通過已知的方法或與其同等的方法(WO98/19998；WO00/34241；Holst等，Diabetes，第47卷，第1663-1670頁，1998年；.Augustyns等，Current MedicinalChemistry，第6卷，第311-327頁，1999年；Meester等，Immunol.Today，第20卷，第367-375頁，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，第15卷，第180-184頁，1994年)確認(rèn)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]，可以以其游離形式或其藥理上容許的鹽類形式使用于醫(yī)藥用途?；衔颷I]的藥理上容許的鹽類，例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽；乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽等有機(jī)酸鹽。另外，在具有羧基等取代基的情況下，可例舉與堿形成的鹽(例如鈉鹽及鉀鹽等堿金屬鹽，或鈣鹽等堿土金屬鹽)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其鹽類，包含其分子內(nèi)鹽及加成物，它們的溶劑化物或水合物等中的任一種。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類，可經(jīng)口服或非口服投藥，并可作為錠劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、注射劑及吸入劑等慣用醫(yī)藥制劑使用。例如，可將本發(fā)明的化合物與一般醫(yī)藥上可容許的粘合劑、崩散劑、增量劑、充填劑及潤滑劑等賦形劑或稀釋劑一起使用，并通過通常的方法予以制劑化。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上容許的鹽類的投藥量，隨著投藥方式、患者年齡、體重及狀態(tài)而異，但通常平均一日約0.01至300毫克/公斤，尤其以約0.1至30毫克/公斤為較佳。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]可由下列(A法)至(B法)而制造，然而并不限定于這種方法。(A法)本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]，通過將用通式(II)所示的化合物 (式中、Z1表示反應(yīng)性殘基，A與上述具有相同的意義)與用通式(III)所示的化合物或其鹽 (式中，R1、R2及X具有與上述相同的意義)進(jìn)行反應(yīng)而制造，根據(jù)需要也可將生成物制成藥理上容許的鹽類。
作為化合物(III)的鹽類，可使用例如鹽酸鹽及硫酸鹽等無機(jī)酸鹽，或堿金屬鹽及堿土金屬鹽等與無機(jī)堿所形成的鹽。
作為Z1的反應(yīng)性殘基，可以適當(dāng)?shù)厥褂名u素原子、低級烷磺酰氧基及芳磺酰氧基等慣用的反應(yīng)性殘基，其中以鹵素原子為特佳。
化合物(II)與化合物(III)或其鹽的反應(yīng)，可在脫氧劑存在或不存在下，于適當(dāng)溶劑中或無溶劑條件下進(jìn)行。
作為溶劑，只要對反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如可以適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或彼等的混合溶劑。
本反應(yīng)是于0至120℃進(jìn)行，尤其以室溫至80℃為較佳。
作為脫氧劑，可以適宜地使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸堿金屬鹽，甲醇鈉等堿金屬醇鹽，鈉等堿金屬，氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。(B法)另外，本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，用通式[I-a]所示的化合物 (式中，R21為用下式 所表示的(1)可被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基或者(2)可被取代的氨基，R1及A具有與上述相同的意義)是通過將用通式[IV]所示的化合物或其鹽 (式中，R4表示氨基的保護(hù)基，R1及A具有與上述相同的意義)與用通式[V]所示的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)R21-H[V]得到用通式[VI]所示的化合物或其鹽 (式中，R1、R4、R21及A具有與上述相同的意義)，然后除去生成物的氨基保護(hù)基(R4)而制造，根據(jù)需要也可將生成物制成藥理上容許的鹽類。
作為化合物[IV]至[VI]的鹽類，可使用例如鹽酸鹽及硫酸鹽等無機(jī)酸鹽，或者是堿金屬鹽及堿土金屬鹽等與無機(jī)堿所形成的鹽。
作為R4的氨基的保護(hù)基，可以適宜地使用叔丁氧羰基、芐氧羰基、三氟乙酰基、氯乙?；?-芴基甲氧羰基等慣用氨基保護(hù)基中的任一種。
化合物[IV]或其鹽類與化合物[V]或其鹽類的反應(yīng)，可在縮合劑存在或不存在下，于適當(dāng)溶劑中或無溶劑條件下進(jìn)行。
作為溶劑，只要對反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如可以適宜地使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它們的混合溶劑。
本反應(yīng)是于0至120℃下進(jìn)行，尤其以室溫至80℃為較佳。作為縮合劑，可以適宜地使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(O-benzotriazol-1-y1- N，N，N’，N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺)、氯甲酸酯類(例如氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯)及羰基二咪唑等。
另外，為了促進(jìn)反應(yīng)，可將堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜-雙環(huán)-[5，4，0]-十一碳-7-烯等)、或1-羥基苯并三唑及1-羥基琥珀酰亞胺等添加劑添加于上述縮合劑中。
在后續(xù)進(jìn)行的化合物[VI]的氨基保護(hù)基(R4)的去除，可依照常規(guī)法進(jìn)行，例如可在適當(dāng)溶劑中或無溶劑條件下通過酸處理或、堿處理或接觸還原而進(jìn)行。
作為溶劑，只要對反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如適宜使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或它們的混合溶劑。
本反應(yīng)是于-78至80℃進(jìn)行，尤其以0℃至室溫為較佳。
作為酸，適宜使用鹽酸及硫酸等無機(jī)酸，以及乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及對甲苯磺酸等有機(jī)酸。
作為堿，適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉及碳酸鉀等碳酸堿金屬鹽，甲醇鈉等堿金屬醇鹽，鈉等堿金屬，以及氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、哌啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)等。
接觸還原反應(yīng)，可在氫氣環(huán)境下，通過適當(dāng)?shù)厥褂幂d鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鉑或阮來鎳等而進(jìn)行。
本發(fā)明的原料化合物[II]，舉例而言，可依照國際專利公開公報WO98/19998、WO00/34241及下述參考例(參考例1或2)等記載的方法而制造。
例如，化合物[II]，是將用通式[10]所示的化合物 (式中，A具有與上述相同的意義)與用通式[II]所示的化合物Z2-CH2CO-Z3[11](式中，Z2及Z3表示可為相同或互異的反應(yīng)性殘基)，在脫氧劑(例如三乙胺等)存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到用通式[12]所示的化合物 (式中，Z2及A具有與上述相同的意義)，然后將生成物按照常規(guī)法，用脫水劑(例如氯氧化磷及三氟乙酸酐等)處理而制得。
作為Z2及Z3的反應(yīng)性殘基，可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
原料化合物[III]，具體而言，例如可依照與后述參考例(參考例3至14)記載的方法同樣的方式而制造。
例如，X為-N(R3)-或-O-的化合物[III]，可通過將用通式[13] (式中，V1表示-NH(R3)-或羥基，R1及R3具有與上述相同的意義)，所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與用通式[14]R2-Z4[14](式中，Z4表示反應(yīng)性殘基，R2具有與上述相同的意義)所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在下或不存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后根據(jù)需要可將氨基的保護(hù)基通過常規(guī)方法脫保護(hù)而制造。
作為氨基的保護(hù)基，適宜使用與上述R4同樣的慣用保護(hù)基。
作為Z4的反應(yīng)性殘基，適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
例如，X為-CO-且R2為用式 表示的基的化合物[III]，可通過將通式[15] (式中，V2表示-COOH，R1具有與上述者相同的意義)所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類和通式[16]R22-H [16](式中，R22是用下式 表示的(1)可被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)可被取代的氨基，其與氫原子共同形成環(huán)狀或鏈狀的胺)，所示的化合物或其鹽類，在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在或不存在下反應(yīng)，以及根據(jù)需要將氨基的保護(hù)基用常規(guī)法脫保護(hù)而制造。
或者，X為-CO-的化合物[III]，可通過將通式[17] (式中，Z5表示反應(yīng)性殘基，以及R1具有與上述相同的意義)所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[18]R2-Sn(R5)3[18](式中，R5表示低級烷基，R2具有與上述相同的意義)所示的化合物，在鈀催化劑(例如二氯雙(三苯膦)鈀等)存在下進(jìn)行反應(yīng)而得到。
作為氨基的保護(hù)基，適宜使用與上述R4同樣的任意慣用保護(hù)基。另外，作為Z5的反應(yīng)性殘基，適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
或者，X為-N(R3)-的化合物[III]，可通過將通式[19] (式中，R1具有與上述相同的意義)所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[20]所示的化合物R2-V3[20](式中，V3表示-N(R3)H基，R2具有與上述相同的意義)在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉等)存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后根據(jù)需要可將氨基的保護(hù)基用常規(guī)法脫保護(hù)而制造。
作為氨基的保護(hù)基，適宜使用與上述R4同樣的任何慣用保護(hù)基。
原料化合物[10]至[20]可通過已知方法或與后述參考例記載的方法同樣的方式制造。
如欲得到以環(huán)己烷環(huán)做為基準(zhǔn)平面的反式原料化合物[III]，使用各種反式的原料環(huán)己烷化合物(化合物[13]、[15]及[17]等)即可。
另外，原料化合物[IV]，例如可以，如下圖所示，以與后述實(shí)施例(實(shí)施例3-1(1)至(3)項(xiàng))記載的同樣方法或以其為基準(zhǔn)而制造(圖中，Z6表示反應(yīng)性殘基，R4表示氨基保護(hù)基，其它記號具有與上述相同的意義)。
作為Z6的反應(yīng)性殘基，適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。 [化合物IV]如上述方式制造的本發(fā)明化合物[I]或其原料化合物，可直接以游離態(tài)或以其鹽類形式分離后精制。其鹽類可通過進(jìn)行習(xí)用的造鹽處理而制造。
分離精制可采用萃取、濃縮、結(jié)晶化、過濾、再結(jié)晶及各種層析法等通常的化學(xué)操作適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
另外，本發(fā)明化合物可以以消旋異構(gòu)體、旋光物、非對映異構(gòu)體等光學(xué)異構(gòu)體的單獨(dú)或混合物形式存在。在立體化學(xué)上為純質(zhì)的異構(gòu)體，可使用在立體化學(xué)上為純質(zhì)的原料化合物而制造，或者以一般的消旋解析法將光學(xué)異構(gòu)體分離而達(dá)到。并且，非對映異構(gòu)體的混合物可通過常法，例如分段結(jié)晶化或?qū)游龇ǖ扔枰苑蛛x。(實(shí)施例)以下通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，然而這些實(shí)施例并非用以限制本發(fā)明。實(shí)施例1a-1將(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷(后述參考例1)100毫克及N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1，4-環(huán)己二胺(后述參考例3-1)327毫克的乙腈-甲醇溶液，于室溫下攪拌15小時。將水加至反應(yīng)混合物中，并用氯仿萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物利用二醇柱層析法(溶劑0-10％甲醇-氯仿)精制，得到油狀物。將其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N鹽酸-乙醚1.0毫升，接著添加乙醚2毫升，然后濾取析出的沉淀物，用乙醚洗凈，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表1a的實(shí)施例1a-1)。實(shí)施例1a-2至1d-152使用(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷及對應(yīng)原料化合物，與上述實(shí)施例1a-1同樣的方式處理，得到后述表1a至1d(實(shí)施例1a-2至1a-89、1b-1至1b-71、1c-1至1c-52、1d-1至1d-152)的化合物。另外，對應(yīng)原料化合物是通過與后述參考例同樣的方法、已知的方法、或?qū)⑺鼈兘M合的方法而得到。
但是，實(shí)施例1d-77的化合物是通過使用反式-4-(1-哌嗪羰基)環(huán)己胺做為原料而得到。
另外，實(shí)施例1c-39的化合物(即，(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(N-羧甲基-N-甲胺基)羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷·鹽酸鹽)是將實(shí)施例1c-38的化合物(即，(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(N-叔丁氧羰甲基-N-甲胺基)羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷用三氟乙酸處理后，由鹽酸處理而得到。
另外，實(shí)施例1d-14的化合物(即，(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-哌嗪羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽)是將實(shí)施例1d-70化合物的游離體(即，(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-芐氧羰基-1-哌嗪羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷)，用三甲硅烷基碘化物處理而得到。實(shí)施例2-1至2-2(1)將4-叔丁氧羰胺基-4-甲基環(huán)己酮(參考例6-1(3)項(xiàng)的化合物)600毫克、三乙酰氧基硼氫化鈉783毫克、3-氰基苯胺343毫克、乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升的混合物，于室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑己烷-乙酸乙酯(4∶1)→(1∶1))精制，得到N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺304毫克及N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺292毫克。
(2)將在上述(1)得到的N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺243毫克，在4N鹽酸/二噁烷2毫升與乙醇2毫升的混合液中，于室溫攪拌15小時。
將反應(yīng)液濃縮后，于殘余物中添加(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷320毫克，三乙胺0.6毫升，乙腈3.5毫升及甲醇1毫升，然后于室溫下攬拌15小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物利用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(50∶1))精制得到的化合物154毫克用鹽酸處理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表2實(shí)施例2-1)。
(3)使用在上述(1)得到的N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺，與(2)同樣方式處理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-c-4-(3-氰基-苯胺基)-r-1-環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表2實(shí)施例2-1)。實(shí)施例2-3至2-8使用對應(yīng)原料化合物，與實(shí)施例2-1至2-2同樣方法處理，得到表2記載的實(shí)施例2-3至2-8化合物。實(shí)施例3-1 實(shí)施例3-1
(1)將反式-4-乙氧羰基環(huán)己胺·鹽酸鹽5.0克溶于水中，添加碳酸鉀使成堿性后，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物與對甲苯磺酸水合物5.1克及烯丙醇50毫升的混合物加熱回流48小時。將反應(yīng)液濃縮后，用氯仿稀釋。將氯仿溶液用碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下濃縮。殘余物利用硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿-甲醇-氨水(500∶10∶1))精制，得到反式-4-(2-丙烯氧羰基)環(huán)己胺3.29克。
(2)將在上述(1)中得到的化合物507毫克、(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷400毫克、N，N-二異丙基乙胺714毫克及乙腈4毫升的混合物于50℃攪拌12小時。冷卻至室溫后，于反應(yīng)液中添加N，N-二異丙基乙胺476毫克，繼而添加二碳酸二叔丁酯803毫克的乙腈溶液4毫升，然后于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液濃縮后，用乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液用10％檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下濃縮。將殘余物利用硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(100∶1))精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-叔丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯氧羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷658毫克。
(3)將在上述(2)得到的化合物600毫克、四(三苯磷)鈀165毫克、甲酸銨271毫克及二噁烷6毫升的混合物于50℃攪拌1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物注入水中，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(50∶1))精制，得到(S)-2-氰基-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羧基環(huán)己胺基)乙酰吡咯烷394毫克。
(4)將在上述(3)得到的化合物150毫克、2-胺甲基吡啶64毫克、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺114毫克及1-羥基苯并三唑80毫克的N，N-二甲基甲酰胺2毫升溶液于室溫攪拌24小時。于反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。將殘余物溶于乙腈3毫升中，冰冷下于其中滴加三甲硅烷基碘化物118毫克的乙腈溶液1毫升，然后于室溫下攪拌30分鐘。于反應(yīng)混合物中添加甲醇及水，短暫攪拌且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。將殘余物利用二醇層析法(溶劑氯仿)精制，得到油狀物質(zhì)。將其溶于乙酸乙酯1毫升中，添加1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而添加乙醚2毫升，濾取析出的沉淀物，用醚洗凈，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-吡啶甲胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表3的實(shí)施例3-1)106毫克。實(shí)施例3-2至3-12使用(S)-2-氰基-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羰環(huán)己胺基)乙酰吡咯烷(上述實(shí)施例3-1的(3)項(xiàng)化合物)及對應(yīng)原料化合物，用與實(shí)施例3-1的(4)項(xiàng)同樣方式處理，得到表3的實(shí)施例3-2至3-12的化合物。實(shí)施例4-1至4-32將(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷(后述參考例2的化合物)100毫克及N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1-4-環(huán)己二胺372毫克的乙腈2毫升-甲醇1毫升溶液，于室溫下攪拌15小時，加水于反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用二醇柱層析法(溶劑0-5％甲醇-氯仿)精制，得到油狀物。將其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N鹽酸-乙醚1.0毫升，繼而添加乙醚2毫升，濾取析出的沉淀物，用乙醚洗凈，得到(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷·2鹽酸鹽(表4的實(shí)施例4-1)173毫克。
并且，使用對應(yīng)原料化合物，與上述同樣方式，得到表4的實(shí)施例4-2至4-32的化合物。參考例1依照文獻(xiàn)(WO98/19998)記載的方法、通過將L-脯氨酰胺(市售品)與溴乙酰基溴化物反應(yīng)后進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷。參考例2依照文獻(xiàn)(Ashworth等，Bioorg.Med.Cliem.Lett.，第6卷，第2745-2748頁，1996年)記載的方法，合成L-硫脯氨酰胺鹽酸鹽。于得到的L-硫脯氨酰胺鹽酸鹽5.00克及三乙胺8.67毫升的二氯甲烷150毫升溶液中，于冰冷下添加氯乙酰基氣化物2.36毫升，并在同溫下攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加吡啶4.8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升的二氯甲烷溶液，然后于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液用10％鹽酸水溶液及水洗凈，用無水硫酸鎂干燥，過濾及減壓濃縮后，將殘余物通過乙醚結(jié)晶化，得到黃褐色結(jié)晶的(R)-3-氯乙?；?4-氰基噻唑烷4.82克。參考例3-1至3-40將5-硝基-2-氯吡啶(2.50克)及反式-1，4-環(huán)己二胺(5.40克)的乙醇(15毫升)-四氫呋喃(10毫升)溶液，于室溫下攪拌5日。濾去沉淀，并將濾液于減壓下濃縮。將殘余物利用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(20∶4∶1))精制，用乙酸乙酯結(jié)晶化，得到N-(5-硝基-2-吡啶基)-反式-1，4-環(huán)己二胺(表5的參考例3-1)。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，與上述同樣方式處理，得到表5的參考例3-2至3-40的化合物。參考例3-41至3-44將4-硝基氟苯(1.69克)及反式-1，4-環(huán)己二胺(4.1克)的N，N-二甲基乙酰胺(30毫升)溶液，于144℃攪拌3日。冷卻后，于反應(yīng)液中添加飽和碳酸鉀水溶液，然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水碳酸鉀干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿-甲醇-氨(90∶10∶1))精制，餾去溶劑，得到反式-N-(4-硝苯基)-1，4-環(huán)己二胺(表5的參考例3-41)(2.31克)。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，用同樣方式處理，得到表5的參考例3-42至3-44的化合物。參考例3-45至3-47將N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺1.23克，2-氯-3-硝基吡啶1-氧化物1.0克及二甲胺基吡啶700毫克的乙醇25毫升溶液，于氬氣籠罩下加熱回流2小時。
冷卻后，將反應(yīng)液減壓濃縮，然后將殘余物溶于氯仿中且用水洗凈。以無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(30∶1))精制，得到紅色粉未。將得到的化合物溶于三氟乙酸5毫升中，然后于室溫攪拌3小時。減壓餾去溶劑后，將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑氨水飽和氯仿-甲醇(10∶1))精制，得到N-(3-硝基吡啶-1-氧化物-2-基)-反式-N-1，4-環(huán)己二胺(表5的參考例3-45)110毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，用同樣方式處理，得到表5的參考例3-46至3-47化合物。參考例3-48至3-49將N-叔丁氧羰基-反式-4-[(6-氯-3-噠嗪基)胺基]環(huán)己胺(參考例3-46)168毫克與三乙胺0.5毫升溶于乙醇5毫升及四氫呋喃4毫升的混合溶劑中。添加10％載鈀碳50毫克，于常壓的氫氣籠罩下，在室溫攪拌1日。濾去催化劑后，餾去溶劑，將殘余物于三氟乙酸2毫升中攪拌3小時。餾去溶劑后，于殘余物中添加10％氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取、用無水硫酸鈉干燥后，通過減壓餾去溶劑，得到反式-4-(噠嗪-3-基氨基)環(huán)己胺(表5的參考例3-48)61毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物(參考例3-47)，用同樣方式處理，得到表5的參考例3-49的化合物。參考例3-50至3-58以與參考例9-50或參考例9-55同樣方式處理，得到表5的參考例3-50至3-58化合物。參考例3-59將4-氯-2-苯基-5-嘧啶羰酸乙酯及N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺，以與參考例3-49同樣方式，于二甲胺基吡啶存在下，在乙醇中反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(5-乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶胺基)環(huán)己胺。
將此化合物，用與參考例9-56的(1)及(2)項(xiàng)同樣方式處理，得到反式-4-(5-嗎啉羰基-2-苯基-4-嘧啶胺基)環(huán)己胺(表5的參考例3-59化合物)。參考例4(1)于反式-4-氨基環(huán)己醇10克的四氫呋喃150毫升懸浮液中，添加三乙胺15毫升后，進(jìn)而于冰冷下添加2-氯-5-硝基吡啶的四氫呋喃50毫升溶液后，在室溫下攪拌18小時。于反應(yīng)混合物中加水，并用氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(2∶1))精制，得到反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己醇8.52克。
(2)在于上述(1)得到的化合物1.0克的二氯甲烷10毫升溶液中，添加三乙胺1.8毫升，進(jìn)而于冰冷下添加甲磺?；然?.65毫升后，攪拌1小時。于反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。于殘余物的二甲基甲酰胺10毫升溶液中添加疊氮化鈉1.37克，于50℃攪拌3日。冷卻后，于反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶5))精制，得到順式-4-疊氮-N-(5-硝基-2-吡啶基)環(huán)己胺758毫克。
(3)將在上述(2)得到的化合物640毫克及三苯膦704毫克的四氫呋喃10毫升-水1毫升溶液，于室溫下攪拌2日。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1))精制，得到N-(5-硝基-2-吡啶基)順式-1，4-環(huán)己二胺(表5的參考例4化合物)531毫克。參考例5-1至5-6(1)將反式-4-叔丁氧羰胺環(huán)己基甲磺酸酯60.0克及疊氮化鈉20.1克懸浮于二甲基甲酰胺600毫升中，在90℃攪拌6小時。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液以水、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到順式-4-疊氮基-N-(叔丁氧羰基)環(huán)己胺47.9克。
(2)將在上述(1)得到的化合物500毫克、鈀-碳(濕式)100毫克懸浮于四氫呋喃8毫升中，在氫氣籠罩下，于室溫激烈攪拌1.5小時。于此過程中將系統(tǒng)內(nèi)的氫氣替換2次。過濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑先以氯仿-甲醇(20∶1)，繼而以氯仿-甲醇-氨水(100∶10∶1))精制，得到N-叔丁氧羰基-順式-1，4-環(huán)己二胺395毫克。
(3)將在上述(2)得到的化合物2.0克、2-氯-3-硝基吡啶1.63克及二異丙基乙胺1.95毫升的2-丙醇懸浮液10毫升，在80℃攪拌1日。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，加水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析法(溶劑氯仿，繼而氯仿-乙酸乙酯(7∶1))精制。于得到的化合物的乙醇懸浮液中添加鹽酸-二噁烷，并在室溫下攪拌18小時，濾取析出物，得到N-(3-硝基-2-吡啶基)-順式-1，4-環(huán)己二胺·2鹽酸鹽(表5的參考例5-1)2.15克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，用同樣方式，得到表5的參考例5-2至5-6化合物。參考例6-1 (1)依照文獻(xiàn)(JP83-118577)記載的方法，將1，4-二氧螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯于LDA(二異丙酰胺化鋰)存在下，與甲基碘化物反應(yīng)，得到8-甲基-1，4-二氧螺[4，5]癸烷-8-羰酸甲酯(上圖的化合物(1))。(原料化合物是使用依照Rosemmund等的文獻(xiàn)(Chem.Ber，1975年，第108卷，1871-1895頁)及Black等的文獻(xiàn)(Synthesis，1981年，第829頁)記載的方法合成的)。
(2)將在上述(1)得到的化合物3.80克，氫氧化鈉3.55克，甲醇16毫升及水25毫升的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)液冰冷后，以2當(dāng)量濃度鹽酸及10％檸檬酸水溶液調(diào)為pH5，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，通過減壓餾去溶劑，得到8-甲基-1，4-二氧螺[4，5]癸-8-羰酸(上圖的化合物(2))3.46克。
(3)將在上述(2)得到的化合物16.19克、二苯基磷疊氮化物24.51克、三乙胺9.00克及甲苯160毫升的混合物加熱回流2.5小時。將反應(yīng)液冰冷，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。于所得化合物的二甲基乙酰胺100毫升溶液中，于冰冷下慢慢添加叔丁醇鉀9.55克，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液注入冰水中，濾取析出的結(jié)晶，再水洗及干燥。于所得化合物的四氫呋喃100毫升溶液中，添加對甲苯磺酸水合物30.87克的水溶液100毫升，在室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，以乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到4-叔丁氧羰胺基-4-甲基環(huán)己酮(上圖的化合物(3))10.41克。
(4)將在上述(3)得到的化合物10.41克、三乙酰氧基硼氫化鈉11.01克、芐胺5.10毫升及二氯甲烷150毫升的混合物，在室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。于所得化合物的甲醇15毫升溶液中添加對甲苯磺酸水合物3.32克，繼而添加乙醚160毫升。濾取析出物，用乙醚洗凈，干燥之，得到N-芐基-t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺·對甲苯磺酸鹽(上圖的化合物(4)7.49克。
(5)將在上述(4)得到的化合物16.63克、10％載鈀碳5.0克及甲醇400毫升的混合物，于氫氣籠罩(1氣壓)下，攪拌24小時。濾去10％載鈀碳，并濃縮濾液。將得到的殘余物溶于10％氫氣化鈉水溶液50毫升及乙醚300毫升的混合物中，將乙醚層用冰及飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上圖的化合物(5))6.87克。
(6)將上述(4)步驟中的濾液，用氫氧化鈉水溶液處理，以氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物供給NH-硅膠層析柱(溶劑己烷-乙酸乙酯(30∶1→3∶1))中，得到N-芐基-c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺。繼而以與上述(5)同樣的方式處理，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上圖的化合物(6))。參考例6-2于參考例6-1的步驟(1)中，除使用芐氧甲基氯化物代替甲基碘化物外，以與參考例6-1的(1)至(5)或(6)同樣的方式處理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺或c-4-叔丁氧羰胺基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺。
另外，于參考例6-1的步驟(1)中，除使用甲氧甲基氯化物代替甲基碘化物外，以與參考例6-1的(1)至(5)或(6)同樣的方式處理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲氧甲基-r-1-環(huán)己胺或c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲氧甲基-r-1-環(huán)己胺。參考例7-1至7-18將t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上述參考例6-1的(5)得到的化合物)1.70克、2-氯嘧啶2.04克及二異丙基乙胺3.24毫升及2-丙醇13毫升的混合物，加熱回流12小時。冷卻后，將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯∶己烷(30∶70→50∶50))精制。將得到的化合物溶于二噁烷4毫升中，添加4N鹽酸-二噁烷10毫升并攪拌8小時。將反應(yīng)液用乙醚稀釋，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗凈。將得到的結(jié)晶溶于水中，用碳酸鉀使其飽和后用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。得至1-甲基-t-4-(2-嘧啶胺基)-r-1-環(huán)己胺(表5的參考例7-1)587毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，以同樣方式，得到表5的參考例7-2至7-5的化合物。
另外，使用c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(在上述參考例6-1的(6)項(xiàng)中得到的化合物)及對應(yīng)原料化合物，以同樣方式，得到表5的參考例7-6至7-9的化合物。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰胺基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺(參考例6-2)與對應(yīng)原料化合物，以同樣方式，得到表5的參考例7-10至7-18的化合物。參考例7-19至7-23使用4-叔丁氧羰胺基-4-甲基環(huán)己酮(參考例6-1的化合物(3))與對應(yīng)原料化合物(胺化合物)，在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，于室溫攪拌16小時使反應(yīng)后，通過進(jìn)行酸處理而除去保護(hù)基(叔丁氧羰基)，得到表5的參考例7-19至7-23的化合物。參考例8-1至8-4(1)在4(叔丁氧羰胺基)環(huán)己酮16.93克與N-甲基芐胺10.55毫升的二氯甲烷160毫升溶液中，于冰冷下添加三乙酰氧基硼氫化鈉19.08克，在室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將得到的殘余物懸浮于己烷并濾取之。濃縮其母液，將殘余物用NH-硅膠層析法(溶劑己烷-乙酸乙酯(97∶3→83∶17))精制，進(jìn)一步將殘余物懸浮于己烷并濾取之，與先前濾取部分合并，得到N’-芐基-N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-環(huán)己二胺13.55克。
將此化合物13.53克與氫氧化鈀-碳2.00克的甲醇中的懸浮液，在常壓室溫下，以5小時時間進(jìn)行接觸加氫。濾除溶劑且將濾液減壓濃縮，得到N-叔丁氧羰基-N’-甲基羰基-N’-甲基-反式-1，4-環(huán)己二胺9.93克。
(2)使用上述(1)項(xiàng)得到的化合物與對應(yīng)原料化合物(氯化物)，與參考例7-1同樣地，于2-丙醇中，二異丙基乙胺存在下，加熱回流12小時使反應(yīng)后，將得到的化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理并用碳酸鉀中和，得到表5的參考例8-1至8-4的化合物。參考例9-1至9-45于反式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己醇10.0克與2-氯-5-硝基吡啶7.35克的四氫呋喃150毫升溶液中，慢慢添加60％氫化鈉2.04克，進(jìn)而添加二甲基亞砜30毫升后，在室溫下攪拌1日。將反應(yīng)混合物注入到水中，用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物供給硅膠柱層析法(溶劑僅為氯仿至氯仿-乙酸乙酯(20∶1))，然后將得到的結(jié)晶粉末溶于乙酸乙酯-己烷混合溶液中，過濾，得到反式-1-叔丁氧羰胺基-4-(5-硝基-2-吡啶氧基)環(huán)己烷12.20克。于此化合物800毫克的乙醇10毫升懸浮液中，添加2N鹽酸-二噁烷2毫升溶液，然后在室溫下攪拌18小時。濾取析出物，得到反式-4-(5-硝基-2-吡啶氧基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(表6的參考例9-1)568毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，用與上述同樣方式，得到表6的參考例9-2至9-45化合物。參考例9-46至9-47于反式-4-胺基環(huán)己醇鹽酸鹽1.00克的四氫呋喃10毫升懸浮液中添加60％氫化鈉，并加熱回流1小時。冷卻至室溫后，緩慢添加2-氯嘧啶，在室溫下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物注入冰冷水中，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用NH-硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶4)至僅為氯仿)精制，得到反式-4-(2-嘧啶氧基)環(huán)己胺(表6的參考例9-46)788毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，以上述同樣方式，得到表6的參考例9-47的化合物。參考例9-48與參考例9-1同樣方式，得到反式-1-叔丁氧羰胺基-4-(3-硝基-2-吡啶氧基)環(huán)己烷。然后，將此化合物3.35克的乙醇30毫升懸浮液于50℃攪拌，添加鈀-碳(干式)155毫克，繼而添加肼水合物1.6毫升。將反應(yīng)混合物攬拌10分鐘后，追加剩余的鈀-碳185毫克，并加熱回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘余物從乙醇-水(1∶1)中結(jié)晶化，濾取結(jié)晶，得到反式-1-4-叔丁氧羰胺基-4-(3-氨基-2-吡啶氧基)環(huán)己烷2.58克。
接著，于此化合物的乙醇溶液中，添加鹽酸-二噁烷進(jìn)行酸處理，得到反-4-(3-胺基-2-吡啶氧基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(表6的參考例9-48)。參考例9-49使用反式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己醇及對應(yīng)原料化合物，用與參考例9-1同樣的方式處理，得到反式-4-(5-乙氧羰基-2-甲硫嘧啶-4-基氧基)環(huán)己胺·鹽酸鹽。
將鹽酸鹽化合物制成水溶液，用碳酸鉀處理，用氯仿萃取，得到其游離體(表6的參考例9-49)。參考例9-50至9-54將N-叔丁氧羰基-反式-4-(5-乙氧羰基-2-甲硫嘧啶-4-基氧基)環(huán)己胺(參考例9-49中脫保護(hù)(鹽酸-二噁烷處理)前的化合物)2.75克溶于氯仿50毫升中，添加75％間氯過安息香酸1.73克，于室溫攪拌30分鐘。繼而添加二甲胺鹽酸鹽1.14克及三乙胺2.79毫升，然后再攪拌5小時。于反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液且攪拌后，分離氯仿層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑己烷-氯仿(50∶50至100∶0))精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧]環(huán)己胺2.74克。
將此化合物以用鹽酸-二噁烷處理脫保護(hù)后，用碳酸鉀中和，得到反式-4-(5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧基)環(huán)己胺(表6的參考例9-50)。
另外，以與上述同樣的方式，得到表6的參考例9-51至9-54的化合物。參考例9-55至至9-57(1)將N-叔丁氧羰基-反式-4-[(5-乙氧羰基-2-(二甲胺基)嘧啶-4-基氧基)環(huán)己胺(參考例9-50中脫保護(hù)處理前的化合物)2.675克溶于乙醇15毫升中，于室溫添加3N-氫氧化鈉水溶液3.27毫升，攪拌一整夜。將反應(yīng)液用水稀釋后，添加檸檬酸至溶液成為中性。濾取析出的結(jié)晶，用水清洗并于減壓下干燥，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[5-羧基-2-(二甲基)嘧啶-4-基氧基]環(huán)己胺2.015克。
(2)使用在上述(1)中得到的化合物做為原料，以與參考例11-1同樣的方式與原料胺化合物反應(yīng)。將所得的化合物(鹽酸鹽)制成水溶液，用碳酸鉀處理，用氯仿萃取，得到其游離體。
如此，得到表6的參考例9-55至5-57的化合物。參考例9-58至9-64(1)于草酰氯0.526毫升的二氯甲烷10毫升溶液中，于氬氣籠罩下于-78℃下緩慢滴入DMSO 0.494毫升。于滴加終了15分鐘后，滴加反式-4-叔丁氧羰胺基環(huán)己醇的二氯甲烷懸浮液30毫升，繼而于30分鐘后再添加三乙胺2.52毫升，并在-78℃攪拌30分鐘及在0℃攪拌15分鐘。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應(yīng)液中且以氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，將所得殘余物懸浮于己烷-異丙醚混合溶劑中，濾取，得到4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己酮0.903克。
(2)在上述(1)得到的化合物33.05克的甲苯350毫升溶液中，于-78℃下滴入1.0M二異丁基鋁氫化物的甲苯溶液313毫升，并于同溫度下攪拌4小時。滴入甲醇33毫升而將剩余的試藥分解后，加水100毫升且攪拌1小時，過濾除去析出的不溶物。分離濾液的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物于加熱下懸浮于氯仿-異丙醚混合溶劑中，過濾除去不溶物。將濾液濃縮后于異丙醚中進(jìn)行同樣操作。將所得到的濾液濃縮后，將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶2-1∶1))精制，然后于加熱下將所得到無色結(jié)晶懸浮于己烷-異丙醚混合溶劑中，在0℃過濾，得到順式-4-叔丁氧羰胺基環(huán)己醇6.95克。
(3)使用在上述所得到順式-4-叔丁氧羰胺基環(huán)己醇及對應(yīng)原料化合物，以與參考例9-1同樣的方式，得到表6的參考例9-58至9-64的化合物。參考例10-1(1)將4-叔丁氧羰胺基-4-甲基環(huán)己酮9.13克、硼氫化鈉3.05克及異丙醇100毫升的混合物于室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液于冰冷下用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇及c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇的混合物9.20克。
(2)將在上述(1)得到的化合物9.20克、對-甲氧安息香酸氯化物8.26克、二甲胺基吡啶5.93克及二氯甲烷100毫升的混合物加熱回流20小時。冷卻后，將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液、水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑。將殘余物從正己烷中結(jié)晶，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-O-(4-甲氧苯羰基)-r-1-環(huán)己(順式體化合物)0.68克。
另外，將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯/正己烷(1/10))精制，得到上述化合物(順式體化合物)與t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-O-(4-甲氧苯羰基)-r-1-環(huán)己醇(反式體化合物)的混合物(1∶5)3.50克。
(3)將在上述(2)得到的順式體化合物10.68克、氫氧化鈉6.10克、甲醇150毫升及水120毫升的混合物在外溫75℃下加熱1小時。將反應(yīng)液冷卻后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇6.61克。
(4)使用在上述(2)所得到的順式體與反式體的混合物(1∶5)3.50克，以與上述(3)同樣的方式處理，得到t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇1.77克。參考例10-2至10-8使用t-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇(參考例10-1(4))及對應(yīng)原料化合物，以與參考例9-1同樣方式，得到表6的參考例10-2至10-3的化合物。另外，使用c-4-叔丁氧羰胺基-4-甲基-r-1-環(huán)己醇(參考例10-1(3))，以同樣方式，得到參考例10-4至10-8的化合物。參考例11-1至11-38及12-1至12-96將反式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己烷羰酸500毫克，N-甲基-芐胺250毫克，1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽434毫克，1-羥基苯并三唑306毫克及N，N-二甲基甲酰胺5毫升的混合物，于室溫下攪拌15小時。于反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液使成堿性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑，得到N-芐基-反式-4-叔丁氧羰胺基-N-甲基環(huán)己烷羰酰胺691毫克。將此化合物670毫克與4N-鹽酸-二噁烷5毫升及二噁烷5毫升的混合物，于室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液濃縮，得到反式-4-氨基-N-芐基-N-甲基環(huán)己羧酰胺·鹽酸鹽(表7的參考例11-1)585毫克。
另外，使用對應(yīng)原料化合物(鏈狀胺化合物，或哌啶化合物及哌嗪化合物等環(huán)狀二級胺化合物等)，以與上述同樣的方式，得到下述表7及表8的參考例11-2至11-38及12-1至12-96的化合物。(但是，游離體化合物可通過將鹽酸鹽化合物的水溶液用碳酸鉀飽和，用氯仿萃取后，將萃取液以硫酸鈉干燥，再減壓餾去溶劑而得到。)(原料胺化合物哌啶化合物、哌嗪化合物等可使用后述參考例15-1至15-11的方法或公知方法，或它們組合后的方法而合成。)參考例12-97(1)將反式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己烷羧酸4.5克，硫嗎啉2.29克、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺3.90克，1-羥基苯并三唑2.74克及N，N-二甲基甲酰胺30毫升的混合物于室溫攪拌4小時。
于反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液使成堿性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物懸浮于二異丙醚中，濾取析出的沉淀物，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(4-硫代嗎啉羰基)環(huán)己胺。
(2)于在上述(1)所得的化合物5.4克的氯仿50毫升溶液中，于冰冷下添加75％間氯過安息香酸8.9克，并于室溫攪拌1小時。于反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液使成堿性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物懸浮于二異丙醚中，并濾取析出的沉淀物。
接著，將此化合物懸浮于二噁烷25毫升中，添加4N鹽酸-二噁烷溶液(25毫升)并于室溫攪拌16小時。于反應(yīng)液中添加乙醚，濾取析出的沉淀，并溶于水中。于反應(yīng)液中添加碳酸鉀使成堿性后，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物懸浮于二異丙醚中，濾取析出的沉淀物，得到反式-4-(1，1-二氧代-4-硫代嗎啉羰基)環(huán)己胺(表8的參考例12-97)。參考例13-1至13-7于反式-4-(芐氧羰胺基)環(huán)己烷羰酸5.07克的二氯甲烷50毫升懸浮液中，添加亞硫酰氯4.0毫升及N，N-二甲基甲酰胺0.3毫升，并于室溫下攪拌1小時。
將反應(yīng)液減壓濃縮得到的固體500毫克加入到經(jīng)冰冷的2-胺基嘧啶207毫克與三乙胺0.4毫升的二氯甲烷8毫升溶液中。在室溫攪拌2小時后，于反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取。將減壓濃縮萃取液而得到的殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(50∶1))精制，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(嘧啶-2-基胺基)羰基]環(huán)己胺240毫克。
將此化合物進(jìn)行脫保護(hù)處理，得到反式-4-[(嘧啶-2-基胺基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-1)。
另外，使用對應(yīng)原料化合物代替2-胺基嘧啶，以與上述同樣的方式處理，得到表8的參考例13-2至13-7的化合物。
脫保護(hù)是使用氫溴酸-乙酸，以下列方式進(jìn)行。即，將化合物于30％氫溴酸-乙酸溶液3毫升中，于50℃攪拌4小時。于反應(yīng)液中添加二異丙醚30毫升，濾取析出物，得到脫保護(hù)化合物的氫溴酸鹽。將此氫溴酸鹽制成水溶液并以碳酸鉀飽和，用氯仿萃取，得到游離體。
但是，參考例13-2化合物的脫保護(hù)是，使用載鈀碳，按以下方式進(jìn)行。即，于化合物的甲醇-四氫呋喃懸浮液中添加10％載鈀碳催化劑及甲酸銨且加熱回流。過濾不溶物，并將濾液減壓濃縮。參考例13-8至13-16于氬氣籠罩下，將反式-4-(芐氧羰胺基)環(huán)己羧酸氯化物1.0克，三丁基苯基錫1.92克，二氯雙(三苯膦)鈀61毫克及二噁烷10毫升的混合物，于110℃下加熱攪拌12小時。冷卻后，將反應(yīng)液用離心濃縮裝置濃縮，然后將殘余物溶于四氫呋喃中，與硅膠5克-起濃縮干固。將得到的殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到N-芐氧羰基-反式-4-苯?；h(huán)己胺883毫克。
將此化合物870毫克，于氬氣籠罩下，與三甲基硅烷基碘化物1.0克及氯仿5毫升共同于室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)原料消失，于反應(yīng)液中添加甲醇0.17毫升及乙醚5毫升，在室溫下攪拌3日。將所得到的沉淀物過濾后，以無水乙醚洗凈及干燥，得到反式-4-苯?；h(huán)己胺(表8的參考例13-8)830毫克。
另外，以上述同樣的方式，得到表8的參考例13-9至13-16的化合物。參考例13-17(1)從反式-4-甲氧羰基環(huán)己烷-1-羧酸5克及草酰氯得到反式-4-甲氧羰基環(huán)己烷-1-羧酸氯化物。于該二氯甲烷50毫升溶液中，于冰冷下滴入嗎啉7.58克，并攪拌2小時。將反應(yīng)液加至10％檸檬酸水溶液中，用氯仿萃取及用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)至乙酸乙酯-氯仿(1∶1)精制，從己烷中結(jié)晶，得到反式-1-甲氧羰基-4-(嗎啉羰基)環(huán)己烷6.49克。
(2)-78℃，在氬氣籠罩下，將上述(1)項(xiàng)得到的化合物2.0克的四氫呋喃溶液10毫升滴入于使用時調(diào)制的LDA(二異丙酰胺化鋰)的己烷-四氫呋喃(3∶5)溶液40毫升(0.024mol)中，經(jīng)2小時升溫至-30℃，并攪拌。將反應(yīng)液再度冷卻至-78℃，使其與甲基碘化物1.46毫升反應(yīng)，使其升溫至冰溫后，加水且用乙酸乙酯萃取。將萃取液用10％檸檬酸水溶液，水及飽和食鹽水依序洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。將殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到1-甲氧羰基-1-甲基-4-(嗎啉羰基)環(huán)己烷的異構(gòu)體混合物1.47克。將此混合物于氫氧化鈉158毫克、乙醇1毫升及水1毫升的混合物中，在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)液用乙醚萃取，將萃取液用水洗凈及用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶煤。將殘余物從乙醚-己烷混合溶劑中再結(jié)晶，得到1-甲氧羰基-1-甲基-4-(嗎啉羰基)環(huán)己烷的單一異構(gòu)體592毫克。
(3)將在上述(2)得到的化合物(單一異構(gòu)體)546毫克，氫氧化鈉251毫克，甲醇5毫升及水10毫升的混合物，在110℃加熱攪拌2小時。將反應(yīng)液用10％鹽酸調(diào)整至pH3，用氯仿萃取3次。將萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將得到的化合物(羧酸)479毫克，二苯基磺酰胺550毫克及芐醇216毫克的甲苯5毫升溶液加熱攪拌12小時。冷卻后，于反應(yīng)液中添加10％檸檬酸水溶液，分離甲苯層后，用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將得到的殘余物用硅膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶2)至(1∶1))精制，得到N-芐氧羰基-1-甲基-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺387毫克。
將此化合物用三甲硅烷基碘化物處理進(jìn)行脫保護(hù)，得到1-甲基-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺(表8的參考例13-17)。參考例13-18至13-21將反式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己烷羧酸和哌嗪，以與上述參考例11-1同樣的方式處理，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-哌嗪羰基)環(huán)己胺。于此化合物400毫克、三乙胺260毫克及二氯甲烷8毫升的混合溶液中，于冰冷下滴入氯碳酸甲酯，并于室溫攪拌一整夜。將反應(yīng)液用水及飽和食鹽水依序洗凈以及用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下濃縮。將得到的殘余物懸浮于異丙醚中，濾取析出的沉淀物，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(4-甲氧羰基-1-哌嗪羰基)環(huán)己胺410毫克。
將此化合物依照常規(guī)法于酸性條件下脫保護(hù)，再回復(fù)到堿性，得到反式-4-(4-甲氧羰基-1-哌嗪羰基)環(huán)己胺(表8的參考例13-18)。
另外，以與上述同樣的方式，得到表8的參考例13-19至13-21的化合物。參考例13-22將N-叔丁氧羰基-反式-4-(哌嗪羰基)環(huán)己胺623毫克，3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮340毫克及乙醇5毫升的混合物在室溫攪拌2.5日。將反應(yīng)液減壓濃縮后得到的殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(50∶1))精制后，用乙醚使其粉未化。
將此化合物用鹽酸-二噁烷處理以脫保護(hù)，得到反式-4-[4-(4-乙氧基-1，2-二氧代基-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-22)。參考例13-23(1)將N-芐氧羰基哌嗪1101毫克，3，4-二丁氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮1131毫克及乙醇5毫升的混合物在室溫攪拌25小時。將減壓濃縮反應(yīng)液后得到的殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯(19∶1))精制，得到1-芐氧羰基-4-(4-丁氧基-1，2-二氧代-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪1570毫克。
將此化合物于10％鹽酸3毫升存在下，在氫氣籠罩中用鈀-碳處理以脫保護(hù)，得到4-(4-丁氧基-1，2-二氧代基-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪。
(2)將在上述(1)得到的化合物與反式-4-(芐氧羰胺基)環(huán)己烷羧酸氯化物于二氯甲烷中及三乙胺存在下反應(yīng)，得到N-芐氧羰基-反式-4-[4-(4-丁氧基-1，2-二氧代基-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪子基羰基]環(huán)己胺。
(3)將在上述(2)得到的化合物及二甲胺鹽酸鹽于三乙胺存在下，在乙醇中反應(yīng)，得到N-芐氧羰基-反式-4-[4-(4-二甲胺基-1，2-二氧代基-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪羰基]環(huán)己胺。將此化合物用碘化三甲基硅烷處理以脫保護(hù)，得到反式4-[4-(4-二甲胺基-1，2-二氧代基-3-環(huán)丁烯-3-基)哌嗪羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-23)。參考例13-24將N-芐氧羰基-反式-4-[(5-羥甲基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺0.31克的四氫呋喃-二氯甲烷10毫升的懸浮液中，于冰冷下添加三乙胺0.15毫升及甲磺酰氯0.07毫升，并于冰冷下攪拌1小時。于反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。于殘余物中添加二甲基甲酰胺5毫升及嗎啉0.25毫升，并在室溫攪拌-晚。加水于反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。殘余物用硅膠層析法(溶劑氯仿-甲醇＝100∶1)精制。將此化合物于氫氣籠罩下用載鈀碳處理，得到反式-4[(5-嗎啉甲基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-24)。參考例13-25至13-29(1)于N-芐氧羰基-反式-4-[(5-羥甲基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺4.0克的氯仿120毫升的溶液中添加二氧化錳20克，并在室溫攪摔4小時。用硅藻土濾除二氧化錳，然后減壓餾去溶劑。將殘余物懸浮于己烷-乙酸乙酯中，濾取結(jié)晶，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(5-甲?；?2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺。
(2)于硝酸銀3.35克的水溶液中，于冰冷下加入上述(1)得到的化合物2.75克及乙醇110毫升后，滴入氫氧化鉀2.61克的水溶液。于冰冷下攪拌1小時，過濾硅藻土后，減壓餾去溶煤。于殘余物中添加1N鹽酸水溶液50毫升，然后用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。將得到的殘余物懸浮于己烷-乙醚中，藉由濾取結(jié)晶，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(5-羧基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺。
(3)使用在上述(2)得到的化合物，以與參考例11-1同樣的方式，與原料胺化合物縮合后，在氫氣籠罩下用載鈀碳處理，得到反式-4-[(5-二甲胺羰基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-25)。
另外，以同樣方式，得到表8的參考例13-26至13-29的化合物。參考例13-30至13-33(1)于N-芐氧羰基-反式-4-[(5-甲?；?2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺(在參考例13-25的(1)中得到的化合物)3.0克的乙腈25毫升的懸浮液中添加胺甲酸叔丁酯2.6克、三乙基硅烷3.5毫升及三氟乙酸1.15毫升，在室溫攪拌一晚。于反應(yīng)混合物中加水，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑。將得到的殘余物懸浮于己烷-乙酸乙酯中，濾取析出的結(jié)晶，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(5-叔丁氧羰胺甲基-2-異二氫氮茚基)羧基]環(huán)己胺。
(2)將在上述(1)得到的化合物，在氫氣籠罩下用載鈀碳處理，得到反式-4-[(5-叔丁氧羰胺甲基-2-異二氫氮茚基)羧基]環(huán)己胺(表8的參考例13-30)。
(3)將在上述(1)得到的化合物，用4N鹽酸-二噁烷處理，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(5-胺甲基-2-異二氫氮茚基)羧基]環(huán)己胺·鹽酸鹽。
(4)于在上述(3)得到的化合物(鹽酸鹽)0.5克的二氯甲烷-吡啶5毫升溶液中，添加環(huán)丙烷羰基氯0.25毫升，于室溫攪拌4小時。于反應(yīng)混合物中添加稀鹽酸水溶液，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析法(溶劑氯仿-甲醇＝50∶1)精制，得到結(jié)晶物。將此化合物于氫氣籠罩下用載鈀碳處理，得到反式-4-[(5-環(huán)丙羰胺甲基-2-異二氫氮茚基)羧基]環(huán)己胺(表8的參考例13-31)。
另外，以同樣方式，得到表8的參考例13-32至13-33的化合物。參考例13-34(1)于N-芐氧羰基-反式-4-[(5-甲?；?2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺(在參考例13-25的(1)中得到的化合物)0.3克的甲酸3毫升溶液中，添加氫胺鹽酸鹽0.08克及甲酸鈉0.09克，并加熱回流3小時。于反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，于減壓下餾去溶劑。將殘余物用NH硅膠層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯＝50∶1)精制得到的化合物，用碘化三甲基硅烷處理，得到反式-4-[(5-氰基-2-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺·氫碘酸鹽(表8的參考例13-34)。參考例13-35至13-46(1)在N-芐氧羰基-反式-4-[(6-硝基-1-異二氫氮茚基)羰基]環(huán)己胺(以與參考例13-1同樣的方法得到的脫保護(hù)前的化合物)6.08克懸浮于含水乙醇(乙醇120毫升+水1.2毫升)的懸浮液中，添加氯化亞錫17.33克，在氬氣籠罩下加熱回流4.5小時。于反應(yīng)液中添加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)成pH9至10，用氯仿300毫升稀釋，用無水硫酸鎂干燥后，濾除不純物。將濾液減壓濃縮得到的殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯(2∶1))精制，得到N-芐氧羰基-反式-4-[(6-氨基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺4.72克。
(2)于在上述(1)得到的化合物396毫克的二氯甲烷10毫升溶液中，室溫下添加吡啶0.12毫升及乙酸酐0.104毫升，并攪拌5小時。于反應(yīng)液中，添加鹽酸且用氯仿萃取。將萃取層依序用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯＝1∶1)精制。將此化合物用載鈀碳處理以脫保護(hù)，得到-反式-4-[(6-乙酰胺基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-35)。
另外，以同樣方式，得到表8的參考例13-36至13-37的化合物。
(3)在于上述(1)所得化合物400毫克的吡啶10毫升溶液中，于室溫下添加甲磺酰氯0.085毫升，并攪拌5小時。將減壓濃縮反應(yīng)液后得到的殘余物溶于氯仿中，依序用5％鹽酸，水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯＝2∶1)精制。
將此化合物用鈀碳處理以脫保護(hù)，得到-反式-4-[(6-甲磺酰胺基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-38)。
(4)將在上述(1)中得到的化合物403毫克，N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽169毫克，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽243毫克、1-羥基苯并三唑173毫克及三乙胺0.181毫升的N，N-二甲基甲酰胺15毫升溶液，于室溫下攪拌5小時。將減壓濃縮反應(yīng)液后得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液，水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇＝50∶1)精制。
將此化合物用載鈀碳處理以脫保護(hù)，得到反式-4-{[6-(二甲胺基)甲羰基-1-二氫吲哚基]羰基}環(huán)己胺(表8的參考例13-39)。
(5)在于上述(1)得到的化合物402毫克的乙腈10毫升懸浮液中，于室溫下添加37％福馬林水溶液0.8毫升及三乙酰氧基硼氫化鈉635毫克，并攪拌1.5小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取層依序用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯(2∶1))精制。
將此化合物用載鈀碳處理以脫保護(hù)，得到反式-4-[(6-二甲胺基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺(表8的參考例13-40)。
(6)除使用N-芐氧羰基-反式-4-[(5-硝基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺(以與參考例13-1同樣的方法得到的化合物)做為起始原料外，以與上述(1)至(5)同樣的方式，得到表8的參考例13-41至13-46的化合物。參考例13-47至13-52于N-芐氧羰基-反式-4-[(5-羥基-1-二氫吲哚基)羰基]環(huán)己胺(以與參考例13-1同樣的方法得到的化合物)的N，N-二甲基甲酰胺5毫升溶液中，添加碳酸鉀451毫克及2-(二甲胺基)乙基氯化物鹽酸鹽238毫克，并于50℃攪拌19小時。把減壓濃縮反應(yīng)液后得的殘余物的氯仿溶液，用水洗凈且用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇＝30∶1)精制。
于此化合物的甲醇10毫升-四氳呋喃10毫升的懸浮液中，添加10％載鈀碳催化劑100毫克及甲酸銨920毫克，加熱回流17小時。過濾不溶物且將濾液減壓濃縮，得到反式-4-{[5-(2-二甲胺乙基)氧基-1-二氫吲哚基]羰基}環(huán)己胺(表8的參考例13-47)281mg。
另外，以與上述同樣的方式，得到表8的參考例13-48至13-52的化合物。參考例14-1至14-16將順式-4-(叔丁氧羰胺基)環(huán)己烷羧酸400毫克，4-羥基哌啶216毫克，1-羥基苯并三唑244毫克，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽686毫克，N-甲基嗎啉398微升及N，N-二甲基甲酰胺11毫升的混合物，于室溫攪拌14小時。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用10％檸檬酸水溶液，水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將得到的殘余物溶于二鎓烷5毫升中，添加4N-鹽酸-二噁烷6毫升，于室溫攪拌12小時。將反應(yīng)液濃縮，在殘余物中添加甲醇并減壓濃縮。然后，向殘余物中添加乙醚并減壓濃縮，得到順式-4-(4-羥哌啶子基羰基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(表8的參考例14-1)。
另外，使用對應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式，得到表8的參考例14-2至14-16的化合物(游離體化合物是通過將鹽酸鹽化合物的水溶液用碳酸鉀飽和，用氯仿萃取后，將萃取液用硫酸鈉干燥，再減壓餾去溶劑而得到)。參考例15-1于N-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.0克)的二甲基甲酰胺(7毫升)溶液中，添加碳酸鉀(742毫克)，繼而添加丁基碘(1.09克)，在室溫下攪拌15小時使其反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-N-丁基哌嗪。用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到N-丁基哌嗪·2鹽酸鹽。
另外，以同樣方式得到N-異丙基哌嗪·2鹽酸鹽。參考例15-2于4-(叔丁氧羰基)哌啶酮(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，添加二甲胺鹽酸鹽(430毫克)。然后在冰冷下添加三乙胺(0.84毫升)及三乙酰氧基硼氫化物(1.17克)，在室溫下攪拌3小時使其反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-4-二甲胺基哌啶。將其用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到4-(二甲胺基)哌啶·2鹽酸鹽。參考例15-3于N-甲?；哙?5.08克)與環(huán)己烷羰甲醛(7.50克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，于冰冷下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.51克)，并在室溫下攪拌18小時使其反應(yīng)，得到1-甲酰基-4-環(huán)己甲基哌嗪。將其用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到1-(環(huán)己甲基)哌嗪·鹽酸鹽。參考例15-4在1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶(0.900克)，2-氯嘧啶(0.666克)的四氫呋喃(4.5毫升)溶液中，慢慢添加60％氫化鈉(0.232克)，2小時后，添加二甲基亞砜(1.0毫升)，并在室溫下攪拌1日使其反應(yīng)，得到1-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶氧基)哌啶。將此化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到4-(2-嘧啶氧基)哌啶·鹽酸鹽。
另外，以同樣方式，得到以下化合物。
4-(5-氰基-2-吡啶氧基)哌啶·鹽酸鹽4-(5-溴-2-嘧啶氧基)哌啶·鹽酸鹽4-(對-硝基苯氧基)哌啶·鹽酸鹽參考例15-5將N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羰酸(700毫克)，嗎啉(319微升)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺(712毫克)，1-羥基苯并三唑(495毫克)及N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)的混合物，在室溫下攪拌16小時使其反應(yīng)，將得到的化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到4-(嗎啉代羰基)哌啶·鹽酸鹽。
另外，以與上述同樣的方式，得到以下化合物。
4-(二乙胺羰基)哌啶·鹽酸鹽4-(N-甲基-N-芐胺羰基)哌啶·鹽酸鹽4-(對氯苯胺羰基)哌啶·鹽酸鹽參考例15-6將4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶(700毫克)，安息香酸(512毫克)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺(804毫克)，1-羥基苯并三唑(567毫克)及N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物，在室溫下攪拌16小時使其反應(yīng)，將得到的化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到4-(苯酰胺基)哌啶·鹽酸鹽。
另外，以與上述同樣的方式，得到以下化合物。
4-(2-吡啶羰胺基)哌啶·鹽酸鹽4-(環(huán)己羰胺基)哌啶·鹽酸鹽參考例15-7將N-(叔丁氧羰基)哌嗪(700毫克)、N-甲基-N-苯基氨基甲酰氮(700毫克)及三乙胺(1.05毫升)的乙腈(7毫升)溶液，在室溫下攪拌15小時使其反應(yīng)，將得到的化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到1-(N-甲基-N-苯胺羰基)哌嗪·鹽酸鹽。參考例15-8在N-甲?；哙?5.08克)及三乙胺(6.85毫升)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，于冰冷下添加甲磺?；?3.65毫升)，并在室溫下攪拌18小時使其反應(yīng)，得到1-甲?；?4-甲磺酰基哌嗪。將此化合物用鹽酸進(jìn)行酸處理，得到1-甲磺?；哙骸}酸鹽。另外，使用對應(yīng)原料化合物，以同樣方式，得到1-(苯磺酰基)哌嗪·鹽酸鹽。參考例15-9在2-叔丁氧羰基-5-(羥甲基)異吲哚滿0.99克的四氫呋喃10毫升溶液中，于冰冷下添加三乙胺0.84毫升及甲磺酰氯0.37毫升，在冰冷下攪拌1小時。于反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶媒。于殘留物中添加乙醇20毫升及二異丙基乙胺1.02毫升，并加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，在殘余物中添加乙酸乙酯及5％鹽酸水溶液以萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。將殘余物用硅膠層析法(溶劑己烷-乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到油狀物。將其溶于二噁烷5毫升中，添加4N-鹽酸-二噁烷8毫升，并于室溫下攪拌。添加乙醚20毫升濾取析出的沉淀物。用乙醚洗凈，得到5-(乙氧甲基)異吲哚滿·鹽酸鹽。
另外，以與上述同樣方式，得到以下化合物。5-(甲氧甲基)異吲哚滿·鹽酸鹽5-(異丙氧甲基)異吲哚滿·鹽酸鹽參考例15-10在5-氨基-2-叔丁氧羰基異吲哚滿0.72克的二氯甲烷8毫升溶液中，添加三乙胺0.85毫升及氯碳酸甲酯0.35毫升，并于室溫攪拌5小時。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶媒。將殘余物用硅膠層析法(溶劑氯仿-乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到油狀物。將其溶于二噁烷5毫升中，添加4N-鹽酸-二噁烷8毫升，在室溫下攪拌。添加乙醚20毫升并濾取析出的沉淀物，用乙醚洗凈，得到5-(甲氧羰胺基)異吲哚滿·鹽酸鹽。
另外，以與上述同樣的方式，得到以下化合物。5-(乙酰胺基)異吲哚滿·鹽酸鹽參考例15-11使用2-叔丁氧羰基-5-胺基異吲哚滿(以與WO00/23428同樣的方法得到的化合物)及二甲基甘氨酸做為原料，與參考例11-1同樣的方式反應(yīng)，得到5-(二甲胺基甲羰胺基)異吲吸滿。
在以下的表1a至表1d及表2至表8中表示了上述實(shí)施例及參考例的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及物性值等(表中，“Me”表示甲基。另外，表中MS·APCI(m/z)表示質(zhì)量分析值(大氣壓化學(xué)離子化質(zhì)譜))。表1a 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) Table 1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1a(續(xù)) 表1b 表1b(續(xù)) Table 1b(續(xù)) 表1b(續(xù)) 表1b(續(xù)) 表1b(續(xù)) 表1b(續(xù)) 表1b(續(xù)) 表1c 表1c(續(xù)) 表1c(續(xù)) 表1c(續(xù)) 表1c(續(xù)) 表1c(續(xù)) 表1d 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(Continued) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d續(xù)) 表1d(續(xù)) 表1d(續(xù)) 表2 表3 表3(續(xù)) 表4 表4(Continued) 表4(續(xù)) 表5 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表6 表6(續(xù)) 表6(Continued) 表6(續(xù)) 表6(續(xù)) 表6(續(xù)) 表7 表7(續(xù)) 表7(續(xù)) 表7(續(xù)) 表8 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù)) 表8(續(xù))
權(quán)利要求
1.一種用通式[I]表示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上容許的鹽類； 式中A表示-CH2-或-S-；R1表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基或低級烷氧基低級烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氫原子或低級烷基；R2表示(1)可被取代的環(huán)基，其中該環(huán)基部分為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基；或(2)可被取代的氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為(1)可具有選自以下A組取代基中的相同或互異的1至3個取代基的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基或(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基；或者是(2)可具有選自以下B組取代基中的相同或互異的1至2個取代基的氨基；A組取代基為鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；羥基；羧基；氧化物基；氨基；氨基甲?；?；胺磺酰基；低級烷基；低級烷氧基；低碳烷?；坏图壨檠豸驶?；低級烷氧基取代的低級烷?；坏图壨檠豸驶〈牡图壨檠趸?；低級烷氧羰基取代的低級烷氧羰基；低級烷硫基；低級烷磺?；?；二低級烷胺基取代的低級烷氧基；二低級烷胺基羧基；被選自氨基、氨基甲?；?、鹵素原子、羥基，羧基、低級烷氧基及單或雙取代的氨基中的基所取代的低級烷基；單或雙取代的氨基；單或雙取代的氨基甲?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-CO-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-CO-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯磺?；?；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧羰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)鏈烯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-低級烷基；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基；以及B組取代基為低級烷基；低級烷氧基取代的低級烷基；低級烷氧羰基取代的低級烷基；羥基低級烷基；羧基低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)烴基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基-低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中當(dāng)“選自A組取代基中的取代基”為單或雙取代的氨基低級烷基、單或雙取代的氨基或者是單或雙取代的氨基甲?；鶗r，具有該取代基的取代基，是選自下列C組取代基中的取代基；當(dāng)該“選自A組取代基中的取代基”為經(jīng)取代的低級環(huán)烷基、經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-CO-、經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基、經(jīng)取代的苯基、經(jīng)取代的苯基-O-、經(jīng)取代的苯基-CO-、經(jīng)取代的苯基-低級烷基、經(jīng)取代的苯基-O-低級烷基、經(jīng)取代的苯磺酰基、經(jīng)取代的苯基低級烷氧基、經(jīng)取代的苯基低級烷氧羰基、經(jīng)取代的低級環(huán)鏈烯基、經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-低級烷基或經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基之時，具有該取代基的取代基，是選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基及下列C組取代基中的基；而當(dāng)“選自B組取代基中的取代基”為選自經(jīng)取代的低級環(huán)烷基、經(jīng)取代的低級環(huán)烷基-低級烷基、經(jīng)取代的苯基、經(jīng)取代的苯基-低級烷基、經(jīng)取代的雙環(huán)烴基、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基、經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-低級烷基或經(jīng)取代的雙環(huán)雜環(huán)基-低級烷基之時，具有該取代基的取代基為選自下列C組取代基中的取代基；C組取代基為低級烷基；羥基低級烷基；低級烷?；坏图壄h(huán)烷羰基；低級烷氧基；低級烷氧羰基；低級烷磺酰基；二低級烷基取代的氨基甲酰基；二低級烷胺基取代的低級烷酰基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-O-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基-CO-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷?；唤?jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷氧基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-；及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基取代的氨基；C組取代基中，經(jīng)取代的苯基部分或經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基部分中的取代基，是選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；暗图壨檠豸驶?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為(1)可被取代的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為選自以下(i)至(iv)中的基(i)碳原子數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)碳原子數(shù)9至11的雙環(huán)烴基，(iii)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1至2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，及(iv)含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1至3個雜原子且由2個5至7員環(huán)縮合而成的雙環(huán)雜環(huán)基；或(2)經(jīng)取代的氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2為(1)可被取代的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為選自苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、茚滿基、茚基、萘基、四氫萘基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊基、硫雜環(huán)戊基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫化氮雜基、全氫硫氮雜基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基中的基；或(2)可被取代的氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2為(1)可被取代的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為從由苯基、環(huán)己基、吡咯烷基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、全氫氮雜基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基及喹喔啉基、以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基等組成的組中選擇的基；或(2)可被取代的氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為(1)可被取代的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為從由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吡咯并吡啶基及二氫吡咯并吡啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基所組成的組中選出的基；或(2)可被取代的氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3項(xiàng)任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為(1)可具有從以下A’組取代基中選擇的相同或互異的1至3個取代基的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為從由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、吡咯并吡啶基及二氫吡咯并吡啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)基所組成的組中選出的基；或(2)被選自以下B’組取代基中的相同或互異的1至2個取代基所取代的氨基；A’群取代基為鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、氨基甲?；?、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷氧羰基、低級烷氧基取代的低級烷基、單或雙取代的氨基、單或雙取代的氨基甲?；⒌图壄h(huán)烷基-CO-、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基低級烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-O-；以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)5至6員雜環(huán)基-CO-；B’群取代基為低級烷基、低級環(huán)烷基；低級烷氧基取代的低級烷基；嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-N(R3)-或-O-，R2為可被取代的環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-，R2為用下式 表示的(1)可被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)可被取代的氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-或-O-，且A為-CH2-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-或-O-，A為-CH2-，且R1為氫原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-，A為-CH2-，且R1為氫原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-，A為-CH2-，R1為氫原子，且R2為可被取代的環(huán)基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-CO-，A為-CH2-，R1為氫原子，且R2為可被取代的氨基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下部分結(jié)構(gòu)。
17.一種選自下列組的化合物或其藥理上容許的鹽類(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-溴-2-嘧啶氧基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-嘧啶胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-甲氧乙胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-乙基-N-異丙胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(N-甲基-N-丁胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[(S)-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-氨基甲?；哙ぷ踊驶?環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(3-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2-異二氫氮茚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(3-吡啶羰基)哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(3-噻吩甲?；?哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(5-硝基-2-異二氫氮茚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-氨基甲?；哙ぷ踊驶?環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-吡咯烷基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-環(huán)丙羰基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-丙酰哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1-二氫吲哚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-[4-(2-嘧啶氧基)吡咯烷基羰基]環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(5-溴-嘧啶氧基)哌啶子基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(順式-3，5-二甲基-4-芐基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-環(huán)己羰胺基哌啶子基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4--(N-苯氨基甲?；?哌嗪-1-基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-{反式-4-[4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基]環(huán)己胺基}乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，1-二氧代基全氫-1，4-噻嗪-4-基羰基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-硝基-2-吡啶胺基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(5-氰基-2-吡啶氧基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(二甲胺羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(2-異二氫氮茚基羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；(R)-4-氰基-3-[反式-4-(嗎啉羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷；及(R)-4-氰基-3-[反式-4-(吡咯烷羰基)環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷。
18.一種用通式[I]表示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上容許的鹽的制法， 式中，R1，R2及A的含義與下述相同；其特征在于，使通式[II]所示的化合物 式中A表示-CH2-或-S-，Z1表示反應(yīng)性殘基；與通式(III)所示的化合物或其鹽 式中R1表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基或低級烷氧基低級烷基；X表示-N(R3)-、-O-或-CO-；R3表示氫原子或低級烷基；R2表示(1)可被取代的環(huán)基，并且該環(huán)基部分為(i)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，或者(2)可被取代的氨基；進(jìn)行反應(yīng)而制得，并按照期望將生成物制成藥理上容許的鹽。
19.一種通式[I-a]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上容許的鹽的制法 式中R1，R21及A的含義與下述相同；其特征在于，使通式[IV]所示的化合物或其鹽 式中A表示-CH2-或-S-；R1表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基或低級烷氧基低級烷基；以及R4表示氨基的保護(hù)基；與通式[V]所示的化合物或其鹽R21-H[V]式中R21為用下式 表示的(1)可被取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)含氮雜環(huán)基或者(2)可被取代的氨基；進(jìn)行反應(yīng)而得到通式[VI]所示的化合物或其鹽 式中R1、R4、R21及A的含義與上述相同；然后去除氨基保護(hù)基R4，并按照期望將生成物制成藥理上容許的鹽。
20.一種抑制二肽基肽酶IV活性的方法，使用權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)中所述的化合物。
21.一種疾病的治療或預(yù)防方法，是向患者投有效量的權(quán)利要求1至17項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的治療或預(yù)防方法，其中所述疾病是預(yù)期通過抑制二肽基肽酶IV活性而可改善病癥的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的治療或預(yù)防方法，其中所述疾病為糖尿病。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的治療或預(yù)防方法，其中所述疾病為2型糖尿病。
25.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，是做為二肽基肽酶IV抑制藥而使用。
26.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，是做為藥物活性成分而使用。
27.權(quán)利要求1至17項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，是用于藥物的制造。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的用途，其中所述藥物為預(yù)期通過抑制二肽基肽酶IV的活性而可改善病癥的疾病治療或預(yù)防用醫(yī)藥。
29.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的用途，其中所述藥物為糖尿病的治療或預(yù)防用藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的用途，其中所述藥物為2型糖尿病的治療或預(yù)防用藥物。
31.一種藥物組合物，做為有效成分，含有權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)中所述的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，是二肽基肽酶IV的抑制藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式[I]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上容許的鹽式中A表示－CH
文檔編號C07D207/40GK1468217SQ01816957
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月6日
發(fā)明者安田公助, 森本啟氏, 河南三郎, 彥田匡毅, 松本健, 荒川健司, 司, 毅, 氏, 郎 申請人:田邊制藥株式會社