專(zhuān)利名稱(chēng)：7-羧基-黃酮衍生物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療應(yīng)用的新型黃酮和異黃酮衍生物。更具體而言，本發(fā)明涉及攜帶酸基的新型黃酮衍生物、所述黃酮衍生物在治療風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用及其制備方法。
例如，第5 399 584號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了可用于保護(hù)胃腸道壁的黃酮衍生物，以彌補(bǔ)非甾體抗炎藥時(shí)的治療。歐洲專(zhuān)利290 915公開(kāi)了黃酮-3-羧酸具有藥理活性，包括抑制細(xì)胞內(nèi)氧自由基的形成，這使得它們可作為抗炎藥物。法國(guó)專(zhuān)利2 543 140公開(kāi)了在7位被酰胺或者磺酰胺基取代的黃酮-4′-羧酸，其可用于治療糖尿病性神經(jīng)病。歐洲專(zhuān)利237 986披露了在苯環(huán)中被羧酸或者酯基取代的其他黃酮衍生物，它們具有抗腫瘤性質(zhì)。
M.E.Zwangstra等人在J.Med.Chemistry，(1998)41，1428-1438中公開(kāi)了具有治療哮喘活性的一些羧基黃酮。在美國(guó)專(zhuān)利4 157 334中公開(kāi)了其他黃酮衍生物，例如黃酮-6-羧酸，特別是6-羧基-2′-異丙氧基黃酮，它們具有抗過(guò)敏性質(zhì)和解痙活性。法國(guó)專(zhuān)利2 689 127公開(kāi)了二(叔丁基)-3′，5′-4′-羥基黃酮，其能夠用于治療dyslipidemias、動(dòng)脈硬化、和缺血性心臟病。M.J.Abad等人在J.Nat.Prod.，第56卷第7號(hào)1164-1173頁(yè)中描述了Centaureidin或者5，7，3′-三羥基-3，6，4′-三甲氧基-黃酮，其是由Tanacetum microphyllum中分離出的類(lèi)黃酮，通過(guò)鼠試驗(yàn)證實(shí)具有與保泰松相當(dāng)?shù)目寡仔再|(zhì)。在花生四烯酸代謝(釋放前列腺素E2和白三烯C4)方面，也證實(shí)具有相同的抗炎活性，并描述在以下文獻(xiàn)中Planta Med.，第64卷200-203頁(yè)(1998)。但是，尚未觀察到對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性疾病中的炎癥過(guò)程所涉及的細(xì)胞因子具有抑制作用。
在用于治療諸如關(guān)節(jié)炎的某些疾病的藥物領(lǐng)域，已有人描述大黃酸衍生物、特別是二乙酰大黃酸在高劑量時(shí)是特別有效的。但是，與使用這些化合物有關(guān)的缺陷之一是，在某些患者中產(chǎn)生與劑量相關(guān)的嚴(yán)重副作用，特別是具有緩瀉作用。因此，希望能夠提供一種抗炎藥物，其至少具有相同的治療有效性，而且可以避免大黃酸本身存在的副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是制備在7位攜帶酸基的黃酮和異黃酮衍生物的方法，其是由容易得到或者可市售得到的產(chǎn)品開(kāi)始。
最后，本發(fā)明的主題還在于在7位攜帶酸基的新型黃酮和異黃酮衍生物在治療中的應(yīng)用，具體而言是在治療人或者動(dòng)物中的風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及所述黃酮和異黃酮衍生物在制備用于治療風(fēng)濕性疾病如關(guān)節(jié)炎或者類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的新型黃酮和異黃酮衍生物可用以下通式(Ia)和(Ib)表示 其中X代表式-COOR或-PO(OR)2的基團(tuán)，其中R代表氫原子或者堿金屬或堿土金屬原子，或者包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線低級(jí)烷基；R1代表羥基、包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線低級(jí)烷氧基、包含1-5個(gè)碳原子的酰氧基；R2和R3可相同或者不同，并代表氫原子或鹵原子或者三氟甲基、三氯甲基、羥基、包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線烷氧基、或者包含1-5個(gè)碳原子的酰氧基，或者R2和R3可一起形成亞烷基二氧基。
在上述式(Ia)和(Ib)中，X優(yōu)選代表羧酸或者磷酸或者其中R是甲基或乙基的酯，而R1優(yōu)選代表羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R2優(yōu)選代表氫、氯或氟原子、三氟甲基、羧基、或烷氧基，特別是甲氧基，而R3優(yōu)選是氫原子。R2所代表的取代基優(yōu)選處于苯環(huán)的4′位。R2和R3可一起形成亞乙二氧基或者亞甲二氧基。
當(dāng)X取代基是羧酸衍生物時(shí)，將優(yōu)選代表-COOH或-COOCH3基團(tuán)。當(dāng)其是磷酸衍生物時(shí)，優(yōu)選代表-PO(OH)2或-PO(OCH3)2基團(tuán)。
本發(fā)明的衍生物可以是具有上述式(Ia)和(Ib)之一或者兩者的羧酸鹽的形式，其中X是-COOR基團(tuán)，而R更具體地是鈉原子或鉀原子。
上述是(Ia)所示的新型黃酮衍生物可由以下通式(IIa)表示的5，7-二羥基黃酮制備 其中R2和R3取代基與上述式(Ia)中的定義相同，在非質(zhì)子性堿存在下，在合適的溶劑中，與三氟烷烴磺酸酐反應(yīng)，然后與酰氯或者酸酐在非質(zhì)子性堿存在下反應(yīng)，形成以下式(IIIa)的衍生物 其中Z是新戊?；?、甲氧基甲基或三烷基甲硅烷基，接著在鈀基催化劑、含磷配體和醇的存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行羰基化反應(yīng)，并脫除5和7位中的保護(hù)基。
脫保護(hù)可按照已知的方法根據(jù)保護(hù)基的類(lèi)型來(lái)進(jìn)行。例如，對(duì)于酯官能基，可在堿性介質(zhì)中進(jìn)行脫保護(hù)，對(duì)于三甲基甲硅烷基酯則可在氟化鉀或四丁基氟化銨存在下進(jìn)行，或者對(duì)于甲氧基甲基則可在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
式(Ib)的異黃酮衍生物可類(lèi)似地由相應(yīng)的以下式(IIb)表示的5，7-二羥基-異黃酮來(lái)制備 其中R2和R3取代基與式(Ib)中的定義相同，以得到式(IIIb)的中間體， 其中Z、R2和R3與上述定義相同，然后按照相同的反應(yīng)步驟進(jìn)行處理。
三氟烷烴磺酸酐與式(II)二羥基黃酮的反應(yīng)是在非質(zhì)子性堿存在下進(jìn)行的，該堿可有利地選自于吡啶和三乙胺，并優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
在本發(fā)明方法中使用的三氟烷烴磺酸酐優(yōu)選是三氟甲烷磺酸酐。在制備式(IIIb)的衍生物時(shí)所用的氯化物可選自于新戊酰氯、甲氧基甲基氯或者三烷基甲硅烷基氯，并存在非質(zhì)子性堿如吡啶。
在根據(jù)本發(fā)明方法的羰基化步驟中所用的鈀基催化劑可例如是Pd(OAc)2，并存在一氧化碳。含磷的衍生物可例如是1，3-二(二苯基膦基)丙烷，而醇可例如是甲醇或者2-(三甲基甲硅烷基)乙醇。該步驟中所用的溶劑優(yōu)選是DMF或DMSO。
可觀察到，通式(IIa)所示的起始黃酮可用于制備3，5，7-三羥基黃酮，其中在7位的羥基具有類(lèi)似于5，7-二羥基黃酮中相應(yīng)基團(tuán)的性質(zhì)，然而在3位的羥基具有類(lèi)似于5位羥基的性質(zhì)。這些三羥基黃酮可由在3位包括氫原子的相應(yīng)二羥基黃酮通過(guò)在丙酮中與二甲基二環(huán)氧乙烷(dimethyldioxirane)反應(yīng)(根據(jù)W.Adam等人，J.Org.Chem.，(1991)56，7292-7297的方法)或者通過(guò)與亞碘酰苯基二乙酸酯反應(yīng)(根據(jù)R.M.Moriarty等人，J.Heterocycl.Chem.，(1985)22，583的方法)。相反地，在異黃酮系列中，僅5，7-二羥基衍生物是穩(wěn)定的，與非常不穩(wěn)定的2，5，7-三羥基黃酮不同。
用本發(fā)明衍生物所進(jìn)行的試驗(yàn)證實(shí)了有利的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是對(duì)風(fēng)濕性疾病中涉及的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有顯著的抑制作用。這些結(jié)果使得本發(fā)明的衍生物可用于治療關(guān)節(jié)病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，特別是治療關(guān)節(jié)病。
另外，所進(jìn)行的測(cè)試表明根據(jù)本發(fā)明的7-羧基黃酮和7-羧基異黃酮比通常用于治療人關(guān)節(jié)病的對(duì)照抗炎藥如大黃酸衍生物、特別是二乙酰大黃酸(大黃酸是二乙酰大黃酸的活性代謝物)具有更強(qiáng)的活性。另一方面，它們沒(méi)有緩瀉性副作用，而該副作用是上述已知藥物本身所具有的。這些結(jié)果是毫無(wú)疑問(wèn)的，這是由于以下事實(shí)黃酮衍生物不具有對(duì)緩瀉作用負(fù)責(zé)的醌環(huán)，但仍保留了對(duì)干擾素1和其他細(xì)胞因子的抑制作用。
在體內(nèi)測(cè)試了本發(fā)明化合物對(duì)炎性細(xì)胞因子分泌的抑制活性，更具體而言是對(duì)IL-1(干擾素1)和IL-6以及TNFα(腫瘤壞死因子)分泌的抑制活性，這三種因子是關(guān)節(jié)病所涉及的主要細(xì)胞因子。
對(duì)這三種細(xì)胞因子的測(cè)試是根據(jù)Schindler法(R.Schindler等人，Blood，(1990)75，40-47)使用放線菌酮(IL-1)和地塞米松(IL-6、TNFα)在PBMC(周?chē)獑魏思?xì)胞)上進(jìn)行的。
本發(fā)明的衍生物對(duì)前列腺素(PGE2)(其增加關(guān)節(jié)炎癥)和白三烯(LTB4)分泌的作用是分別根據(jù)Honda法(M.Honda等人，Diabetes Res.，(1990)14，43-46)和Bennett法(C.F.Bennett等人，Biochem.J.，(1993)289，33-39)使用吲哚美辛和脫甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiaretic acid)作為參考物質(zhì)在分化的HL-60上進(jìn)行的。
對(duì)氧分泌的研究使得可以評(píng)估細(xì)胞的壓力狀態(tài)，該研究是在HL-60上根據(jù)Lorico法(A.Lorico等人，Biochem.Pharmacol.，(1986)35，2443-2455)進(jìn)行的。
還對(duì)NO合成酶的刺激作用進(jìn)行了測(cè)試，因?yàn)楦蓴_素1可通過(guò)刺激NO合成酶(NOS)增加NO的產(chǎn)生。這些測(cè)試是根據(jù)Tayeh法(M.A.Tayeh，J.Biol.Chem.，(1989)264，19654-19658)進(jìn)行的。
用實(shí)施例1、4和6之本發(fā)明黃酮衍生物所進(jìn)行的測(cè)試的結(jié)果總結(jié)在以下表中。這些測(cè)試在1和10μM的濃度重復(fù)進(jìn)行兩次。結(jié)果以百分抑制作用表示。
結(jié)果

無(wú)未得到結(jié)果(測(cè)試未進(jìn)行)這些結(jié)果表明根據(jù)本發(fā)明的黃酮衍生物對(duì)IL-1和IL-6具有顯著的抑制作用。實(shí)施例4的衍生物對(duì)刺激前列腺素的分泌具有獨(dú)特的特征。相對(duì)于用參考關(guān)節(jié)病抗炎藥(大黃酸和二乙酰大黃酸)，百分抑制作用也是非常高的。
所進(jìn)行的毒理學(xué)研究表明本發(fā)明的衍生物在正常的治療劑量下具有低毒性。
根據(jù)本發(fā)明的黃酮和異黃酮衍生物的藥理學(xué)性質(zhì)以及它們的低毒性，都表明它們可有利地用于治療風(fēng)濕性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎。它們可為酯或鹽的形式，如果合適，也可為與藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的黃酮衍生物可以常規(guī)的給藥形式給藥，例如片劑、膠囊(包括明膠膠囊)、注射液、口服液、透皮凝膠等，適合于所選的給藥途徑，通常為口服、非胃腸道或者透皮途徑。可根據(jù)待治療病癥的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重、以及所使用的給藥方法來(lái)調(diào)節(jié)工作劑量。單個(gè)劑量每天通常在10mg-5g，1-3次。
以下實(shí)施例用于描述本發(fā)明衍生物的制備，但絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例15-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸將12.7ml的吡啶和6.6ml的三氟甲烷磺酸酐先后添加至200ml的二氯甲烷溶液中，該溶液包含10g的5，7-二羥基黃酮，同時(shí)將溫度保持在0℃。在0℃下反應(yīng)約3小時(shí)后，用1N鹽酸溶液中和反應(yīng)混合物，然后用二氯甲烷萃取。
蒸發(fā)溶劑后，得到13.9g(92％產(chǎn)率)白色粉末狀的7-三氟甲烷磺酰氧基-5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)色譜和紅外光譜證實(shí)，并用NMR和質(zhì)譜校正。
Rf＝0.58(AcOEt/PE＝30/70)IR(cm-1)1655(C＝O)，1620(C＝C)，1436(S＝O)在0℃下，向如上得到的產(chǎn)物(330mg)在4ml吡啶中的溶液內(nèi)添加0.16ml的新戊酰氯，反應(yīng)液放置約48小時(shí)，同時(shí)保持在0℃。
用快速色譜(洗脫劑AcOEt/EP＝95/5-10/90)分離后，得到白色粉末形式的7-三氟甲烷磺酰氧基-2-苯基-5-新戊?；趸?4-氧代-4H-色烯(95％產(chǎn)率)，其熔點(diǎn)Mp＝126-128℃。
Rf＝0.65(AcOEt/EP＝10/90)IR(cm-1)1752(C＝O酯)，1657(C＝O)，1614(C＝C)，1427(S＝O)在三頸圓底燒瓶中，使上述衍生物(200mg)順序地與8.7mg的1，3-二(二苯基膦基)丙烷和4.7mg的Pd(OAc)2在一氧化碳?xì)夥障禄旌?，然后?.12ml的三乙胺和0.9ml的DMSO存在下用0.2ml的2-(三甲基甲硅烷基)乙醇處理?；旌衔镌?0℃下攪拌約3小時(shí)，用二氯甲烷萃取，然后用1N鹽酸溶液洗滌。
用快速色譜(洗脫劑AcOEt/PE＝5/95-10/90)分離后，得到白色晶體狀的乙基2-苯基-5-新戊酰基氧基-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)酯(91％產(chǎn)率)，其熔點(diǎn)Mp＝205℃。
Rf＝0.26(CH2Cl2/MeOH＝97/3)在0℃下向上述甲酸酯(180mg)中添加202mg四丁基氟化銨在2ml四氫呋喃中的溶液，反應(yīng)液在室溫下放置約19小時(shí)，然后添加1N氫氧化鈉溶液(4.1ml)。72小時(shí)后，用1N鹽酸溶液對(duì)混合物進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯萃取。
如此得到的5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸在用甲醇/氯仿(1-9)混合物重結(jié)晶純制后，為黃色粉末，其熔點(diǎn)Mp＝270℃(分解)。
Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH＝95/5)IR(cm-1)1724(COOH)，1656(C＝O)，1614(C＝C)1H NMR(CDCl3/CD3OD＝9/1)δppm6.74(s，1H，H-3)，7.40&7.66(2s，2H，H-6&H-8)，7.48-7.51(m，3H，H-3′&H-4′)，7.88(d，2H，J＝6.4Hz，H-2′)13C NMR(DMSO)δppm106.4，108.9，111.3&112.8(C-3，C-8，C-6&C-4a)，127.1(C-2′)，129.5(C-3′)，130.6(C-1′)，132.9(C-4′)，137.6(C-7)，156.0，160.1，165.1&166.1(C-5，C-2，C-8a&COOH)，183.3(C-4)實(shí)施例27-二甲氧基磷?；?5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯在實(shí)施例1中得到的中間產(chǎn)物7-三氟甲烷磺酰氧基-2-苯基-5-新戊?；趸?4-氧代-4H-色烯(500mg)用0.12ml的亞磷酸二甲酯處理，其中存在0.24ml的二異丙基乙基胺和61mg的四(三苯基膦)鈀在2.5ml乙腈中的溶液。
在70℃下加熱7小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。
通過(guò)快速色譜(洗脫劑AcOEt/PE＝5/95-50/50)分離后，得到383mg白色粉末狀的7-二甲氧基磷?；?2-苯基-5-新戊?；趸?4-氧代-4H-色烯(84％產(chǎn)率)，其熔點(diǎn)Mp＝165-167℃。
將上述衍生物添加至氫氧化鈉溶液(5ml)、水(10ml)和甲醇(10ml)中。在室溫下反應(yīng)23小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸溶液進(jìn)行酸化。用水洗滌所形成的沉淀物。由甲醇/氯仿混合物中重結(jié)晶后，得到7-二甲氧基磷酰基-5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯，產(chǎn)率為90％，其為黃色沉淀。
熔點(diǎn)Mp＝219℃Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH＝70/30)
實(shí)施例37-二羥基磷酰基-5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯將0.55ml的溴三甲基硅烷添加至實(shí)施例2中得到的產(chǎn)物在13ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。在室溫下反應(yīng)21小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。
由甲醇/氯仿混合物中重結(jié)晶后，得到黃色粉末狀的7-二羥基磷?；?5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯，產(chǎn)率為68％。
熔點(diǎn)Mp＝293-296℃(分解)IR(cm-1)1655(C＝O)，1616(C＝C)，1261(P＝O)1H NMR(DMSO)δppm6.98&7.44(2s，2H，J＝13.5Hz，H-6&H-8)，7.16(s，1H，H-3)，7.59-7.65(m，3H，H-3′&H-4′)，8.15(d，2H，J＝6.9Hz，H-2′)，12.63(s，OH)13C NMR(DMSO)δppm107.7(C-3)，110.8(C-4a)，111.3&113.9(J＝9Hz，C-6&C-8)，128.4(C-2′)，130.9(C-3′)，132.1(C-1′)，134.2(C-4′)，156.9&161.1(J＝20 Hz，C-5，C-2，C-8a)，166.3(C-2)，183.2(C-4)實(shí)施例45-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸如實(shí)施例1所示在相同的條件下進(jìn)行制備，但起始物5，7-二羥基黃酮被替換為(4′-甲氧基苯基)-5，7-二羥基黃酮。
如此得到2-(4′-甲氧基苯基)-5-新戊?；趸?4-氧代-4H-色烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯，該產(chǎn)物在與實(shí)施例1相同的條件下處理，得到5-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸。
熔點(diǎn)Mp＝277-278℃Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH＝90/10)
實(shí)施例55-羥基-3-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸如上個(gè)實(shí)施例所述制得標(biāo)題衍生物，但起始黃酮被替換為相應(yīng)的異黃酮。
如此得到5-羥基-3-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸。
Rf＝0.36(CH2C12/MeOH＝90/10)IR(cm-1)1705(COOH)，1656(C＝O)，1611和1583(C＝C)1H NMR(DMSO)δppm3.87(s，3H，CH3O-)，7.09(s，1H，H-3)，7.11(d，2H，H-6&H-8)，8.113(d，2H，J＝8.9Hz，H-2′)13C NMR(DMSO)δppm55.9(CH3)，104.6，108.7&111.1(C-3，C-6&C-8)，112.5(C-4a)，114.9(C-3′)，122.6(C-1′)，129.1(C-2′)，137.5(C-7)，155.8，160.0，163.0，165.2&166.1(C-2，C-4′，C-5，C-8a&COOH)，183.0(C-4)實(shí)施例65-羥基-2-(4′-三氟甲基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸如實(shí)施例1所示在相同的條件下進(jìn)行制備，但起始物5，7-二羥基黃酮被替換為(4′-三氟甲基苯基)-5，7-二羥基黃酮。
如此得到5-羥基-3-(4′-三氟甲基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸。
熔點(diǎn)Mp＝278℃(分解)Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH＝90/10)1H NMR(CDCl3/CD3OD＝9/1)δppm6.88(s，1H，H-3)，7.49&7.74(2d，2H，J＝1.2Hz，H-6&H-8)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz，H-3′)，8.09(d，2H，J＝8.2Hz，H-2′)
13C NMR(DMSO)δppm108.5，109.6，112.1&113.4(C-3，C-4a，C-6&C-8)，124.7(q，J＝271.0Hz，CF3)，126.97(q，J＝3.6Hz，C-3′)，128.6(C-2′)，132.8(q，J＝32.0Hz，C-4′)，135.2(C-7)，138.8(C-1)，156.6，160.7，163.9&166.8(C-2，C-5，C-8a&COOH)，184.0(C-4)
權(quán)利要求
1.以下通式(Ia)和(Ib)表示的黃酮和異黃酮衍生物 其中X代表式-COOR或-PO(OR)2的基團(tuán)，其中R代表氫原子或者堿金屬或堿土金屬原子，或者包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線低級(jí)烷基；R1代表羥基、包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線低級(jí)烷氧基、包含1-5個(gè)碳原子的酰氧基；R2和R3可相同或者不同，并代表氫原子或鹵原子或者三氟甲基、三氯甲基、羥基、包含1-5個(gè)碳原子的線性或支線烷氧基、或者包含1-5個(gè)碳原子的酰氧基，或者R2和R3可一起形成亞烷基二氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，X代表羧酸或者磷酸或者其中R是甲基的酯，而R1代表羥基、乙酰氧基或甲氧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，R2代表氫、氯或氟原子、三氟甲基、羧基、或烷氧基，而R3是氫原子，或者R2和R3一起形成亞乙二氧基或者亞甲二氧基。
4.如權(quán)利要求2或3所述的衍生物，其特征在于，X是-COOH基團(tuán)，R1是羥基，而R2代表苯環(huán)4′位置處的氫原子、三氟甲基或甲氧基。
5.如權(quán)利要求2所述的衍生物，其特征在于，X是-COOR基團(tuán)，而R是鈉原子或鉀原子。
6.如前述權(quán)利要求之一所述的衍生物，其選自于5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸、7-二羥基磷?；?5-羥基-2-苯基-4-氧代-4H-色烯、5-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸、和5-羥基-3-(4′-三氟甲基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-甲酸。
7.制備如權(quán)利要求1所述的式(Ia)和(Ib)之黃酮和異黃酮衍生物的方法，其特征在于，以下通式(IIa)或(IIb)表示的5，7-二羥基黃酮 其中R2和R3取代基與權(quán)利要求1中的定義相同，在非質(zhì)子性堿存在下，在合適的溶劑中，與三氟烷烴磺酸酐反應(yīng)，然后與酰氯或者酸酐在非質(zhì)子性堿存在下反應(yīng)，形成以下式(IIIa)或(IIIb)的衍生物 其中Z是新戊?；?、甲氧基甲基或三烷基甲硅烷基，接著在鈀基催化劑、含磷配體和醇的存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行羰基化反應(yīng)，并脫除5和7位中的保護(hù)基，以及合適的話，3位中的保護(hù)基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，氯化物可選自于新戊酰氯、甲氧基甲基氯或者三烷基甲硅烷基氯。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，非質(zhì)子性堿選自于吡啶和三乙胺。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，羰基化反應(yīng)是在由Pd(OAc)2組成的鈀基催化劑和一氧化碳存在下進(jìn)行的，含磷的配體是1，3-二(二苯基膦基)丙烷，而醇選自于甲醇和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，羰基化反應(yīng)是在選自于DMF和DMSO的溶劑中進(jìn)行的。
12.用于人和動(dòng)物治療中的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-6之一所述的黃酮或異黃酮衍生物以及任選的一種或者多種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
13.如權(quán)利要求1所述的黃酮或異黃酮衍生物在制備用于治療風(fēng)濕性疾病如關(guān)節(jié)病或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ia)和(Ib)表示的新型黃酮和異黃酮衍生物其中X代表式－COOR或－PO(OR)
文檔編號(hào)C07D311/30GK1468228SQ0181694
公開(kāi)日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月6日
發(fā)明者讓?zhuān)ぐ枴崴? 納迪亞·豐特諾, 馬丁內(nèi)·蒙東, 蘇濟(jì)·沙爾比, 埃爾韋·菲舍, 弗朗索瓦·舒策, 豐特諾, 菲舍, 蒙東, 沙爾比, 瓦 舒策, 讓-皮埃爾 熱松 申請(qǐng)人:諾哥瑪-萊拉德斯公司