專利名稱：新型硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及作為vanilloid受體(VR)調(diào)節(jié)劑的新型硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物。在此，調(diào)節(jié)劑是指能夠與所述受體結(jié)合而起到拮抗劑或者激動(dòng)劑作用的物質(zhì)。
背景技術(shù)：
與vanilloid受體活性有關(guān)的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發(fā)熱、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病。本發(fā)明提供預(yù)防或者治療這些疾病的藥物組合物。然而，上述疾病僅是用于舉例說(shuō)明，而絕不是對(duì)vanilloid受體調(diào)節(jié)劑之臨床應(yīng)用范圍的限制。
辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)是辣椒中的主要刺激性成分。長(zhǎng)期以來(lái)，辣椒不僅被用作調(diào)料，而且在胃病的治療中被用作傳統(tǒng)藥物，并在局部使用時(shí)，用于緩解疼痛和炎癥(Szallasi和Blumberg，1999，Pharm.Rev.51，159-211頁(yè))。辣椒素具有廣泛的生理作用，不僅對(duì)心血管及呼吸系統(tǒng)有作用，而且還可在局部使用時(shí)誘發(fā)疼痛和刺激性。然而，在誘發(fā)疼痛后，辣椒素還可誘發(fā)脫敏作用，不僅對(duì)辣椒素本身，而且還包括其他有害刺激，使疼痛停止?；谠撔再|(zhì)，辣椒素及其類似物如olvanil、nuvanil、DA-5018、SDZ-249482、resiniferatoxin已被用作鎮(zhèn)痛劑、尿失禁或者皮膚疾病的治療劑、或者正在研究開(kāi)發(fā)中(Wriggleworth和Walpole，1998，Drugs of Future 23，531-538頁(yè))。
機(jī)械、熱及化學(xué)有害刺激的傳輸主要是由細(xì)的無(wú)鞘神經(jīng)(C-纖維)和細(xì)的有鞘纖維(A-纖維)的基本傳入神經(jīng)纖維產(chǎn)生，而辣椒素及其類似物的主要反應(yīng)部位稱為vanilloid，存在于傳輸有害刺激的神經(jīng)纖維中。辣椒素作用于在這些神經(jīng)元上存在的受體，通過(guò)產(chǎn)生單價(jià)及二價(jià)陽(yáng)離子如鈣和鈉的強(qiáng)烈流入而誘發(fā)強(qiáng)效刺激，然后通過(guò)阻斷神經(jīng)功能而具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用(Wood等人，1988，J.Neurosci，8，3208-3220頁(yè))。近來(lái)已有人克隆了vanilloid受體(VP-1)，而且其存在己變得清晰(Caterina等人，1997，Nature 389，816-824頁(yè))。已經(jīng)澄清，該受體不僅傳輸辣椒素類似物產(chǎn)生的刺激(vanilloid)，而且還傳輸各種有害刺激如始基(proton)和熱刺激(Tominaga等人，1998，Neuron 21，531-543)?；诖?，人們認(rèn)為vanilloid受體起到針對(duì)各種有害刺激的綜合調(diào)節(jié)劑的作用，而且在疼痛和有害刺激的傳輸中起到關(guān)鍵的作用。近來(lái)已制造了其中缺失編碼vanilloid受體的基因的剔除鼠(knock-out mouse)(Caterina等人，2000，Science 288，306-313頁(yè)；Davis等人，2000，Nature 405，183-187頁(yè))。與正常鼠相比，發(fā)現(xiàn)這些剔除鼠對(duì)熱刺激和熱疼痛的反應(yīng)大大降低，但總的行為沒(méi)有差異，這再一次證實(shí)該受體在有害信號(hào)傳輸中的重要性。然而，除始基外，已知實(shí)際上在vanilloid受體處的有害刺激傳輸中不涉及其他的內(nèi)原性配體(非外原性配體如辣椒素)。認(rèn)為12-氫過(guò)氧基二十碳四烯酸(12-HPETE)代表的白三烯代謝物(Hwang等人，2000，PNAS 11，6155-6160頁(yè))以及花生四烯酸衍生物如anandamide(Zygmunt等人，2000，Trends Pharmocol.Sci.21，43-44頁(yè))對(duì)于該受體起到最有可能的內(nèi)原性配體的作用，而始基則起到具有受體刺激活性的輔助因子的作用，而不是直接的配體。
對(duì)辣椒素敏感的傳感神經(jīng)細(xì)胞以及該細(xì)胞中存在的vanilloid受體分布在整個(gè)身體中，而且在有害刺激以及疼痛的傳輸中起著基礎(chǔ)性的功能，并在神經(jīng)原性炎癥的表達(dá)中作為關(guān)鍵的因素，由此與神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、中風(fēng)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、炎性腸疾病、發(fā)熱、皮膚疾病以及炎性疾病的誘因有著緊密的關(guān)系。最近，已有人提示了它們與神經(jīng)病的相互關(guān)系(WO 99/00125)。近來(lái)，人們已將注意力集中在傳入傳感神經(jīng)在胃腸道損傷中應(yīng)答辣椒素的作用上，而且有人提出傳入神經(jīng)有可能具有雙重特性，一方面通過(guò)釋放周圍神經(jīng)肽如CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)改善胃的微循環(huán)并由此防止胃損傷，另一方面，通過(guò)刺激全身神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)胃損傷(Ren等人，2000，Dig.Dis.Sci.45，830-836頁(yè))。已經(jīng)確定，vanilloid受體調(diào)節(jié)劑可調(diào)節(jié)具有多種功能的vanilloid受體的活性，由此在預(yù)防或者治療所述各種疾病中具有非常大的潛力。
如上所述，臨床上已廣泛地研究了vanilloid受體激動(dòng)劑的應(yīng)用，而且可以理解的是，由本研究得到的激動(dòng)劑將被研制用于臨床應(yīng)用中。雖然在理論上預(yù)期該受體的拮抗劑對(duì)于疼痛以及神經(jīng)原性炎癥具有很大程度的抑制作用，但是發(fā)現(xiàn)該受體目前幾乎唯一已知的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑——capsazepine沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用(Perkins和Campbell，1992，Br.J.Pharmacol.107，329-333頁(yè))。因此，在該領(lǐng)域中沒(méi)有取得很大的進(jìn)展。然而，近來(lái)已有報(bào)道稱capsazepine在動(dòng)物研究中具有顯著的鎮(zhèn)痛作用(Kwak等人，1998，Neurosci.86，619-626頁(yè)；Santos和Calixto，1997，Neurosci.Lett.235，73-76頁(yè))。具體而言，本發(fā)明的發(fā)明人已明確地證實(shí)在動(dòng)物研究中，在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)試驗(yàn)鑒別的強(qiáng)效vanilloid受體拮抗劑具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并基于該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈地提示vanilloid受體拮抗劑作為鎮(zhèn)痛、抗炎和抗?jié)兯幘哂醒兄茲摿?。雖然由本研究得到的vanilloid受體拮抗劑或者激動(dòng)劑主要是基于其本身的拮抗劑或者激動(dòng)劑活性，但其在吸收進(jìn)入身體后通過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為激動(dòng)劑或者拮抗劑并由此具有藥理活性的可能性仍不能排除。
本發(fā)明提供作為vanilloid受體調(diào)節(jié)劑的新型化合物，該化合物具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛、抗炎以及抗?jié)冏饔?。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下式(I)的新化合物 其中X代表S、O或-NCN；Y代表單鍵、NR3、O或S；R1代表 吡啶基甲基、吡咯基甲基、惡唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、蒽基甲基、萘基甲基、喹啉基甲基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基(其中，m是0、1、2、3或4；R4和R5獨(dú)立地是氫、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、甲磺?；被⒕哂?-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基氧基、芐氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁氧基烷基、三甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基甲基、或鹵素；以及R6和R7獨(dú)立地是氫、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)；R2代表R8-(CH2)n-{其中，n是0、1、2、3或4；R8是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺?；被?、甲酰基或鹵素取代的苯甲?；?、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、苯并咪唑基、色酮基(chromonyl)或苯并噻唑基，或 (其中，R9是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、羥基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、-NR13R14、羧基；R10是氫、硝基、NHSO2R12、S(O)PR12或NR13R14；R11是氫或氰基；R12是具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲基苯基、NR13R14、三氟甲基或鏈烯基；R13和R14獨(dú)立地是氫或具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；以及p是0或2)；或 或 (其中，Z是O、S、NH或-NCH3；R15是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、N，N-二甲基氨基甲基或烷氧基羰基氨基；以及p和R12與上述R9中的定義相同)；或者 或
(其中W是O、S、NH、NR16、-N(SO2CH3)-或-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、甲磺?；被螓u素取代的吡啶基或嘧啶基，或未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、硝基、甲磺?；被螓u素取代的芐基或苯乙基)；或者 或 (其中，R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、亞甲二氧基、甲磺?；被谆?、烷氧基羰基、羥基、氨磺?；?、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲?；⒁阴；⒓柞；被?、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、-NR13R14、硫代氨甲?；?C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、-PO(＝O)(OCH3)2、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3或胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、鹵素、烷氧基或羥基；而p、R12、R13和R14與R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或(甲磺?；被交?烷基}；以及R3代表氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基苯基、吡啶基乙基、聯(lián)苯基甲基；或被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素或甲磺?；被〈谋交榛?。
優(yōu)選地，在上述式(I)中X代表S、O或-NCN；Y代表NR3或O；R1代表 (其中m是0、1或2；而R4和R5獨(dú)立地是氫、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、甲磺?；被?、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、芐氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、或鹵素)；R2代表R8-(CH2)n-{其中n是0、1、2或3；而R8是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺?；被?、甲?；螓u素取代的苯甲?；?、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、惡唑基、苯并咪唑基或色酮基}；或 (其中R9是氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-NR13R14或羧基；R10是氫、硝基、NHSO2R12或-NR13R14；R11是氫或氰基；R12是具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲基苯基、-NR13R14或三氟甲基；R13和R14獨(dú)立地是氫或具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；而p是0或2)；或者 或
(其中Z是O、S、NH或-NCH3；R15是氫、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氰基或NHSO2R12；而R12與R9中的定義相同)；或者 或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基或甲磺酰基氨基取代的吡啶基或嘧啶基，或未取代或者被具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、羥基或甲磺?；被〈钠S基或苯乙基)；或者 或 (其中R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、亞甲二氧基、甲磺?；被谆⑼檠趸驶?、羥基、氨磺?；⑼檠趸驶被?、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲酰基、乙?；?、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲?；?、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、烷氧基或羥基；而p、R12、R13和R14與R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或(甲磺?；被交?烷基}；以及R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基苯基、吡啶基乙基或聯(lián)苯基甲基；或被具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素或甲磺?；被〈谋交榛?。
更優(yōu)選地，在上述式(I)中X代表S、O或-NCN；Y代表NR3或O；R1代表 (其中m是1或2；而R4和R5獨(dú)立地是氫、叔丁基、羥基、甲磺酰基氨基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、芐氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、或鹵素)；R2代表R8-(CH2)n-{其中n是1、2或3；R8是未取代或者被甲基、硝基或鹵素取代的苯甲?；⑦溥蚧?、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基或苯并咪唑基；或者 (其中R9是氫、鹵素、甲基、硝基或甲磺?；被?；R10是氫或硝基；而R11是氫或氰基)；或者 或 (其中Z是O、S、NH或-NCH3；而R15是氫、甲基、硝基、氰基或甲磺?；被?；或者 或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是吡啶基、嘧啶基；或未取代或者被甲基、甲氧基或羥基取代的芐基或苯乙基)；或者 或 (其中R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲氧基、亞甲二氧基、甲磺酰基氨基甲基、甲氧基羰基、羥基、氨磺酰基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、甲氧基甲基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、乙?；?、甲?；被?、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲?；?C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、甲氧基或羥基；而p、R12、R13和R14與R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或(甲磺?；被交?烷基}；以及R3代表氫、甲基、異丙基、異丁基、環(huán)己基、芐基、苯乙基或聯(lián)苯基甲基；或被叔丁基、鹵素或甲磺?；被〈谋交榛?。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的優(yōu)選例子如下1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨基-2，5-二氟芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨磺?；S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氯-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-羧基-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-((3-N-羥基氨基羰基-4-甲磺?；被?芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-羧基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[(3-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，6-二氯-5-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被揭一?硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2，6-二氟-3-(N-甲磺?；被?芐基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[3-(N-甲磺?；被?芐基]硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-乙氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丙氧基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丁氧基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-異丙氧基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-異丁氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-新戊氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-芐氧基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-吡啶-2-基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨磺酰基苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-嗎啉基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-噻吩-2-乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲；1-芐基-1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-1-苯乙基-3-苯乙基硫脲；1-聯(lián)苯基甲基-1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；或N″-氰基-N-(4-叔丁基芐基)-N′-(4-甲磺?；被S基)胍。
根據(jù)本發(fā)明之式(I)化合物的更優(yōu)選例子如下1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氯-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；或1-(4-叔丁基-2-異丁氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被?硫脲。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可按照以下合成路線來(lái)化學(xué)地合成。然而，它們僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。合成路線1
如上述合成路線1中所示，腈化合物1-1或1-3用氫化鋁鋰或氫進(jìn)行還原，得到胺1-2或1-4，然后與合適的異硫氰酸酯或者異氰酸酯反應(yīng)，制備硫脲或脲化合物1-5～1-13。合成路線2
如上述合成路線2中所示，用氨溶液處理對(duì)碘苯磺酰氯得到化合物2-2，然后使用鈀催化劑由上述化合物得到腈化合物2-3。使用鈀和濃鹽酸對(duì)化合物2-3進(jìn)行催化還原處理，制得胺化合物2-4，然后根據(jù)合成路線1中描述的方法制備化合物2-5、2-6和2-7。合成路線3
如上述合成路線3所示，2-氟-4-碘苯基胺化合物3-1進(jìn)行甲磺酰基化，然后在鈀催化劑存在下引入氰基?；衔?-3還原得到伯胺化合物3-4。所得的中間體與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)，合成化合物3-5～3-7。按照類似于化合物3-5～3-7的合成方法來(lái)合成它們的衍生物如化合物3-8～3-10(實(shí)施例16～18)以及4-6～4-13(實(shí)施例24～31)。合成路線4
如上述合成路線4所示，按照實(shí)施例19中描述的方法得到的化合物4-1與草酰氯反應(yīng)得到酰氯，然后用酰氯進(jìn)行各種反應(yīng)制得化合物4-2～4-5。合成路線5
如上述合成路線5所示，胺化合物5-1進(jìn)行甲磺?；?，所得的化合物5-2再進(jìn)行氫化得到胺化合物5-3，然后使4-叔丁基芐基異硫氰酸酯與其進(jìn)行反應(yīng)，合成化合物5-4～5-9。合成路線6
如上述合成路線6所示，4-硝基芐基胺鹽酸鹽化合物6-1的胺基被保護(hù)。還原硝基得到氨基，然后使氯硫醇甲酸甲酯與其反應(yīng)制得化合物6-3，然后使4-叔丁基芐基異硫氰酸酯與其反應(yīng)得到化合物6-5。合成路線7
如上述合成路線7所示，在4-碘苯胺7-1中引入胍基和氰基以制備化合物7-3，然后該化合物7-3在鈀催化劑存在下還原為胺化合物7-4。化合物7-4與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，然后脫保護(hù)，以合成化合物7-6。合成路線8
如上述合成路線8所示，4-氨基芐基胺選擇性地用t-丁氧基羰基(Boc)進(jìn)行保護(hù)以制備化合物8-1，甲磺酰氯與其上的NH2反應(yīng)得到化合物8-2。在酸性條件下由其上脫除Boc基團(tuán)，然后使2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基異氰酸酯與其反應(yīng)，得到化合物8-4。合成路線9
使4-叔丁基芐基異硫氰酸酯分別與相應(yīng)的芐基胺衍生物反應(yīng)合成化合物9a～9h。合成路線10
如上述合成路線10所示，2-羥基-4-硝基苯甲醛的羥基用TBDPS進(jìn)行保護(hù)，然后由其制備肟10-1。化合物10-1在鈀催化劑存在下用氫還原并用Boc基團(tuán)保護(hù)，制得化合物10-2和10-3?；衔?0-2與叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，然后由其中脫除TBDPS，以合成化合物10-4?；衔?0-3的兩個(gè)保護(hù)基可用三氟乙酸進(jìn)行脫除，脫保護(hù)的化合物在三乙基胺存在下用Boc基團(tuán)保護(hù)，以合成化合物10-5。由化合物10-5中脫除TBDPS和Boc基團(tuán)，然后在三乙基胺存在下與叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物10-6。合成路線11
如上述成路線11所示，還原2，6-二氟-3-硝基芐腈然后用Boc基團(tuán)保護(hù)以合成化合物11-1?；衔?1-1的氨基進(jìn)行甲磺?；?，然后脫除Boc基團(tuán)，甲磺?；幕衔锱c4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物11-2。合成路線12
如上述合成路線12所示，將硝基苯甲醛的羰基轉(zhuǎn)化為肟基，然后在Pd/C催化劑存在下用氫還原肟基和硝基，以制備胺化合物12-1。胺化合物12-1進(jìn)行選擇性的保護(hù)，然后甲磺酰基化，得到化合物12-2。由化合物12-2中脫除Boc基團(tuán)，然后在三乙基胺存在下與叔丁基芐基異硫氰酸酯化合物反應(yīng)，以合成化合物12-3a～12-3g。合成路線13
如上述合成路線13所示，作為起始物的4-叔丁基-2-羥基芐腈13-1進(jìn)行O-烷基化，然后還原，以制備胺化合物13-3。使其與4-甲磺酰氨基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，制得硫脲化合物13-4a～13-4k?；衔?3-1與O-三氟甲磺酸酯(O-triflate)反應(yīng)，然后在乙酸鈀催化劑存在下與-氧化碳反應(yīng)，制得酯13-6。酯13-6進(jìn)行還原，然后與4-甲磺酰氨基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)以制備醇化合物13-8。所得的化合物13-8用酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的硫脲化合物13-9a和13-9b。合成路線14
如上述合成路線14所示，相應(yīng)的化合物14-1和14-4分別由4-(甲硫基)芐基醇和4-甲基噻唑-5-乙醇在Mitsunobu條件下得到，或者通過(guò)分別在4-(甲硫基)芐基醇和4-甲基噻唑-5-乙醇中引入甲磺?；玫?，然后使其與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)。用肼由化合物14-1和14-4中脫除苯鄰二甲酰亞胺基團(tuán)，分別得到胺化合物14-2和14-5。所得的胺化合物14-2和14-5分別與1當(dāng)量的4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到所希望的硫脲化合物14-3和14-6。2-氯-5-氯甲基吡啶與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)得到化合物14-7，然后根據(jù)與化合物14-3和14-6相同的方法合成化合物14-9。合成路線15
硫代嗎啉在堿存在下與2-(溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)得到化合物15-1。化合物15-1的鄰苯二甲?；秒绿幚淼玫桨坊衔?5-2，然后與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，以制備目標(biāo)化合物15-3。合成路線16
R2＝呋喃基甲基、2-吡啶基、2-噻吩甲基、2-噻吩乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二氟芐基、2，5-二氟芐基、2，4-二氟芐基、2，6-二氟芐基、2，3，4-三氟芐基、2，3，6-三氟芐基、2-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、3，4-二氟苯乙基、4-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、2-甲氧基苯乙基、3，4-二甲氧基苯乙基、3，4，5-三甲氧基苯乙基、4-氨基磺?；揭一?，4-二羥基苯乙基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-嗎啉基、4-嗎啉基乙基、4-嗎啉基丙基、1-哌啶乙基、1H-咪唑基-4-乙基、1H-吲哚基-3-乙基、苯并咪唑-2-基、5-硝基-吡啶-2-基氨基乙基、1H-咪唑-1-基丙基、1-甲基吡咯烷-2-基乙基、(2-羥基-1-甲基-2-苯基)乙基R1＝4-叔丁基芐基、苯乙基、4-甲氧基芐基如上述合成路線16所示，使用合適的條件(三乙基胺)使上述結(jié)構(gòu)式的化合物A和異硫氰酸酯化合物B在合適溶劑(二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺)存在下相互反應(yīng)，得到硫脲化合物C(實(shí)施例76～122)。合成路線17
如上述合成路線17所示，吡咯甲醛和5-硝基-2-噻吩甲醛分別轉(zhuǎn)化為肟，該肟化合物進(jìn)行還原，制備伯胺鹽酸鹽。所得的中間體與異硫氰酸酯反應(yīng)分別得到化合物17-1～17-4。合成路線18
如上述合成路線18所示，還原乙基-2-甲基煙酸酯18-1制得醇，然后向其中引入胺。所得的中間體與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物18-5。合成路線19
如上述合成路線19所示，還原5-硝基-1H-吲唑制得胺，然后與異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物19-1和19-2。合成路線20
如上述合成路線20所示，2-氟-4-羥基芐腈在鎳催化劑存在下用硼氫化鈉還原，并用Boc基團(tuán)保護(hù)，以制備經(jīng)保護(hù)的胺化合物20-1a和20-1b?；衔?0-1a的酚基進(jìn)行甲磺?；?，脫除Boc基團(tuán)，然后與叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物20-2a。按照與化合物20-2a類似的合成方法由化合物20-1b得到化合物20-2b。合成路線21
如上述合成路線21所示，2-氨基甲基吡啶與新戊酰氯反應(yīng)得到化合物21-1?；衔?1-1用NBS進(jìn)行溴化制得化合物21-2，然后與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)得到用鄰苯二甲?；Ｗo(hù)的化合物21-3。在濃硫酸存在下由化合物21-3除去新戊?；?，然后與甲磺酰氯反應(yīng)制備化合物21-5。所得的化合物21-5用肼進(jìn)行處理，然后與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物21-7。合成路線22

硝酸/乙酸酐的條件下向吡咯甲醛中引入硝基，然后用硼烷還原化合物22-1得到醇22-2。所得的化合物22-2與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯在氫化鈉存在下反應(yīng)得到化合物22-3。吡咯甲醛與鹽酸羥胺在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)存在下反應(yīng)制得化合物22-4，然后在與上述類似的條件下向其中引入硝基。還原硝基并進(jìn)行甲磺?；灾苽浠衔?2-7。在鈀/碳存在下還原化合物22-7中的腈基，然后與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)合成化合物22-9。合成路線23
如上述合成路線23所示，4-硝基芐基胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為甲磺?；苌?3-1。用氯化錫(II)還原化合物23-1中的硝基，然后與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物23-2。合成路線24
RKRLNH＝4-芐基-哌嗪4-吡啶-2-基-哌嗪4-嘧啶-2-基-哌嗪1，2，3，4-四氫異喹啉4-吡咯甲醛R1＝4-叔丁基芐基、苯乙基如上述合成路線24所示，胺化合物D與異硫氰酸酯化合物B在合適的溶劑中反應(yīng)制得硫脲化合物E(實(shí)施例136～141)。合成路線25
如上述合成路線25所示，苯甲醛、苯乙醛和肉桂醛衍生物用烷基胺進(jìn)行還原性胺化以分別制備相應(yīng)的仲胺，然后與苯乙基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物25-1～25-26(分別為實(shí)施例142～167)。合成路線26
如上述合成路線26所示。用鈀使2-氟-4-碘甲磺酰基芐基胺3-2進(jìn)行交叉偶聯(lián)，以制備化合物26-1，然后在鈀/碳存在下氫化化合物26-1得到化合物26-2。化合物26-2與4-叔丁基芐基胺反應(yīng)合成酰胺化合物26-3。合成路線27
4-叔丁基苯甲酰氯與3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基胺鹽酸鹽(3-4)反應(yīng)制備酰胺化合物27。合成路線28

如上述合成路線28所示，在碳酸銫存在下3-氟-4-甲磺?；被S基胺鹽酸鹽3-4與4-叔丁基芐基溴和二硫化碳反應(yīng)得到化合物28。合成路線29
如上述合成路線29所示，4-叔丁基芐基胺與三光氣反應(yīng)，制備異氰酸酯，然后與3-氟苯乙基胺反應(yīng)得到化合物29。合成路線30
如上述合成路線30所示，2-氟苯甲酰氯順序地與KSCN和4-叔丁基芐基胺反應(yīng)得到最終化合物30。合成路線31
如上述合成路線31所示，按照兩種方法合成氰基胍化合物。一種方法是，4-叔丁基芐基胺與N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯或者二苯基氰基carbonimidate反應(yīng)，然后與胺反應(yīng)得到最終化合物31-1～31-6(實(shí)施例173～178)。硫脲化合物與氨腈鉛反應(yīng)得到化合物31-7～31-9(實(shí)施例179～181)。合成路線32
如上述合成路線32所示，四氫萘酮轉(zhuǎn)化為肟，然后用鎳催化劑和硼氫化鈉還原肟，制備胺化合物32-1、32-3和32-5。這些化合物與各種的芐基異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物32-2、32-4和32-6～32-10。用氫溴酸處理化合物32-3和32-5的甲氧基以形成羥基，所得的化合物與各種的芐基異硫氰酸酯在三乙基胺存在下反應(yīng)得到化合物32-11和32-12。合成路線33
如上述合成路線33所示，2-氨基-3-甲?；?3-1或3，5-二甲基吡唑-1-甲醇33-3分別與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯在堿存在下反應(yīng)，得到化合物33-2或33-4。合成路線34
如上述合成路線34所示，4-叔丁基苯甲醛與膦酸酯反應(yīng)制備化合物34-2，還原化合物34-2，然后水解得到4-叔丁基氫肉桂酸34-4。所得的化合物與按照實(shí)施例13中描述的方法制得的化合物3-4反應(yīng)，以合成最終的化合物34-5。合成路線35
如上述合成路線35所示，N-t-丁氧基羰基-p-氨基芐基胺8-1與氨磺酰氯在堿性條件下反應(yīng)制備化合物35-1。所得的化合物35-1用三氟乙酸脫保護(hù)得到胺，與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到硫脲化合物35-2a、35-2b和35-2c。3-硝基-4-氨基芐腈進(jìn)行甲磺?；玫交衔?5-4，然后用硼烷還原化合物35-4的腈基得到胺。與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到硫脲化合物35-5。合成路線36
如上述合成路線36所示，由4-氨基乙酰苯作為起始物制得的肟36-2進(jìn)行還原得到化合物36-3。與異硫氰酸酯反應(yīng)得到化合物36-4和36-5。化合物36-1用甲基胺還原得到芐基胺衍生物，然后與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)以合成化合物36-6。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以包含藥物學(xué)上可接受的載體、輔劑或者稀釋劑的藥物組合物的形式提供。例如，本發(fā)明的化合物可溶解在油、丙二醇或者用于制備注射液時(shí)通常使用的其他溶劑中。載體的合適例子包括但不限于生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸異丙基酯等。對(duì)于局部給藥，本發(fā)明的化合物可配制成軟膏或者乳膏的劑型。
包含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物可用于預(yù)防或者治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發(fā)熱、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病。
以下將描述配制方法以及賦形劑的種類，但本發(fā)明絕不僅限于這些具體的例子。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以藥物學(xué)上可接受的鹽的形式使用，例如堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；胺如三乙醇胺或者銨鹽；而且可單獨(dú)或者與其他藥物活性化合物組合或混合使用。
本發(fā)明的化合物可配制成注射液，其制備方法如下將所述化合物溶解、懸浮或者乳化在水溶性溶劑如鹽水和5％葡萄糖溶液或者非水溶性溶劑如植物油、合成脂肪酸甘油醚、高級(jí)脂肪酸酯和丙二醇中。本發(fā)明的制劑可包含任何常規(guī)的添加劑，如溶解劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選劑量水平取決于各種因素，包括患者的條件和體重、具體疾病的嚴(yán)重程度、劑型、以及給藥途徑和時(shí)間，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。本發(fā)明化合物的給藥劑量?jī)?yōu)選為0.001-100mg/kg體重/天，更優(yōu)選為0.01-30mg/kg體重/天。劑量可于每天一次性給藥，也可分成多份每天多次給藥。以藥物組合物的總重量計(jì)，本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的量為0.0001-10重量％，優(yōu)選為0.001-1重量％。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)各種途徑給藥于哺乳動(dòng)物患者如大鼠、小鼠、家畜、人等。容易想到的給藥方法可包括口服和直腸給藥；靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、子宮內(nèi)、硬膜以及腦室內(nèi)注射給藥。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明。但是應(yīng)理解到，本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5) 步驟1合成(1H-吲哚-5-基)甲基胺向氯化鋁(126mg)在醚(1.5ml)中的冰冷懸浮液中添加氫化鋁鋰(55mg)在醚(1.5ml)中的懸浮液，然后攪拌5分鐘。向其中滴加5-氰基吲哚(103mg)在醚(5ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后向其中添加Rochel水溶液并攪拌5小時(shí)。所得的混合物用1M氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾，得到(1H-吲哚-5-基)甲基胺(93mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46(d，1H，J＝1.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝3.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，6.34(dd，1H，J＝0.7，3.2Hz)，3.89(s，2H)步驟2合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(1-5)將步驟1中制備的(1H-吲哚-5-基)甲基胺(8.5mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中，溶液用二氯甲烷(1ml)稀釋。向稀釋的溶液中添加苯乙基異硫氰酸酯(40μl)，然后混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脫，得到1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基硫脲(15mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.53(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.3Hz)，7.11-7.19(m，5H)，6.98-7.04(m，2H)，6.46(t，1H，J＝2.2Hz)，6.03(s，1H)，5.59(s，1H)，4.44(s，2H)，3.66(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.8Hz)實(shí)施例2合成1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6) 按照與實(shí)施例1之步驟2中類似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(12.5mg)與苯乙基異氰酸酯(30μl)反應(yīng)，制得1-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-苯乙基脲(1-6)(19mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02-7.21(m，7H)，6.43-6.45(m，1H)，4.48(t，1H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，4.22(m，1H)，3.37(q，2H，J＝6.8Hz)，2.71(t，2H，J＝6.8Hz)實(shí)施例3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7) 步驟1合成4-叔丁基芐基異硫氰酸酯將二-2-吡啶基硫羰碳酸酯(45mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向溶液中添加4-叔丁基芐基胺(29mg)和三乙基胺(20μl)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，所得的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗脫，得到4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(26mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，4.65(s，2H)，1.30(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)按照與實(shí)施例1之步驟2中類似的方法使(1H-吲哚-5-基)甲基胺(15mg)與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(20mg)反應(yīng)，以合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吲哚-5-基甲基)硫脲(1-7)(21mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19-7.33(m，4H)，7.03-7.10(m，4H)，6.47(t，1H)，6.18(s，1H)，6.06(s，1H)，4.58(d，2H，J＝13Hz)，1.26(s，9H)實(shí)施例4合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；S基)硫脲(1-8) 氫化鋁鋰(0.38g)溶解在無(wú)水乙醚(20ml)中。將該溶液冷卻至0℃，然后緩慢地向其中滴加4-(甲基磺?；?芐腈(1.81g)。攪拌混合物3小時(shí)，同時(shí)使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，反?yīng)用20％氫氧化鈉水溶液和水淬滅。用乙醚洗滌水層，而醚層與有機(jī)層混合。合并的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制(丙酮)，得到一液體(0.3g)。
將所得的液體溶解在二氯甲烷(10ml)中，并向其中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(0.33g)，然后在室溫下攪拌19小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物1-8(0.02g)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.41-7.30(m，4H)，7.27-7.23(m，2H)，6.25(brs，1H)，6.05(brs，1H)，4.88(d，2H，J＝6Hz)，4.60-4.55(m，2H)，3.01(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例5合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9) 步驟1合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基胺將1-甲基-2-吡咯乙腈(2g)緩慢滴加至氫化鋁鋰(695mg)在醚(100ml)中的懸浮液內(nèi)，同時(shí)將溫度調(diào)節(jié)至-78?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，滴加15％氫氧化鈉水溶液(10ml)和水(20ml)，然后攪拌所得的混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用醚萃取3次。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮得到胺化合物。胺化合物未經(jīng)純制即用于下一步反應(yīng)中。步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(1-9)將步驟1中制得的胺(250mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(420mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)，溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮以除去溶劑，而殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到液體化合物1-9(498mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，7.19(d，2H)，6.54(m，1H)，6.01(m，1H)，5.83(s，1H)，4.46(brs，2H)，3.72(brs，2H)，2.841(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)實(shí)施例6合成1-(4-氨基-3，5-二氯芐基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(1-10) 將4-氨基-3，5-二氯芐腈(260mg)溶解在甲醇(20ml)和少量濃鹽酸中，然后向其中添加5％鈀/碳催化劑。攪拌混合物15小時(shí)后，由celite中過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮。所得的混合物溶解在二氯甲烷(10ml)中，并向其中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(200mg)和三乙基胺(2ml)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，而殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液體化合物1-10(72mg，13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.00(m，6H)，5.92(brs，2H)，4.58(m，2H)，4.45(m，2H)，3.71(brs，2H)，1.31(s，9H)實(shí)施例7合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(吡嗪-2-基-甲基)硫脲(1-11) 將吡嗪腈(500mg)和10％鈀/碳(450mg)溶解在無(wú)水甲醇(30ml)中，然后在氫氣氛下攪拌混合物12小時(shí)。
所得的混合物過(guò)濾，而濾液減壓濃縮。將所得的化合物(200mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(330mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液攪拌12小時(shí)然后濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到化合物1-11(271mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.16(s，1H)，7.38(m，2H)，7.29(m，2H)，5.10(s，2H)，4.86(d，2H，J＝2.25Hz)，1.33(s，9H)實(shí)施例8合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氰基吡嗪-2-基甲基)硫脲(1-12) 將2，3-吡嗪二腈(200mg)和10％鈀/碳(200mg)溶解在無(wú)水甲醇(30ml)，混合物在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。所得的混合物過(guò)濾，而濾液減壓干燥得到胺。將所得的胺(150mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(180mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。溶液攪拌12小時(shí)使反應(yīng)進(jìn)行完全，然后通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到化合物1-12(77mg，25％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(m，1H)，8.67(m，1H)，7.38(m，4H)，5.38(s，2H)，4.98(d，2H，J＝2.7Hz)，1.32(s，9H)實(shí)施例9合成1-(4-氨基-2，5-二氟芐基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(1-13) 步驟1合成4-氨基-2，5-二氟芐基胺將4-氨基-2，5-二氟芐腈(400mg)和Raney鎳催化劑添加至甲醇(20ml)中，在室溫下于氫氣氛中攪拌混合物18小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物由celite過(guò)濾，而濾液進(jìn)行減壓濃縮。濃縮物未經(jīng)純制即用于以下步驟中。步驟2合成1-(4-氨基-2，5-二氟芐基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(1-13)將步驟1中得到的化合物(330mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(428mg)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，然后在室溫下攪拌溶液6小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)得到化合物1-13(190mg，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，2H)，7.22(m，2H)，6.95(m，1H)，6.43(m，1H)，6.08(brs，1H)，5.90(brs，1H)，4.59(s，2H)，4.57(s，2H)，3.83(s，2H)，1.31(s，9H)實(shí)施例10合成1-苯乙基-3-(4-氨磺?；S基)硫脲(2-5) 步驟1合成4-碘-1-氨磺酰基苯(2-2)對(duì)碘苯甲酰氯(100mg)溶解在28％氨溶液(4ml)中，然后溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脫，得到化合物2-2(89mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91(td，1H，J＝9.0Hz)，7.63(td，1H，J＝9.0Hz)步驟2合成4-氰基-1-氨磺?；?2-3)將步驟1中制得的化合物2-2(58mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向該溶液中添加氰化鋅[Zn(CN)2](58mg)和四苯基膦鈀(10mg)，然后在80℃攪拌12小時(shí)。所得的混合物用碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脫，得到化合物2-3(30mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.96(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，6.47(s，2H)步驟3合成4-氨磺?；被?2-4)將步驟2中制得的化合物2-3(52mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳和濃鹽酸(10μl)，然后于室溫、氫氣氛下攪拌1小時(shí)。所得的混合物在醚中稀釋，由celite過(guò)濾，用1N氫氧化鈉水溶液中和，然后用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。所得的殘留物在無(wú)水硫酸鎂上干燥然后減壓濃縮，得到化合物2-4(26mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(dd，2H，J＝1.7，6.6Hz)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，3.80(s，2H)步驟4合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基芐基)硫脲(2-5)將步驟3中制得的化合物2-4(10mg)溶解在二甲基甲酰胺(100μl)中。該溶液用二氯甲烷(2ml)稀釋，并向該溶液中添加苯乙基異硫氰酸酯(1.0ml)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓濃縮，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫，得到化合物2-5(11mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82-7.85(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16-7.30(m，5H)，4.78(brs，2H)，3.72(brs，2H)，2.88(t，2H，J＝7.1Hz)實(shí)施例11合成1-苯乙基-3-(4-氨磺酰基芐基)脲(2-6) 按照與實(shí)施例10之步驟4相同的方法合成化合物2-6(13mg，79％)，不同之處在于，化合物2-4(9mg)與苯乙基異氰酸酯(100μl)反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82-7.84(m，2H)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15-7.32(m，5H)，4.35(s，2H)實(shí)施例12合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨磺酰基芐基)硫脲(2-7) 按照與實(shí)施例10之步驟4相同的方法合成化合物2-7(7mg，96％)，不同之處在于化合物2-4(7mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(10mg)用作反應(yīng)劑。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(dd，2H，J＝1.7，6.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，4.91(brs，2H)，4.75(brs，2H)，1.29(s，9H)實(shí)施例13合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(3-5) 步驟1合成2-氟-4-碘-1-甲磺?；被?3-2)將2-氟-4-碘苯基胺(1.50g)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后向該溶液中添加吡啶(1.02ml)和甲磺酰氯(700μl)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后向其中添加1.5N鹽酸水溶液使反應(yīng)停止。所得的混合物用二氯甲烷萃取，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物3-2(1.89g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(dd，2H，J＝1.2，1.7Hz)7.30(t，1H，J＝8.3Hz)6.51(s，1H)3.01(s，3H)步驟2合成4-氰基-2-氟甲磺?；被?3-3)將步驟1中制得的化合物3-2(1.81g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，然后向該溶液中添加氰化鋅(II)(845mg)和四苯基膦鈀(187mg)，然后在80-90下攪拌1.5小時(shí)。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。殘留的液體進(jìn)行減壓濃縮，而所得的殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脫，得到化合物3-3(1.03g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(t，1H，J＝8.0Hz)7.41(d，1H，J＝9.8Hz)7.37(dd，1H，J＝9.5，1.7Hz)6.83(s，1H)3.07(s，3H)步驟3合成3-氟-4-甲磺酰氨基芐基胺鹽酸鹽(3-4)
將步驟2中制得的化合物3-3(1.03g)溶解在甲醇(20ml)中，向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳和濃鹽酸(3ml)，然后在室溫、氫氣氛下攪拌1小時(shí)。所得的混合物在醚中稀釋，由celite過(guò)濾，減壓濃縮，然后用乙酸乙酯洗滌，得到化合物3-4(1.13g，92％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(t，1H，J＝8.3Hz)7.33(dd，1H，J＝9.8，1.8Hz)7.27(d，1H，J＝8.5Hz)4.11(s，2H)3.02(s，3H)步驟4合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺?；被S基)硫脲(3-5)將步驟3中制得的化合物3-4(1.13g)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，然后將該溶液在二氯甲烷(35ml)中稀釋。向經(jīng)稀釋的溶液中按順序添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(1.09g)和三乙基胺(1.2ml)，然后混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，然后用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。殘留物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脫，得到化合物3-5(1.23g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝8.2Hz)7.34(d，2H，J＝8.0Hz)7.20(d，2H，J＝8.0Hz)7.01(d，1H，J＝11.9Hz)6.97(d，1H，J＝9.8Hz)6.69(brs，1H)4.68(s，2H)4.54(s，2H)2.97(s，3H)1.28(s，9H)實(shí)施例14合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基芐基)脲(3-6) 按照與實(shí)施例13之步驟4相同的方法合成化合物3-6(17mg，36％)，不同之處在于化合物3-4(28mg)與苯乙基異氰酸酯(38μl)反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.28～7.06(m，7H)4.69(s，2H，CH2)3.87(t，2H)2.98(s，3H)2.87(t，2H，J＝7.1Hz)實(shí)施例15合成1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺?；被S基)硫脲(3-7) 按照與實(shí)施例13之步驟4相同的方法合成化合物3-7(8.3mg，24％)，不同之處在于化合物3-4(20mg)和苯乙基異硫氰酸酯(27μl)用作反應(yīng)劑。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.29～7.14(m，5H)7.10～7.03(m，2H)4.26(s，2H)3.36(t，2H)2.95(s，3H)2.76(t，2H，J＝7.1Hz)按照與實(shí)施例13類似的方法合成化合物3-8、3-9和3-10，它們的NMR數(shù)據(jù)如下所示。



實(shí)施例19合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-羧基-4-甲磺?；被S基)硫脲(4-1) 將按照實(shí)施例13中所述的方法制備的化合物3-10(1.08g)溶解在丙酮(20ml)中，然后向該溶液中添加2.5M氫氧化鋰水溶液(15ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后萃取，得到化合物4-1(980mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CD3CD)δ8.07(d，1H，J＝2.2Hz)7.63(d，1H，J＝8.5Hz)7.51(d，1H)7.34(d，2H，J＝8.5Hz)7.20(d，2H，J＝8.0Hz)4.73(s，2H)4.66(s，2H)3.03(s，3H)1.29(s，9H)實(shí)施例20合成1-(4-叔丁基芐基)-3-((3-N-甲氧基氨基羰基-4-甲磺?；被?芐基)硫脲(4-2) 將按照實(shí)施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(2ml)中，然后向該溶液中滴加草酰氯(100μl)，接著回流2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，向濃縮物中添加甲氧基胺(92mg)?；旌衔锶芙庠谶拎?2ml)中，該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后減壓濃縮。向濃縮物中添加乙醚，混合物過(guò)濾并減壓濃縮。所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離，其中用乙酸乙酯洗脫，得到化合物4-2(16mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)9.38(s，1H)7.55(m，3H)7.32(m，4H)5.04(s，2H)5.01(s，2H)3.82(s，3H)3.00(s，3H)1.25(s，9H)按照與實(shí)施例20類似的方法合成化合物4-3，其NMR數(shù)據(jù)如下所示。



實(shí)施例22合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-酰肼基-4-甲磺?；被S基)硫脲(4-4)

將按照實(shí)施例19中所述的方法制得的化合物4-1(76mg)溶解在苯(3ml)中，然后向該溶液中滴加草酰氯(200μl)，并回流3小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，并向濃縮物中添加肼(55mg)?；旌衔锶芙庠谒臍溥秽?3ml)中，在0℃下攪拌溶液2小時(shí)，然后減壓濃縮。所得的殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物4-4(5mg，6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，10.2(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(s，4H)，5.04(s，2H)，5.00(s，2H)，3.14(s，3H)，1.20(s，9H)實(shí)施例23合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氰基-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(4-5) 將按照實(shí)施例19中所述的方法制得的化合物4-1(50mg)溶解在苯(3ml)中，然后向該溶液中滴加草酰氯(100μl)，并回流3小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，然后向濃縮物中添加磺酰胺(106mg)?；旌衔锶芙庠诃h(huán)丁砜(2ml)中，然后在120℃下回流溶液3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)停止。所得的混合物用醚萃取，用水洗滌數(shù)次，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物4-5(8mg，16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)，7.65(m，2H)，7.58(m，1H)，7.33(d，4H)，5.05(s，4H)，3.01(s，3H)，1.24(s，9H)
按照與實(shí)施例13中所述的方法類似地合成化合物4-6～4-13，其NMR數(shù)據(jù)如下所示。




實(shí)施例32合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(5-4) 步驟1合成4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺酰基氨基苯將4-氨基-2，3，4，5-四氟芐腈(105mg)溶解在四氫呋喃(4ml)中，然后將該溶液冷卻至0。向該溶液中滴加1.6Mn-丁基鋰，并攪拌混合物10分鐘，然后滴加甲磺酰氯(100μl)。1小時(shí)后，反應(yīng)物用1.5N鹽酸水溶液淬滅。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，然后減壓濃縮。所得的殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫，得到4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺?；被?20mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.84(brs，1H)3.08(s，3H)步驟2合成2，3，5，6-四氟-4-甲磺?；被S基胺鹽酸鹽將步驟1中制得的4-氰基-2，3，5，6-四氟-1-甲磺?；被?11mg)溶解在甲醇(5ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳和濃鹽酸(300μl)，然后在室溫、氫氣氛下攪拌1小時(shí)。所得的混合物在醚中稀釋，由celite過(guò)濾，減壓濃縮，然后用乙酸乙酯洗滌，得到2，3，5，6-四氟-4-甲磺?；被S基胺鹽酸鹽(7.0mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.32(s，2H)3.18(s，3H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(5-4)將步驟2中制得的2，3，5，6-四氟-4-甲磺酰基氨基芐基胺鹽酸鹽(20mg)溶解在二甲基甲酰胺(800μl)中，溶液用二氯甲烷(6ml)稀釋。向經(jīng)過(guò)稀釋的溶液中添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(200μl)，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，然后用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。所得的混合物在無(wú)水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮，而所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脫，得到化合物5-4(28mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34(dd，2H，J＝1.8，6.5Hz)7.20(d，2H，J＝8.3Hz)4.87(s，2H)4.63(s，2H)3.13(s，3H)1.29(s，9H)實(shí)施例33合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺?；被S基)硫脲(5-5) 步驟1合成2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺?；被酵ㄟ^(guò)注射器在攪拌下向4-氨基-2，5-二氟芐腈(1.0g)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的冰冷溶液內(nèi)緩慢添加n-丁基鋰(2.6ml)，然后攪拌30分鐘。向混合物中緩慢添加甲磺酰氯(550μl)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，用1N鹽酸水溶液(100ml)稀釋，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺?；被?1.2g，79.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(m，1H)，7.40(m，1H)，7.01(brs，1H)，3.18(s，3H)步驟2合成2，5-二氟-4-甲磺酰氨基芐基鹽酸鹽將2，5-二氟-4-氰基-1-甲磺酰基氨基苯(250mg)、催化量的10％鈀/碳催化劑以及甲醇(20ml)添加至反應(yīng)器中。反應(yīng)器中注滿氫氣，同時(shí)攪拌混合物。通過(guò)注射器向其中緩慢添加濃鹽酸(250μl)，然后攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物由celite過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到固體狀的化合物(250mg，85％)。所得的化合物用醚洗滌，然后使用經(jīng)過(guò)洗滌的混合物進(jìn)行以下的步驟。步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰氨基芐基)硫脲(5-5)將步驟2中制得的2，5-二氟-4-甲磺酰氨基芐基鹽酸鹽(250mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(128μl)并同時(shí)攪拌，然后攪拌30分鐘。向混合物中添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(189mg)，然后攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物用水(30ml)稀釋，然后用萃取乙酸乙酯(30ml×3)。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到化合物5-5(264mg，52.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.31(m，1H)，7.23(m，2H)，7.17(m，1H)，6.69(brs，1H)，6.31(brs，1H)，6.04(brs，1H)，4.77(d，2H，J＝5.7Hz)，4.53(d，2H，J＝4.8Hz)，3.04(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例34合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(5-甲磺?；被拎?2-基)甲基]硫脲(5-6) 步驟1合成3-甲磺?；被?6-氰基吡啶5-氨基-2-氰基吡啶(5g)溶解在吡啶(30ml)中。溶液冷卻至0℃，然后向該溶液中滴加甲磺酰氯(3.6ml)，并在室溫下攪拌17小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，用水和二氯甲烷萃取，然后干燥。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到橙色固體(6.4g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47-8.46(m，1H)，7.84-7.69(m，2H)，6.89(brs，1H)，3.16(s，3H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(5-甲磺酰基氨基吡啶-2-基)甲基]硫脲(5-6)將步驟1中制得的化合物(1.97g)溶解在甲醇(50ml)中，然后向該溶液中添加濃鹽酸(2ml)及催化量的5％鈀/碳，接著在氫氣氛下攪拌21小時(shí)?；旌衔镉蒫elite過(guò)濾，并減壓濃縮濾液，得到泡沫狀的化合物(3g)。將部分所得的化合物(135mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(101mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(100mg)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，用水和二氯甲烷萃取，并通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯)，得到棕色液體的化合物5-6(98mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.31(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.40-7.26(m，5H)，6.99(brs，1H)，6.76(brs，1H)，4.77-4.60(m，4H)，3.04(s，3H)，1.32(s，9H)實(shí)施例35合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3，5-二氯-4-甲磺?；被S基)硫脲(5-7) 4-氨基-3，5-二氯芐腈(1g)溶解在乙腈(50ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(890μl)和甲磺酰氯(670mg)，接著回流8小時(shí)?；旌衔镉盟投燃淄檩腿。稍?，濃縮，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到液體化合物(80mg)。所得的化合物溶解在甲醇(10ml)中，然后在少量濃鹽酸和5％鈀/碳催化劑存在下攪拌溶液15小時(shí)，以使化合物氫化。反應(yīng)溶液由celite過(guò)濾并濃縮。將濃縮物溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(54mg)和三乙基胺(500μl)，接著在室溫下攪拌15小時(shí)。所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到液體化合物5-7(38mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.23(m，6H)，6.23(brs，1H)，5.87(brs，1H)，4.85-4.82(m，2H)，4.58-4.56(m，2H)，3.57(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例36合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被揭一?硫脲(5-8) 步驟1合成4-甲磺酰基氨基芐氰向4-氨基芐氰(1g)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液內(nèi)滴加三乙基胺(1.58ml)和甲磺酰氯(700μl)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，向混合物中添加1N鹽酸水溶液(50ml)。所得的混合物用二氯甲烷(30ml×3)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾。
減壓濃縮濾液，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到4-甲磺?；被S基氰(1.35g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，6.51(bs，1H)，3.74(s，2H)，3.03(s，3H)步驟2合成4-甲磺酰氨基苯乙基胺將4-甲磺?；S基氰(200mg)和Raney鎳(催化量)添加至甲醇(15ml)中，然后用注滿氫氣的反應(yīng)器攪拌混合物6小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物由celite過(guò)濾，濾液減壓濃縮。用未經(jīng)純制的濃縮物進(jìn)行以下的步驟。步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被揭一?硫脲(5-8)將步驟2中制得的4-甲磺酰氨基苯乙基胺(200mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(190mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，該溶液進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到化合物5-8(210mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(s，4H)，6.56(s，1H)，6.05(brs，1H)，5.69(brs，1H)，4.51(brs，2H)，3.72(d，2H，J＝4.8Hz)，2.99(s，3H)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，1.32(s，9H)實(shí)施例37合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-甲磺?；被揭一?硫脲(5-9) 步驟1合成(2-甲磺?；被交?乙腈向2-氨基苯基乙腈(500mg)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液內(nèi)添加三乙基胺(330μl)和甲磺酰氯(530μl)，并在氬氣氛下攪拌混合物16小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物用1N鹽酸水溶液稀釋(30ml)，然后用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到(2-甲磺酰基氨基苯基)乙腈(573mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.37(m，3H)，6.55(brs，1H)，3.99(s，2H)，3.06(s，3H)步驟2合成2-甲磺酰基氨基苯乙基胺使(2-甲磺?；被交?乙腈(300mg)與10％鈀/碳(催化量)在甲醇(20ml)中混合，然后混合物在氫氣氛下攪拌48小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物由celite過(guò)濾并減壓濃縮濾液。用未經(jīng)純制的濃縮物進(jìn)行以下的步驟。步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-甲磺?；被揭一?硫脲(5-9)將步驟2中制得的2-甲磺?；被揭一?200mg)和叔丁基苯異硫氰酸酯(192mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后溶液攪拌6小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，濃縮物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到化合物5-9(165mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(m，8H)，6.38(brs，1H)，4.74(s，1H)，4.72(s，1H)，3.79(m，2H)，3.14(m，4H)，3.01(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例38合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基芐基)硫脲(6-5) 步驟1合成(4-硝基芐基)氨基甲酸叔丁基酯(6-2)將4-硝基芐基胺鹽酸鹽(110mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向該溶液中添加二甲基氨基吡啶(14mg)和二-叔丁基二碳酸酯(382mg)，然后向其中添加三乙基胺(200μl)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，而所得的殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物6-2(88.3mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)4.40(d，2H，J＝6.3Hz)，1.45(s，9H)步驟2合成(4-甲硫烷基羰基氨基芐基)氨基甲酸叔丁基酯(6-3)將步驟1中制得的化合物6-2(88.3mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳，接著在室溫、氫氣氛下攪拌30分鐘。所得的混合物用醚稀釋，然后由celite過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到化合物(76mg)。所得的未經(jīng)純制的化合物溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后向該溶液中添加甲基氯硫代甲酸酯(100μl)和吡啶(49μl)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)后，所得的混合物用二氯甲烷萃取，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物6-3(22mg，22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20-7.25(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，4.25(s，2H)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H)步驟3合成4-甲硫烷基羰基氨基芐基胺鹽酸鹽(6-4)將步驟2中制得的化合物6-3(22mg)溶解在乙酸乙酯(1ml)中，然后向該溶液中添加5N鹽酸水溶液(1ml)?；旌衔镌?0℃攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮得到化合物6-4(15mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝8.3Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，4.05(s，2H)2.35(s，3H)步驟4合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲硫烷基羰基氨基芐基)硫脲(6-5)將步驟3中制得的的化合物6-4(15mg)在二氯甲烷(1ml)中稀釋，然后向該溶液中添加4-叔丁基異硫氰酸酯(20mg)和三乙基胺(100μl)，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物6-5(20mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.35(m，8H)，4.56(br，4H)，2.35(s，3H)，1.26(s，9H)實(shí)施例39合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-胍基芐基)硫脲(7-6) 步驟1合成4-(1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基)苯基碘(7-2)將4-碘苯胺7-1(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向該溶液中添加1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(200mg)、氯化汞(II)(186mg)和三乙基胺(200μl)，接著攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物在不超過(guò)50℃的溫度下減壓濃縮，所得的殘留物進(jìn)行色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物7-2(137mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.60(br，1H)10.33(br，1H)，7.58-7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，1.51(s，9H)，1.48(s，9H)步驟2合成4-[1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基]芐腈(7-3)將步驟1中制得的化合物7-2(137mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向該溶液中添加氰化鋅(II)(40mg)和四苯基膦鈀(14mg)，接著在80℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物用水淬滅。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物在柱色譜上進(jìn)行純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物7-3(95mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.58(br，1H)10.62(br，1H)，7.76-7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58-7.61(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz)，1.52(s，9H)，1.50(s，9H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[4-{1，3-二(t-丁氧基羰基)-2-胍基}芐基]硫脲(7-5)將步驟2中制得的化合物7-3(20mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向該溶液中添加催化量的鈀/碳，接著在室溫、氫氣氛下攪拌30分鐘。所得的混合物用醚稀釋，由celite過(guò)濾，然后減壓濃縮得到化合物7-4?；衔?-4用二氯甲烷(3ml)稀釋。向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(40mg)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物進(jìn)行色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物7-5(35mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18-7.49(m，8H)，4.66-4.69(br，4H)，1.56(s，9H)，1.45(s，9H)，1.29(s，9H)步驟4合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-胍基芐基)硫脲(7-6)將步驟3中制得的化合物7-5(35mg)溶解在乙酸乙酯(1.0ml)中，然后向該溶液中添加5N鹽酸水溶液(1ml)。混合物在60℃下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮得到化合物7-6(18mg，100％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.07-7.37(m，8H)，4.73(s，2H)，4.66(s，2H)，1.17(s，9H)實(shí)施例40合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲(8-4) 步驟1合成(4-氨基芐基)氨基甲酸叔丁基酯(8-1)將4-氨基芐基胺(1.02g)溶解在無(wú)水四氫呋喃(10ml)中，然后向該溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(2.002g)，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮以除去溶劑。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到黃色固體的化合物8-1(1.78g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09-7.05(m，2H)，6.6-6.62(m，2H)，4.70(brs，1H)，4.18(d，2H，J＝5.7Hz)，3.64(brs，2H)，1.45(s，9H)步驟2合成(4-甲磺?；被S基)氨基甲酸叔丁基酯(8-2)將化合物8-1(1g)溶解在無(wú)水二氯甲烷中，然后將溶液冷卻至0。向該溶液中按順序添加三乙基胺(630μl)和甲磺酰氯(350μl)，并在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物用鹽酸水溶液中和，用稀釋水，然后用二氯甲烷萃取3次。經(jīng)萃取的有機(jī)層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓干燥。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物8-2(1.28g，95％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.1-7.3(m，4H)，6.77(s，1H)，4.88(brs，1H)，4.28(d，2H)，2.99(s，3H)，1.46(s，9H)步驟3合成4-甲磺?；被S基三氟乙酸銨(8-3)
將(4-甲磺?；被S基)氨基甲酸叔丁基酯8-2(500mg)溶解在無(wú)水二氯甲烷(30ml)中，然后將溶液冷卻至0，接著向其中緩慢添加三氟乙酸(5ml)。混合物在0℃下攪拌1小時(shí)30分鐘，通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，減壓濃縮，得到橙色殘留物。殘留物用醚洗滌并過(guò)濾，得到化合物8-3(420mg，80％)，其為粉色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(brs，3H)，7.39(d，2H)，7.22(d，2H)，3.97(s，2H)，2.99(s，3H)步驟4合成1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲(8-4)將化合物8-3(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(230μl)，并攪拌1小時(shí)。向該混合物中添加2-(2-異硫氰基乙基)-1-甲基-1H-吡咯(280mg)，然后向其中添加乙酸乙酯(10ml)。攪拌混合物12小時(shí)，減壓過(guò)濾，并通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝4/1)，得到化合物8-4(146mg，25％)，其為紅色固體。
1H NMR(300MHz，CH3COCH3-d6)δ7.32(m，4H)，7.16(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.02(d，1H，J＝1.95Hz)，4.76(m，2H)，3.89(m，2H)，3.81(m，2H)，3.01(m，2H)，2.96(s，3H)實(shí)施例41合成1-(4-氨基芐基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(9a) 將4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷卻至0。向該溶液中添加4-硝基芐基胺(75mg)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，由其中減壓蒸發(fā)二氯甲烷，殘留物溶解在甲醇(3ml)中。向該溶液中添加催化量的5％鈀/碳，然后使混合物在大氣壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)甲醇，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9a(137mg，85％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70-7.40(m，8H)，6.00-6.40(br，2H)，4.55(br，2H)，4.45(br，2H)，1.28(s，9H)MS(EI)m/e 327[M+]實(shí)施例42合成1-(4-乙?；被S基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(9b) 將化合物9a(100mg)和三乙基胺(50mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷卻至0。向該溶液中添加無(wú)水乙酸(35mg)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)二氯甲烷，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9b(107mg，95％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.87(br，2H)，7.50(d，2H，J＝8.40Hz)，7.32(d，2H，J＝8.25Hz)，7.16-7.17(m，4H)，4.59(br，4H)，2.01(s，3H)，1.25(s，9H)MS(EI)m/e 369[M+]實(shí)施例43合成1-(4-(N，N-二甲磺?；?氨基芐基)-3-(4-叔丁基芐基)硫脲(9c)

將4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(100mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后冷卻至0。向該溶液中添加(N，N-二甲磺?；?4-氨基)芐基胺(136mg)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)二氯甲烷，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜分離(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物9c(184mg，75％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00-7.35(m，8H)，6.30(br，2H)，4.66(s，2H)，4.49(s，2H)，3.26(s，6H)，1.22(s，9H)；MS(EI)m/e 469[M+]




實(shí)施例49合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-羥基-4-(N-t-丁氧基羰基)氨基芐基]硫脲(10-4) 將2-羥基-4-硝基苯甲醛(1.67g)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)(2.65g)以及咪唑(681mg)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后在室溫下攪拌溶液18小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，并減壓濃縮濾液。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物10-1(4.00g，99％)。在鈀/碳催化劑存在下還原化合物10-1(3.00g)得到胺。將胺溶解在四氫呋喃(15ml)中，然后向該溶液中添加Boc2O(950mg)，接著在室溫下攪拌18小時(shí)。向該混合物中添加水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)。由混合物中分離有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/l)，得到化合物10-2(380mg，20％)和10-3(764mg，41％)。將化合物10-2溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后向該溶液中添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(150mg)，并在室溫下攪拌18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到硫脲化合物(300mg，56％)。將該化合物(300mg)溶解在THF(5.0ml)中，然后向該溶液中添加四丁基氟化銨(131mg)，接著在室溫下攪拌45分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物10-4(52mg，27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.7Hz，1H)，6.01(bs，1H)，5.19(bs，1H)，4.83(d，J＝5.7Hz，2H)，4.15(d，J＝6.6Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.30(s，9H)實(shí)施例50合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-羥基-4-甲磺?；被S基]硫脲(10-6) 步驟1合成2-(N-t-丁氧基羰基氨基)甲基-4-甲磺酰基氨基-1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基苯(10-5)將實(shí)施例49中制得的化合物10-3(700mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后將溶液冷卻至0，接著向其中添加三氟乙酸(2.0ml)。攪拌混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得的殘留物(186mg)溶解在THF(2.0ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(90μl)，接著攪拌12小時(shí)。向該溶液中添加Boc2O(68mg)，混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到用Boc基團(tuán)保護(hù)的烷基胺中間體(100mg，69％)。將該中間體和三乙基胺(40μl)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，并將溶液冷卻至0。向該溶液中添加甲磺酰氯(20μl)，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。向其中添加水以淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到化合物10-5(69mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.94(bs，1H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.48(s，9H)，1.11(s，9H).步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-羥基-4-甲磺?；被S基]硫脲(10-6)將化合物10-5(90mg)溶解在THF(2.0ml)中，然后向該溶液中添加四丁基氟化銨(200μl)，接著在室溫下攪拌45分鐘。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到酚化合物(38mg，71％)。將該化合物溶解在二氯甲烷(3.0ml)中，然后將溶液冷卻至0。向該溶液中添加三氟乙酸(500μl)，并攪拌混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮。將濃縮物溶解在乙酸乙酯(2.0ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(16μl)，接著攪拌1小時(shí)。向該溶液中緩慢添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(25mg)在乙酸乙酯(1.0ml)中的溶液，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到化合物10-6(37mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(bs，1H)，6.23(bs，1H)，4.80(d，J＝6.3Hz，2H)，4.49(bs，2H)，2.94(s，3H)，1.30(s，9H)實(shí)施例51合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(11-2) 步驟1合成2，4-二氟-3-[N-(t-丁氧基羰基氨基)甲基]苯胺(11-1)使2，6-二氟-3-硝基芐腈(921mg)和10％鈀/碳(200mg)在甲醇(15ml)中混合，然后向該混合物中添加c-HCl(900μl)，接著在氫氣氛下攪拌1天?；旌衔镉靡宜嵋阴?30ml)稀釋，然后由celite墊上過(guò)濾。濾液用1N氫氧化鈉水溶液中和，分離有機(jī)層。含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制(甲醇/乙酸乙酯＝2/1)，得到胺鹽(580mg，50％)。將所得的胺鹽溶解在四氫呋喃(5.0ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(700μl)，接著在室溫下攪拌12小時(shí)。向該溶液中添加Boc2O(548mg)，并在室溫下攪拌混合物10小時(shí)。向所得的混合物中添加水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，然后分離有機(jī)層。含水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到用Boc保護(hù)的中間產(chǎn)物11-1(531mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(m，2H)，4.86(bs，1H)，4.39(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59(bs，2H)，1.44(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(11-2)化合物11-1(531mg)進(jìn)行甲磺酰基化，然后用三氟乙酸處理以脫除Boc保護(hù)基。使其與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到化合物11-2(145mg，16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dt，J＝5.7，9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(dt，J＝1.8，9.0Hz，1H)，6.41(bs，1H)，6.14(bs，1H)，6.02(bs，1H)，4.79(d，J＝5.7Hz，2H)，4.55(bs，2H)，3.00(s，3H)，1.32(s，9H)實(shí)施例52合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲磺?；被S基)硫脲(12-3b) 步驟1合成3-氨基甲基-苯基胺(12-1b)將3-硝基苯甲醛(1.51g)和鹽酸羥胺(1.29g)溶解在甲醇(100ml)中，然后在室溫下向該溶液中緩慢添加吡啶(2.37g)，接著攪拌18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水(10ml×2)及飽和硫酸銅水溶液(10ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，減壓濃縮，然后殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到肟(1.66g)。將所得的肟溶解在甲醇(20ml)，然后向該溶液中添加10％鈀/碳(414mg)，接著在室溫、氫氣氛下攪拌3天。過(guò)濾反應(yīng)混合物除去沉淀物，并減壓濃縮濾液，得到化合物12-1b(643mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，2.40(bs，2H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲磺?；被S基)硫脲(12-3b)將化合物12-1b(643mg)溶解在四氫呋喃(6.0ml)中，然后在室溫下向該溶液中緩慢添加Boc2O(1.26g)，并攪拌18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到用Boc基團(tuán)保護(hù)的中間體化合物(622mg)。將該中間體化合物和三乙基胺(500μl)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后將溶液冷卻至0。向該溶液中添加甲磺酰氯(300μl)，并在室溫下攪拌混合物50分鐘。向其中添加水以淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，減壓濃縮，然后殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物12-2b(871mg，47％)。將化合物12-2b溶解在二氯甲烷(15ml)中，然后使溶液冷卻至0，接著向其中添加三氟乙酸(3.0ml)并攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物溶解在乙酸乙酯(10ml)中，然后向其中添加三乙基胺(140μl)并攪拌1小時(shí)。向該溶液中緩慢添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(421mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液，然后在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物12-3b(385mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(bs，2H)，4.66(d，J＝5.1Hz，2H)，4.58(d，J＝4.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.29(s，9H).
按照上述方法合成實(shí)施例53～實(shí)施例59中的化合物12-3a和12-3c～12-3g。




實(shí)施例59合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲(13-4a) 步驟1合成4-叔丁基-2-甲氧基芐腈(13-2a)將4-叔丁基-2-羥基芐腈(1.16g)和碳酸鉀(376mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，然后向該溶液中滴加碘甲烷(226μl)，接著在50℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾所得的混合物以除去殘留的碳酸鉀，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物13-2a(167mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，3.92(s，3H)，1.31(s，9H)步驟2合成4-叔丁基-2-甲氧基芐基胺(13-3a)將氫化鋁鋰(50mg)懸浮在醚(2ml)中，然后將該懸浮液冷卻至0。向懸浮液中滴加步驟1制得的化合物13-2a(167mg)在醚(2ml)中的溶液，然后使混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)溶液用5N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化，向其中添加Rochel水溶液，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取，然后減壓濃縮得到化合物13-3a(120mg，71％)。使用未純制的化合物13-3a進(jìn)行以下步驟。步驟3合成1-(4-叔丁基-2-甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲(13-4a)將按照與步驟2相同的方法制得的化合物13-3a(132mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向該溶液中順序添加三乙基胺(143μl)和4-甲磺酰氨基芐基異硫氰酸酯(165mg)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下蒸發(fā)，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物13-4a(190mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.32(m，5H)，6.96(d，1H，J＝7.0Hz)，6.82(s，1H)，4.67(s，2H)，4.45(s，2H)，3.62(s，3H)，3.00(s，3H)，1.2(s，9H)；MS(FAB)m/e 436[M++1]實(shí)施例60～69的化合物如合成路線13所示。在實(shí)施例的步驟1中，按照與實(shí)施例59之步驟1類似的方法合成化合物13-2b～13-2k，其性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)示于以下表中。在各實(shí)施例的步驟2中，按照與實(shí)施例59之步驟2類似的方法合成胺，然后使用未純制的胺化合物進(jìn)行以下步驟。在實(shí)施例60～69中，按照與實(shí)施例59之步驟3類似的方法合成最終化合物13-4b～13-4k，不同之處在于使用步驟2中制得的胺，它們的性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)示于以下表中。






實(shí)施例70合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?硫脲(13-9a) 步驟1合成4-叔丁基-2-三氟甲磺?；趸S腈(13-5)將4-叔丁基-2-羥基芐腈(800mg)溶解在二氯甲烷(16ml)中，然后冷卻至0。向該溶液中順序添加三乙基胺(663μl)和三氟甲磺酸酐(764μl)，然后攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶液，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物13-5(1.30g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，1.34(s，9H)步驟2合成5-叔丁基-2-氰基苯甲酸甲酯(13-6)使按照與步驟1中相同的方法制得的化合物13-5(1.30g)與乙酸鈀(28mg)以及1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(141mg)混合，然后使反應(yīng)器的氣氛為一氧化碳。向該混合物中添加二甲基亞砜(25ml)以溶解混合物。向該溶液中順序地添加三乙基胺(1.77ml)和甲醇(3.42ml)并同時(shí)攪拌，混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。所得的混合物過(guò)濾以除去催化劑，然后減壓蒸發(fā)濾液。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物13-6(400mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝2.0Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，3.99(s，3H)，1.34(s，9H)步驟3合成(2-氨基甲基-5-叔丁基苯基)甲醇(13-7)將氫化鋁鋰(105mg)懸浮在醚(3ml)中，然后將懸浮液冷卻至0。向該懸浮液中滴加步驟2中制得的化合物13-6(140mg)在醚(4ml)中的溶液，然后使混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉水溶液堿化，然后添加Rochel水溶液，并攪拌1小時(shí)。所得的混合物然后用醚(50ml×3)萃取，接著減壓濃縮得到化合物13-7(320mg，90％)?；衔?3-7未經(jīng)純制即用于以下步驟4中。步驟4合成1-(4-叔丁基-2-羥甲基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲(13-8)將按照與步驟3相同的方法制得的化合物13-7a(320mg)溶解在二氯甲烷(7ml)中，然后向該溶液中順序地添加三乙基胺(231μl)和4-甲磺酰氨基芐基異硫氰酸酯(401mg)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶液，所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物13-8(460mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.00(m，7H)，4.75-4.60(m，4H)，4.50(s，2H)，2.92(s，3H)，1.25(s，9H)步驟5合成1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?硫脲(13-9a)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(68mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后溶液攪拌并冷卻至0。向該溶液中滴加按照與步驟4相同的方法制得的化合物13-8(130mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(4mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合溶液，然后向其中添加乙酸(34μl)。混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并減壓濃縮。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到化合物13-9a(52mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.06(m，7H)，5.10(s，2H)，4.68(s，4H)，2.30(s，3H)，2.01(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(FAB)m/e 478[M++1]實(shí)施例71合成1-(2-三甲基乙酰氧基甲基-4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?硫脲(13-9b) 按照與實(shí)施例70之步驟5類似的方法，通過(guò)化合物13-8(130mg)與三甲基乙酸(45mg)的反應(yīng)合成化合物13-9b(110mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.07(m，7H)，5.10(s，2H)，4.72(s，2H)，4.66(s，2H)，2.97(s，3H)，1.29(s，9H)，1.12(s，9H)；MS(FAB)m/e 520[M++1]實(shí)施例72合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲硫基芐基)硫脲(14-3) 步驟1合成2-(4-甲硫基芐基)異吲哚-1，3-二酮(14-1)將(4-甲硫基)芐基醇(1.54g)溶解在無(wú)水四氫呋喃(10ml)中，然后向該溶液中添加苯鄰二甲酰亞胺(1.47g)和三苯基膦(2.62g)。在室溫下向該混合物中緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)(2.02g)在無(wú)水四氫呋喃(4ml)中的溶液，同時(shí)攪拌混合物。18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，而殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固體(2.00g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.68(m，4H)，7.38-7.35(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，4.79(s，2H)，2.44(s，3H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲硫基芐基)硫脲(14-3)將2-(4-甲硫基芐基)異吲哚-1，3-二酮(14-1)(1.67g)溶解在乙醇(10ml)中，然后向該溶液中添加水合肼(300mg)，接著回流。24小時(shí)后，所得的混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用2N鹽酸水溶液洗滌。有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制，得到一液體(0.8g)。將所得的液體混合物(400mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(0.54g)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，而殘留物通過(guò)柱色譜純制(二氯甲烷)，得到化合物14-3(0.52g，56％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.15(m，8H)，6.00(brs，2H)，4.60-4.50(m，4H)，2.47(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例73合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6) 步驟1合成5-(2-甲基磺?；趸一?-4-甲基噻唑?qū)?-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(5.01g)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(5.06g)，接著將反應(yīng)器的溫度調(diào)節(jié)至0。向所得的溶液中滴加甲磺酰氯(4.58g)，并攪拌混合物21小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)溶液用水洗滌，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到5-(2-甲基磺?；趸一?-4-甲基噻唑(5.18g，67％)，其為淡黃色液體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，4.37(t，3H，J＝6Hz)，3.23(t，3H，J＝6Hz)，2.97(s，3H)，2.43(s，3H)步驟2合成2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]異吲哚-1，3-二酮(14-4)將5-(2-甲基磺?；趸一?-4-甲基噻唑(4.17g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向該溶液中添加苯鄰二甲酰亞胺鉀(3.84g)，接著在70℃下攪拌5小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，然后向其中添加水以形成沉淀。過(guò)濾所得的混合物收集沉淀物。將所得的沉淀物溶解在二氯甲烷中。溶液在無(wú)水硫酸鎂上干燥，濃縮，然后結(jié)晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物14-4(3.77g，74％)，其為淡黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.86-7.70(m，4H)，3.91(t，3H，J＝6Hz)，3.18(t，3H，J＝6Hz)，2.38(s，3H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲(14-6)將2-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]異吲哚-1，3-二酮(3g)溶解在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，然后向該溶液中滴加水合肼(610mg)，接著攪拌20小時(shí)。向所得的溶液中添加2N鹽酸水溶液(6ml)，攪拌混合物3小時(shí)，然后減壓濃縮得到反應(yīng)混合物(3.5g)，其為淡黃色固體。將所得的混合物(140mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(0.2g)以及少量的三乙基胺，并在室溫下攪拌21小時(shí)。所得的混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液體的化合物14-6(0.07g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.38-7.18(m，4H)，6.25(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.49(s，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.08(t，2H，J＝6Hz)，2.36(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例74合成1-(4-叔丁基芐基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9) 步驟1合成((2-氯-5-吡啶基)甲基)異吲哚-1，3-二酮(14-7)將2-氯-5-氯甲基吡啶(5g)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中，然后向該溶液中添加苯鄰二甲酰亞胺(6.29g)，并在室溫下攪拌17小時(shí)。減壓除去反應(yīng)溶液中的溶劑，殘留物用水和二氯甲烷萃取，得到白色固體(6.2g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50-8.49(m，1H)，7.88-7.72(m，5H)，7.30-7.26(m，1H)，4.83(s，2H)，2.44(s，3H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲(14-9)將((2-氯-5-吡啶基)甲基)異吲哚-1，3-二酮(4.7g)溶解在甲醇(100ml)中，然后向該溶液中添加水合肼(7.7ml)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用水和二氯甲烷萃取，然后壓濃縮得到一液體(1.4g)。將所得的液體混合物(66mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(95mg)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，然后通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物14-9(45mg，28％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.15(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.38-7.18(m，4H)，6.48(brs，2H)，6.21(brs，2H)，4.74(d，2H，J＝5.7Hz)，4.54(d，2H，J＝4.5Hz)，1.29(s，9H)實(shí)施例75合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-(硫代嗎啉-4-基)乙基)硫脲(15-3) 步驟1合成2-(2-硫代嗎啉-4-基)乙基)異吲哚-1，3-二酮(15-1)將硫代嗎啉(3.75g)溶解在丙酮(100ml)中，然后向該溶液中添加無(wú)水碳酸鉀(5.52g)和2-(溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺(9.22g)，接著回流26小時(shí)。所得的混合物過(guò)濾，濃縮，然后溶解在二氯甲烷中。溶液用水洗滌，干燥，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物15-1(2g，20％)，其為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.70(m，4H)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，2.79-2.57(m，10H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-(硫代嗎啉-4-基)乙基)硫脲(15-3)將2-(2-硫代嗎啉-4-基乙基)異吲哚-1，3-二酮15-1(2.76g)溶解在甲醇(20ml)與四氫呋喃(20ml)的混合物中，然后向該溶液中滴加水合肼(550mg)，并攪拌21小時(shí)。向所得的溶液中添加2N鹽酸水溶液(6ml)，攪拌混合物3小時(shí)，然后減壓濃縮。向濃縮物中添加水(15ml)，然后過(guò)濾除去未溶解的物質(zhì)。濃縮濾液得到固體的反應(yīng)混合物(1.62g)。將所得的混合物(150mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(210mg)以及少量的三乙基胺，并在室溫下攪拌23小時(shí)。所得的混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后減壓濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/3)得到化合物15-3(0.12g)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.26(m，4H)，6.32(brs，1H)，4.60(s，2H)，3.40(s，2H)，2.62-2.20(m，10H)，1.32(s，9H)實(shí)施例76合成1-(呋喃-2-基甲基)-3-(4-甲氧基芐基)硫脲(16-1) 將呋喃-2-基甲基胺(190mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(200mg)和4-甲氧基芐基異硫氰酸酯(360mg)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。所得的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到液體的化合物16-1(0.5g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.32(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，6.32-6.23(m，2H)，6.20(brs，1H)，6.05(brs，1H)，4.67-4.64(m，2H)，4.55-4.53(m，2H)，3.80(s，3H)實(shí)施例77合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(呋喃-2-基甲基)硫脲(16-2) 將呋喃-2-基甲基胺(0.58g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(1.23g)，并在室溫下攪拌8小時(shí)。所得的混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜純制(二氯甲烷)，得到液體的化合物16-2(1.57g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，6.31-6.29(m，1H)，6.21-6.19(m，1H)，6.10(brs，1H)，4.65-4.63(m，2H)，4.58-4.50(m，2H)，1.30(s，9H)實(shí)施例78～實(shí)施例121實(shí)施例78～實(shí)施例121的化合物示于合成路線16中。按照與實(shí)施例76或者實(shí)施例77類似的方法合成這些化合物，它們的性質(zhì)以及光譜數(shù)據(jù)示于下表中。 或 或 類型A 類型B 類型C 實(shí)施例121合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-吡啶基)硫脲(16-46) 將2-氨基吡啶(86mg)溶解在乙腈(10ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(190mg)和三乙基胺(140μl)，然后回流27小時(shí)。所得混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，減壓濃縮，然后結(jié)晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物(90mg，33％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.99(brs，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.41-7.27(m，4H)，6.96-6.92(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.99-4.96(m，2H)，1.32(s，9H)實(shí)施例122合成1-(4-叔丁基芐基)-3-((2-羥基-1-甲基-2-苯基)乙基)硫脲(16-47) 將苯基丙醇胺鹽酸鹽(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(80μl)，接著攪拌30分鐘。向所得的反應(yīng)混合物中添加叔丁基苯異硫氰酸酯(135mg)，混合物攪拌4小時(shí)，用水(20ml)稀釋，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，而所得的殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物16-47(159mg，83.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(m，9H)，6.65(brs，1H)，5.69(d，1H，J＝7.8Hz)，4.92(s，1H)，4.57(s，2H)，2.66(s，1H)，1.58(s，1H)，1.31(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)實(shí)施例123合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1) 步驟1合成1H-吡咯-2-甲醛肟吡咯-3-甲醛(120.4mg)溶解在甲醇(4ml)中，然后向該溶液中添加鹽酸羥胺(106mg)和醋酸鈉(127mg)，接著攪拌1小時(shí)。所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾液減壓濃縮，然后進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物(122mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，6.92(t，1H，J＝2.1Hz)，6.52(q，1H，J＝3.7Hz)，6.15(q，1H，J＝3.7Hz)步驟2合成(1H-吡咯-2-基)甲基胺鹽酸鹽將根據(jù)與步驟1中相同的方法制得的1H-吡咯-2-甲醛肟(60mg)溶解在甲醇(2ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳和濃鹽酸(100μl)，接著接著在室溫、氫氣氛下攪拌1小時(shí)。所得的混合物用醚稀釋，然后由celite過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到(1H-吡咯-2-基)甲基胺鹽酸鹽(60mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.78(q，1H，J＝4.2Hz)，6.23(s，1H)，6.10(q，1H，J＝5.9Hz)，4.08(s，2H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吡咯-2-基甲基)硫脲(17-1)將按照與步驟2類似的方法制得的(1H-吡咯-2-基)甲基胺鹽酸鹽(60mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(155mg)，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物17-1(120mg，65％).
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23-7.35(t，2H，J＝7.4Hz)，7.18-7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝2.2Hz)，5.97-5.98(d，2H，J＝2.0Hz)，4.61(br，4H)，1.29(s，9H)實(shí)施例124合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2) 步驟1合成甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟將甲基-2-吡咯甲醛(5g)、鹽酸羥胺(9.55g)以及醋酸鈉(11.28g)溶解在甲醇(100ml)中，溶液回流12小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到化合物(5.01g，88％)，其為棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.31(m，1H)，6.70(m，1H)，6.23(m，1H)，3.74(s，3H)步驟2合成(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺硼氫化鈉(310mg)在真空下干燥，然后通過(guò)注射器向其中添加無(wú)水四氫呋喃(30ml)，接著向下調(diào)節(jié)溫度至-15℃。在-15℃下向混合物中添加甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟(500mg)和六水氯化鎳(II)(催化量)在無(wú)水甲醇(30ml)中的溶液，然后攪拌混合物，接著在室溫下攪拌12小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，過(guò)濾所得的混合物，所得的棕色油狀物在柱色譜上純制(乙酸乙酯)，得到固體的(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(275mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.63(m，1H)，6.11(m，2H)，3.94(m，2H)，3.72(brs，2H)，3.64(s，3H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基硫脲(17-2)將(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(120mg)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，然后攪拌該溶液12小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物17-2(140mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.19(m，2H)，6.58(m，1H)，6.18(brs，1H)，6.01(m，2H)，5.69(brs，1H)，4.63(d，2H，J＝2.1Hz)，4.52(d，2H，J＝2.4Hz)，3.52(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例125合成1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-3-苯乙基硫脲(17-3) 將(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(65mg)和(2-異硫氰基乙基)苯(100mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后攪拌該溶液12小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到棕色液體的化合物17-3(97mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，6.60(m，1H)，6.02(m，1H)，5.97(s，1H)，4.51(brs，2H)，3.69(brs，2H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)實(shí)施例126合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4) 步驟1合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟按照與實(shí)施例124之步驟1類似的方法合成5-硝基噻吩-2-甲醛肟(產(chǎn)率85％，淡黃色固體)，不同之處在于使用5-硝基噻吩-2-甲醛作為起始物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.1Hz)，7.85(d，1H，J＝2.25Hz)，7.76(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H，J＝2.1Hz)步驟2合成(5-硝基噻吩-2-基)甲基胺真空干燥硼氫化鈉(132mg)，然后通過(guò)注射器向其中添加無(wú)水四氫呋喃(30ml)，接著將溫度向下調(diào)節(jié)至-15℃。于-15℃下向混合物中添加5-硝基噻吩-2-甲醛肟(200mg；步驟1中合成的)以及六水合氯化鎳(II)(催化量)在無(wú)水甲醇(20ml)中的溶液，然后混合物攪拌12小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，過(guò)濾所得的混合物，以得到棕色液體的化合物。步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(5-硝基噻吩-2-基甲基)硫脲(17-4)
使步驟2中制得的化合物與4-叔丁基芐基異硫氰酸酯按照與實(shí)施例124之步驟3類似的方法進(jìn)行反應(yīng)，由此制備化合物17-4(產(chǎn)率40％，黃色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝1.95Hz)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，1H，J＝1.95Hz)，6.59(brs，1H)，6.30(brs，1H)，4.96(d，2H，J＝3Hz)，4.55(brs，2H)，1.29(s，9H)實(shí)施例127合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5) 步驟1合成(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(18-2)2-甲基煙酸乙酯18-1(257mg)與二氯甲烷(4ml)混合，然后于-78℃下向該混合物中滴加1M二異丁基氫化鋁(4ml)，接著攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用甲醇淬滅，并向混合物中添加Rochel水溶液(20ml)，接著攪拌2小時(shí)，所得混合物用二氯甲烷萃取，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物18-2(166mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝3.4Hz)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝7.8Hz)，4.70(s，2H)，3.21(br，1H)，2.51(s，3H)步驟2合成(2-甲基吡啶-3-基)甲基氨基苯鄰二甲酰亞胺(18-3)
將步驟1中制得的化合物18-2(166mg)溶解在四氫呋喃(4ml)中，然后向該溶液中添加苯鄰二甲酰亞胺(401mg)和三苯基膦(716mg)，接著向其中添加二乙基偶氮二碳酸酯(0.24ml)并攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物18-3(300mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝3.2Hz)，7.87-7.83(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝6.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝7.8Hz)4.80(s，2H)，2.72(s，3H)步驟3合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-甲基吡啶-3-基甲基)硫脲(18-5)將步驟2中制得的化合物18-3(19mg)溶解在乙醇中，然后向該溶液中添加-滴甲基胺。在55℃下攪拌混合物30小時(shí)后，向其中添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(62mg)，然后在室溫下攪拌物混合1小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物進(jìn)行柱色譜純制(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到化合物18-5(26.2mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.55(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.40-7.10(m，4H)，4.74(s，2H)，4.44(s，2H)，3.05(s，3H)，1.30(s，9H)實(shí)施例128合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1) 步驟1合成5-氨基-1H-吲唑?qū)?-硝基-1H-吲唑(20mg)溶解在甲醇(1ml)中，然后向該溶液中添加催化量的鈀/碳，并在氫氣氛圍和室溫下攪拌30分鐘。殘留的混合物用乙醚稀釋，由celite過(guò)濾，然后減壓濃縮，得到5-氨基-1H-吲唑(16mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.01-6.95(m，2H)步驟2合成1-(1H-吲唑-5-基)-3-苯乙基硫脲(19-1)將按照與步驟1相同的方法制得的5-氨基-1H-吲唑(9mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后在室溫下攪拌該溶液3小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物進(jìn)行柱色譜純制，其中用乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脫，形成化合物19-1(10mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H，J＝1.0Hz)，7.51-7.47(m，2H)，7.27-7.13(m，6H)，3.78(t，2H，J＝6.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.3Hz)實(shí)施例129合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1H-吲唑基)硫脲(19-2) 按照與實(shí)施例128之步驟2類似的方法用5-氨基-1H-吲唑(15mg)和叔丁基芐基異硫氰酸酯(30mg)合成化合物19-2(25mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33-7.21(m，5H)，4.73(brs，2H)，1.27(s，9H)實(shí)施例130合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基芐基)硫脲(20-2a) 步驟1合成3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚(20-1a)和3-氟-4-(N-叔丁基氧基羰基氨基甲基)苯酚叔丁基氧基羰基醚(20-1b)將2-氟-4-羥基芐腈(686mg)、氯化鎳(II)(1.18g)以及Boc2O(2.18mg)溶解在甲醇(40ml)中，然后將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中緩慢添加硼氫化鈉(1.32g)，接著在0℃下攪拌混合物10分鐘，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，然后向濃縮物中添加乙酸乙酯(60ml)和硼氫化鈉(300mg)，接著過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯萃取2次。所有的濾液進(jìn)行減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物20-1a(134mg，11％)和20-1b(710mg，42％).
20-1a1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，6.62(bs，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，2H)，4.91(bs，1H)，4.24(d，J＝4.8Hz，2H)，1.46(s，9H)20-1b1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.88(bs，1H)，4.32(d，J＝5.7Hz，2H)，1.55(s，9H)，1.44(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-氟-4-甲磺酰氧基芐基)硫脲(20-2a)將步驟1中制得的化合物20-1a(134mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后于0℃下向該溶液中滴加甲磺酰氯(44μl)和吡啶(45μl)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到甲磺酰基化合物(55mg，31％)。將所得的化合物溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，然后將該溶液冷卻至0℃，接著向其中添加三氟乙酸(100μl)，并攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，然后溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向該溶液中添加三乙基胺(30μl)，并攪拌混合物1小時(shí)。向所得的溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(40mg)，然后在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物20-2a(61mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(t，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(m，2H)，6.20(bs，1H)，6.00(bs，1H)，4.79(d，J＝5.4Hz，2H)，4.53(d，J＝4.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，1.31(s，9H).實(shí)施例131合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-氟-4-羥基)硫脲(20-2b) 將實(shí)施例130之步驟1中制得的化合物20-1b(710mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后將該溶液冷卻至0℃，接著向其中添加三氟乙酸(1.0ml)，并攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，并將一部分所得的殘留物(211mg)溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中。向該溶液中添加三乙基胺(120μl)，然后攪拌混合物1小時(shí)。向所得的溶液中緩慢添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(170mg)，然后在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物20-2b(196mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.08(bs，1H)，6.02(bs，1H)，5.75(bs，1H)，4.59(m，4H)，1.31(s，9H)實(shí)施例132合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(6-甲磺?；被拎?2-基)甲基]硫脲(21-7) 步驟1合成2，2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)將2-氨基-6-甲基吡啶(26g)溶解在二氯甲烷(280ml)中，然后將反應(yīng)器冷卻至0℃，接著向其中添加三乙基胺(30g)。向所得的溶液中緩慢滴加三甲基乙酰氯(31.8g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，然后在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。所得的混合物過(guò)濾，用水洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮，然后結(jié)晶(二氯甲烷/石油醚)，得到淡黃色固體(38g，82％)。步驟2合成N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-2)將2，2-二甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)丙酰胺(21-1)(32g)和N-溴琥珀酰亞胺(29.6g)添加至四氯化碳(300ml)中，然后向該混合物中添加AIBN(15mg)，接著在500W燈所發(fā)出的光線下回流20小時(shí)。所得的混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，然后減壓濃縮。殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物21-2(1.94g，5％)，其為純白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.17(m，1H)，8.00(brs，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，4.42(s，2H)，1.34(s，9H)步驟3合成N-[6-{(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-3)將N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺(21-2)(1.9g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向該溶液中添加苯鄰二甲酰亞胺鉀(1.43g)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，并用水和二氯甲烷萃取。有機(jī)層減壓濃縮，得到化合物21-3(2.27g，96％)，其為亮黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.12(m，1H)，7.92-7.74(m，4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.90(s，2H)，1.29(s，9H)步驟4合成2-[(2-氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(21-4)將N-[6-{(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)甲基}-2-吡啶基]-2，2-二甲基丙酰胺21-3溶解在乙醇(20ml)中，然后向該溶液中添加濃硫酸(2ml)，接著回流6小時(shí)。所得的溶液用氨溶液堿化，用二氯甲烷萃取，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。殘留物減壓濃縮并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物21-4(400mg，23％)，其為淡黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.71(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.37-6.33(m，1H)，4.83(s，2H)，4.36(brs，2H)步驟5合成2-[(2-甲磺酰基氨基-6-吡啶基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(21-5)將在步驟4中制得的化合物21-4(200mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(130μl)和甲磺酰氯(67μl)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。所得混合物用水和二氯甲烷萃取，干燥，減壓濃縮，然后結(jié)晶(二氯甲烷/石油醚)，得到化合物21-5(260mg，99％)，其為白色固體。步驟6合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(2-甲磺?；被?6-吡啶基)甲基]硫脲(21-7)將在步驟5中制得的化合物21-5(220mg)溶解在甲醇(5ml)中，然后向該溶液中添加水合肼(270μl)，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的反應(yīng)溶液減壓濃縮，以得到化合物21-6。將化合物21-6(690mg)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(370mg)，接著在100℃下攪拌7小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到化合物21-7(58mg，23％)，其為綠色泡沫狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.63(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.31-7.25(m，3H)，7.04-6.65(m，3H)，4.76-4.60(m，4H)，3.07(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例133合成(4-叔丁基芐基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3) 步驟1合成N-甲基-4-硝基-吡咯-2-甲醛(22-1)將N-甲基吡咯-2-甲醛(5g)溶解在無(wú)水醋酸(50ml)中，然后在冰冷和攪拌下向該溶液中緩慢滴加硝酸(1.84ml)。在該溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，向混合物中添加冰-水(200ml)，接著向其中緩慢添加氫氧化鈉水溶液(20g)并攪拌1小時(shí)。所得的混合物用醚(150ml×3)萃取。所得的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，并通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到化合物22-1(3.5g，49.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，4.03(s，3H)步驟2合成2-羥甲基-N-甲基-4-硝基-吡咯(22-2)將化合物22-1(550mg)溶解在無(wú)水四氫呋喃(30ml)中，然后冷卻至0℃。向該溶液中緩慢滴加1M硼烷-四氫呋喃(3.25ml)，接著在80℃下回流3小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到化合物22-2(500mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，6.65(s，1H)，4.59(s，2H)，3.75(s，3H)步驟3合成(4-叔丁基芐基)硫代氨基甲酸(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-基)甲基酯(22-3)將化合物22-2(100mg)溶解在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中，然后冷卻至0℃。在攪拌下向該溶液中緩慢添加氫化鈉(190mg)，接著攪拌30分鐘。向混合物中添加叔丁基芐基異硫氰酸酯(130mg)，接著攪拌6小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后殘留物用水(20ml)稀釋。所得的混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，而所得的殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物22-3(130mg，56.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.31(m，3H)，7.10(m，1H)，6.83(m，1H)，6.47(brs，1H)，5.44(s，2H)，4.71(d，2H，J＝5.7Hz)，3.68(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例134合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9) 步驟1合成2-氰基-N-甲基吡咯(22-4)使N-甲基-2-吡咯甲醛(5g)和鹽酸羥胺(3.82g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中混合，然后使該混合物在110℃下回流2小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)混合物中緩慢添加冰-水(200ml)，并用乙酸乙酯(150ml×3)萃取所得混合物，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，所得的殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到化合物22-4(3.5g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.79(m，2H)，6.16(m，1H)，3.78(s，3H)步驟2合成4-硝基-2-氰基-N-甲基吡咯(22-5)將化合物22-4(1g)溶解在無(wú)水醋酸(100ml)中，然后冷卻至0℃。在攪拌下向該溶液中緩慢滴加硝酸(380μl)，接著在相同溫度下攪拌1小時(shí)，并隨后在室溫下攪拌18小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，向混合物中添加冰-水(200ml)，接著向其中緩慢添加固體氫氧化鈉(20g)并攪拌1小時(shí)。所得的混合物用醚(50ml×3)萃取。所得的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液，并通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到化合物22-5(1.05g，73.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.32(s，1H)，3.88(s，3H)步驟3合成2-氰基-4-氨基-N-甲基吡咯(22-6)將化合物22-5(500mg)和10％鈀/碳(50mg)傾倒在反應(yīng)器中，溶解于甲醇(10ml)中，然后在氫氣氛下反應(yīng)2小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物由celite過(guò)濾，減壓濃縮濾液，然后通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到化合物22-6(310mg，77.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.36(d，1H，J＝2.1Hz)，6.30(d，1H，J＝4.2Hz)，3.66(s，3H)步驟4合成4-甲磺?；被?2-氰基-N-甲基吡咯(22-7)將化合物22-6(310mg)溶解在二氯甲烷(30ml)中，然后冷卻至0℃。向該溶液中順序地通過(guò)注射器添加三乙基胺(430μl)和甲磺酰氯(210μl)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。所得的混合物用1N鹽酸水溶液稀釋，而有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，所得的殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物22-7(400mg，78.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(d，1H，J＝1.8Hz)，6.53(d，1H，J＝1.8Hz)，5.95(brs，1H)，3.92(s，3H)，2.97(s，3H)步驟5合成(4-甲磺?；被?1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺(22-8)將化合物22-7(150mg)和10％鈀/碳(催化量)與甲醇(10ml)一起傾倒在反應(yīng)器中，該反應(yīng)器注有氫氣，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物由celite過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的殘留物未經(jīng)純制即用于以下步驟中。步驟6合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲(22-9)將步驟5中制得的化合物22-8(95mg)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(96mg)添加至乙酸乙酯(20ml)中，并攪拌混合物16小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝3/2)，得到化合物22-9(105mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，5.95(d，1H，J＝2.1Hz)，6.26(brs，1H)，5.87(brs，1H)，5.77(brs，1H)，4.64(d，2H，J＝4.8Hz)，4.54(d，2H，J＝3.9Hz)，3.48(s，3H)，2.91(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例135合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(4-甲磺?；被谆?苯基]硫脲(23-2) 步驟1合成(4-甲磺?；被谆?-1-硝基苯(23-1)將4-硝基芐基胺鹽酸鹽(3.77g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后于0℃下向該溶液添加三乙基胺(6.14ml)，接著向其中滴加甲磺酰氯(1.7ml)，并在室溫下攪拌23小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物用水和二氯甲烷萃取，減壓濃縮，然后結(jié)晶(二氯甲烷/石油醚)，得到赭石色的固體(1.2g，26％)。步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-[(4-甲磺?；被谆?苯基]硫脲(23-2)將步驟1中制得的化合物23-1溶解在乙酸乙酯(30ml)中，然后向該溶液中添加氯化錫(II)二水合物(6.1g)，接著在50℃下回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，所得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用水和鹽水洗滌，干燥，然后減壓濃縮得到黃色固體(610mg，59％)。所得的化合物(107mg)未經(jīng)純制，溶解在乙腈(10ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(100μl)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(110mg)，接著回流24小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到固體的化合物23-2(73mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(brs，1H)，7.46-7.18(m，8H)，6.26(brs，1H)，5.00-4.81(m，3H)，4.31-4.28(m，2H)，2.92(s，3H)，1.29(s，9H)實(shí)施例136～實(shí)施例141按照與實(shí)施例76或者77類似的方法合成在合成路線24中所示的實(shí)施例136～實(shí)施例141的化合物，其性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)示于以下表中。 或 類型B 實(shí)施例142合成1-芐基-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-3-苯乙基硫脲(25-1) 將香草醛(200mg)和芐基胺(129mg)溶解在甲醇(3ml)中，然后攪拌該溶液30分鐘。向該溶液中添加催化量的10％鉑/碳，進(jìn)行氫化反應(yīng)(1大氣壓)。反應(yīng)完全后，所得的混合物過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)以除去甲醇。所得的殘留物溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后向該溶液中添加苯乙基異硫氰酸酯(196mg，1.2mmol)，接著在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓蒸發(fā)二氯甲烷，所得的殘留物進(jìn)行柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物25-1(400mg，82％)，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(m，10H)，6.94(m，3H)，6.69(m，2H)，5.69(s，1H)，5.51(t，1H，J＝4.68Hz)，4.88(s，2H)，4.75(s，2H)，3.89(m，2H)，3.75(s，3H)，2.78(t，2H，J＝6.57Hz)MS(EI)m/e 406[M+]實(shí)施例143～實(shí)施例167按照與實(shí)施例142類似的方法合成在合成路線25中所示的實(shí)施例143～實(shí)施例167的化合物，其性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)示于以下表中。

















實(shí)施例168合成N-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)丙酰胺(26-3) 步驟1合成(3-氟-4-甲磺?；被?肉桂酸甲基酯(26-1)將2-氟-4-碘甲磺?；被?-2(200mg)溶解在二甲基甲酰胺(16ml)中，然后向該溶液中添加乙酸鈀(7.2mg)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(20mg)、三乙基胺(200μl)和丙烯酸甲酯(550mg)，接著在60℃下攪拌1天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(40ml)稀釋，然后用水和鹽酸水溶液洗滌。所得的混合物在無(wú)水硫酸鎂上干燥，減壓濃縮，然后進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物26-1(214mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.62(d，1H，J＝16.3Hz)，7.55(t，1H，J＝8.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.0，11.7Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝15.8Hz)，3.77(s，3H)，3.03(s，3H)步驟2合成3-(3-氟-4-甲磺?；被交?丙酸甲酯(26-2)將按照與步驟1相同的方法制得的化合物26-1(78mg)溶解在甲醇(10ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳，接著在室溫、氫氣氛下攪拌2小時(shí)。所得的混合物用醚稀釋，由celite過(guò)濾，然后減壓濃縮得到化合物26-2(68mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，2H)，6.46(s，1H)，3.66(s，3H)，3.00(s，3H)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝7.6Hz)步驟3合成N-(4-叔丁基芐基)3-(3-氟-4-甲磺?；被交?丙酰胺(26-3)將步驟2中制得的化合物26-2(30mg)溶解在甲苯(4ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基胺(150μl)，并回流3小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物26-3(28mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H，J＝8.3Hz)7.29(d，2H)，7.07(d，2H)，6.95(m，2H)，6.33(s，1H)，5.54(s，1H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，2.93(s，3H)，2.92(t，2H，J＝7.4Hz)，2.41(t，2H，J＝7.6Hz)，1.24(s，9H)實(shí)施例169合成N-(3-氟-4-甲磺?；被S基)4-叔丁基苯甲酰胺(27) 將按照與實(shí)施例13相同的方法制得的鹽酸鹽3-4(100mg)溶解在二氯甲烷(6ml)中，然后向該溶液中添加4-叔丁基苯甲酰氯(85mg)和三乙基胺(60μl)，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物27(110mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)7.43(d，2H)，7.13(m，2H)，6.54(s，1H)，4.59(d，2H，J＝5.9Hz)，2.93(s，3H)，2.99(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例170合成(3-氟-4-甲磺?；被S基)二硫代氨基甲酸4-叔丁基芐基酯(28) 將實(shí)施例13中制得的化合物3-4(15.4mg)溶解在二甲基甲酰胺(1ml)中，然后向該溶液中添加四丁基碘化銨(67mg)、碳酸銫(I)(59mg)以及二硫化碳(7μl)，接著在0℃下攪拌1小時(shí)。向混合物中添加4-叔丁基芐基溴(34μl)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得的混合物減壓濃縮，所得的殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，其中用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脫，得到化合物28(12mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43(t，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.34(m，4H)，7.10-7.16(t，2H，J＝8.3Hz)，4.88(s，2H)，4.55(s，2H)，2.97(s，3H)，1.30(s，9H)實(shí)施例171合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟苯乙基)脲(29) 將4-叔丁基芐基胺(3.2g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后向該溶液中添加三乙基胺(2.79ml)，接著冷卻至0C，并緩慢滴加三光氣(1.98g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后向其中添加水(10ml)。所得混合物用二氯甲烷萃取，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后減壓濃縮。所得的殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到固體的4-叔丁基芐基異氰酸酯(880mg)。將所得的化合物(400mg)和3-氟苯乙基胺(290mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在室溫下攪拌該溶液22小時(shí)。由其中除去溶劑，殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到固體的化合物29(400mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-6.82(m，8H)，4.91(s，1H)，4.39(d，2H，J＝5.4Hz)，3.60-3.48(m，2H)，2.79(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)實(shí)施例172合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-氟苯甲?；?硫脲(30) 將硫氰酸鉀(KSCN)(240mg)溶解在丙酮(5ml)中，然后使該溶液溫?zé)嶂?0℃。向該溶液中添加2-氟苯甲酰氯(330mg)，而混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去所產(chǎn)生的氯化鉀，并向所得的溶液中添加4-叔丁基芐基胺(330mg)，接著在室溫下攪拌24小時(shí)。濃縮所得的混合物，殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到液體的化合物30(156mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18-8.11(m，1H)，7.50-7.07(m，8H)，7.02(brs，1H)，4.70-4.65(m，2H)，1.31(s，9H)實(shí)施例173合成N″-氰基-N-(4-叔丁基芐基)-N′-(2-吡啶基乙基)胍(31-1) 將N-(4-叔丁基芐基)N′-氰基-S-甲基異硫脲(180mg)溶解在二甲苯(10ml)中，然后向該溶液中添加2-(2-氨基乙基)吡啶(86mg)，并回流7小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在柱色譜上純制(丙酮/乙酸乙酯＝1/1)，得到液體的化合物31-1(70mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(brs，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，7.14-7.03(m，2H)，6.42(brs，1H)，4.34(d，2H，J＝5.1Hz)，3.71-3.65(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，1.32(s，9H)實(shí)施例174～實(shí)施例178按照與實(shí)施例173類似的方法合成在合成路線31中所示的實(shí)施例174～實(shí)施例178的化合物，其性質(zhì)及光譜數(shù)據(jù)示于下表中。
實(shí)施例179合成N″-氰基-N-(4-叔丁基芐基)-N′-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基芐基)胍(31-7) 將1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，6-二氟-3-甲磺酰基氨基芐基)硫脲(44mg)和氨腈鉛(30mg)添加至乙酸乙酯(10ml)中，然后回流混合物18小時(shí)。所得的混合物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物31-7(35mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(dt，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，1H)，6.67(bs，1H)，6.28(bs，1H)，6.16(bs，1H)，4.78(d，J＝5.4Hz，2H)，4.55(d，J＝4.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，1.31(s，9H)實(shí)施例180合成N″-氰基-N-(4-叔丁基芐基)-N′-(2-氟-5-甲磺酰基氨基芐基)胍(31-8) 按照與實(shí)施例179類似的方法合成化合物31-8。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(m，1H)，6.98(t，J＝9.0Hz，1H)，6.48(bs，1H)，6.34(bs，1H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，4.56(d，J＝4.2Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.29(s，9H)實(shí)施例181合成N″-氰基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-N′-[1-(4-叔丁基芐基)]胍(31-9) 將1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲(0.2g)和氨腈鉛(170mg)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后回流該溶液12小時(shí)。證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物過(guò)濾以除去黃色固體，所得的殘留物減壓濃縮并通過(guò)柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，得到化合物31-9(174mg，85％)，其為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，7.15(m，2H)，6.05(d，1H，J＝2.1Hz)，4.48(m，2H)，3.86(m，2H)，2.99(t，2H，J＝6.9Hz)，1.31(s，9H)實(shí)施例182合成1-(4-氯芐基)-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)硫脲(32-2) 步驟1合成6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基胺(32-1)將6-甲氧基-1-四氫萘酮(881mg)和鹽酸羥胺(1.19g)溶解在甲醇(50ml)中，然后在室溫下向該溶液中緩慢添加吡啶(645mg)，接著攪拌18小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮。濃縮物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水(10ml×2)以及飽和硫酸銅水溶液(10ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到中間產(chǎn)物肟(886mg，93％)。
將所得的肟(586mg)溶解在甲醇(50ml)中，然后將該溶液冷卻至-30℃，接著向其中添加六水氯化鎳(II)(1.46g)。固體完全溶解后，向該溶液中緩慢添加硼氫化鈉(1.16g)，并在-30℃下攪拌混合物30分鐘?；旌衔锝又谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后減壓濃縮。所得的殘留物溶解在10％鹽酸(30ml)中，然后用1N氫氧化鈉水溶液使該溶液堿化。所得的溶液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，然后收集有機(jī)層?？偟挠袡C(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜純制(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到化合物32-1(385mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.75(m，2H)，1.96(m，2H)，1.73(bs，2H)，1.70(m，2H)按照與以上相同的方法合成類似的化合物32-3和32-5。


步驟2合成1-(4-氯芐基)-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)硫脲(32-2)將按照與步驟1相同的方法制得的化合物32-1(100mg)溶解在乙酸乙酯(4ml)中，然后向該溶液中添加4-氯芐基異硫氰酸酯(123mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液，接著在室溫下攪拌18小時(shí)。所得的反應(yīng)混合物減壓濃縮并通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物32-2(201mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(bs，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(bs，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.50(bs，2H)，3.53(s，3H)，2.52(m，2H)，1.71(m，1H)，1.55(m，3H)按照與上述相同的方法合成類似的化合物32-4和32-6～32-10。




實(shí)施例189合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(5-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)硫脲(32-11) 將實(shí)施例183之步驟1中制得的化合物32-3(570mg)溶解在48％氫溴酸(10ml)中，然后回流混合物24小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，然后減壓濃縮以除去氫溴酸(殘留物766mg，97％)。將部分的殘留物(500mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后使該溶液冷卻至0℃。向所得的混合物中添加5M氫氧化鈉(800μl)，接著攪拌15分鐘得到溶液。向該溶液中緩慢添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(421mg)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，并在室溫下攪拌混合物48小時(shí)。向所得的溶液中添加水，而混合物用醚(50ml×3)萃取。收集萃取的有機(jī)層，用1N鹽酸、水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物32-11(550mg，73％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(bs，1H)，7.03(bs，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，5.70(bs，1H)，4.77(d，J＝5.1Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00(m，1H)，1.81(m，3H)，1.30(s，9H)
按照與以上相同的方法合成類似的化合物32-12。



實(shí)施例191合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲?；?硫脲(33-2) 將2-氨基-3-甲酰基色酮33-1(100mg)溶解在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中，然后攪拌該溶液。在0℃下向該溶液中添加氫化鈉(15mg)并攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(130mg)，接著攪拌6小時(shí)。所得的混合物用冰水中和，然后減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，在硫酸鎂上干燥，然后過(guò)濾。濾液在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝3/2)，得到化合物33-2(25mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.14(m，1H)，7.77(m，1H)，7.42(m，6H)，5.73(s，2H)，1.33(s，9H)實(shí)施例192合成(4-叔丁基芐基)硫代氨基甲酸-O-(3，5-二甲基吡唑-1-基甲基)酯(33-4) 將3，5-二甲基吡唑-1-甲醇33-3(200mg)和氫化鈉(42mg)溶解在無(wú)水四氫呋喃(20ml)中，然后攪拌該溶液1小時(shí)。向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(330mg)，并在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。所得的混合物減壓過(guò)濾，然后由其中除去溶劑。殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到固體的化合物33-4(253mg，48％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.29(m，4H)，7.09(m，1H)，6.30(s，2H)，4.68(d，2H，J＝2.85Hz)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，1.30(s，9H)實(shí)施例193合成N-(3-氟-4-甲磺?；被S基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5) 步驟1合成4-叔丁基肉桂酸乙基酯(34-2)將4-叔丁基苯甲醛(34-1)(69mg)溶解在乙腈(16ml)中，然后向該溶液中添加二異丙基乙基胺(84mg)和三乙基膦酰基乙酸酯(117mg)，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。所得的混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水和鹽酸水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物進(jìn)行柱色譜純制(乙酸乙酯/己烷＝1/5)，得到化合物34-2(64mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝16.1Hz)，7.46～7.34(m，4H)，6.38(d，1H，J＝16.1Hz)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz)，1.31(m，12H)步驟2合成3-(4-叔丁基苯基)丙酸乙酯(34-3)將按照與步驟1相同的方法制得的化合物34-2(64mg)溶解在甲醇(10ml)中，然后向該溶液中添加催化量的10％鈀/碳，接著在室溫、氫氣氛下攪拌2小時(shí)。所得的混合物用稀釋醚，由celite過(guò)濾，然后減壓濃縮得到化合物34-3(60mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，2.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.59(t，2H，J＝7.6Hz)，1.29(s，9H)，1.21(t，3H，J＝6.8Hz)步驟3合成N-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)3-(4-叔丁基苯基)丙酰胺(34-5)將按照與步驟2相同的方法制得的化合物34-3(60mg)溶解在50％四氫呋喃水溶液(10ml)中，然后向該溶液中添加氫氧化鋰(24mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)以水解化合物34-3，然后由其中除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后萃取以得到化合物34-4(43mg，81％)。將化合物34-4溶解在苯(2ml)中，然后向該溶液中滴加草酰氯(100μl)，接著回流2小時(shí)。將減壓下濃縮所得到的物質(zhì)而形成的反應(yīng)混合物以及在實(shí)施例13中制得的鹽酸鹽化合物3-4(67mg)添加至二氯甲烷(6ml)中，然后向混合物中添加三乙基胺(60μl)，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。所得的混合物減壓濃縮，而殘留物在柱色譜上純制(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到化合物34-5(34mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(t，1H，J＝8.2Hz)7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(m，2H)，6.49(s，1H)，5.68(s，1H)，4.30(d，2H，J＝5.6Hz)，2.93(s，3H)，2.89(t，2H，J＝7.6Hz)，2.47(t，2H，J＝7.4Hz)，1.19(s，9H)實(shí)施例194合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲基氨基磺酰基氨基芐基)硫脲(35-2a) 步驟1合成N-叔丁基氧基羰基-4-甲基氨基磺?；被S基胺(35-1a)將氫化鈉(18mg)懸浮在二甲基甲酰胺中，然后向該懸浮液內(nèi)添加N-叔丁基氧基羰基-p-氨基芐基胺(150mg)和甲基氨基磺酰氯(97mg)在二甲基甲酰胺中的溶液，同時(shí)將溫度控制在0℃，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯(70ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和鹽水洗滌，然后減壓蒸發(fā)。所得的殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物35-1a(170mg，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(m，2H)，4.18(s，2H)，3.29(s，3H)，1.43(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲基氨基磺?；被S基)硫脲(35-2a)將步驟1中制得的化合物35-1a(170mg)溶解在無(wú)水二氯甲烷(4ml)中，然后向該溶液中添加過(guò)量的三氟乙酸，同時(shí)將溫度控制為0℃，接著攪拌30分鐘。所得的混合物減壓蒸發(fā)以除去過(guò)量的三氟乙酸，殘留物溶解在無(wú)水二氯甲烷(4ml)中。向該溶液中添加三乙基胺(98μl)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(144mg)，然后在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯(70ml)稀釋，用水以及飽和鹽水洗滌，然后減壓濃縮。所得的殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物35-2a(157mg，69％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d5)δ7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(m，2H)，4.65(s，4H)，2.55(s，3H)，1.25(s，9H)MS(FAB)m/e 421[M++1]實(shí)施例195合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-N，N-二甲基氨基磺?；被S基)硫脲(35-2b) 步驟1合成N-叔丁基氧基羰基-4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基芐基胺(35-1b)根據(jù)實(shí)施例194所述的方法，添加二甲基氨磺酰氯(266μl)，然后溫?zé)嶂?0℃，由此制備化合物35-1b(393mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(m，8H)，4.16(s，4H)，2.77(s，3H)，1.45(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-N，N-二甲基氨基磺酰基氨基芐基)硫脲(35-2b)按照與實(shí)施例194類似的方法合成化合物35-2b(337mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(m，8H)，4.56(s，4H)，3.92(s，3H)，1.27(s，9H)MS(FAB)m/e 435[M++1]實(shí)施例196合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨基磺酰基氨基芐基)硫脲(35-2c) 步驟1合成N-叔丁基氧基羰基-4-N-(叔丁基氧基羰基氨基磺?；?氨基芐基胺(35-1c)按照實(shí)施例194的方法，添加N-(叔丁基氧基羰基)-N-[4-(二甲基azaniumylidene)-1，4-二氫吡啶-1-基磺?；鵠azanide(464mg)，然后溫?zé)嶂?0℃，由此制備化合物35-1c(333mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.12(m，4H)，4.06(d，2H，J＝5.9Hz)，1.37(s，9H)，1.33(s，9H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨基磺酰基氨基芐基)硫脲(35-2c)按照與實(shí)施例194類似的方法合成化合物35-2c(257mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.18(m，8H)，4.58(s，4H)，1.25(s，9H)MS(FAB)m/e 407[M++1]實(shí)施例197合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?3-硝基芐基)硫脲(35-5) 步驟1合成4-甲磺酰基氨基-3-硝基芐腈(35-4)將3-硝基-4-氨基芐腈(150mg)和雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉(2ml)溶解在無(wú)水四氫呋喃(6ml)中，然后在0℃下向該溶液中添加甲磺酸酐(191mg)，接著攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯(70ml)稀釋，用稀鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及鹽水洗滌，然后減壓蒸發(fā)。所得的殘留物通過(guò)柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物35-4(120mg，54％)。
1H NMR(300MHz，吡啶-d5)δ8.60(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.76Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.95，8.79Hz)，3.48(s，3H)步驟2合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?3-硝基芐基)硫脲(35-5)將按照與步驟1相同的方法制備的化合物35-4(90mg)溶解在無(wú)水四氫呋喃中，然后向該溶液中添加硼烷(1M，1.1ml)，接著攪拌6小時(shí)。所得的混合物減壓蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，然后減壓蒸發(fā)得到胺。所得的胺未經(jīng)純制即溶解在二氯甲烷(2ml)中，然后在0℃下向該溶液中添加三乙基胺(57μl)和4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(8.4mg)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯(70ml)稀釋，然后用水和鹽水洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑，然后所得的殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝30/1)，得到化合物35-5(56mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.76Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.95，8.79Hz)，7.40(m，4H)，4.80(d，2H，J＝5.13Hz)，4.55(s，2H)，3.10(s，3H)，1.27(s，9H)MS(FAB)m/e 451[M++1]實(shí)施例198合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1-(4-甲磺?；交?乙基)硫脲(36-4) 步驟1合成4-甲磺?；被阴１?36-1)將4-氨基乙酰苯(300mg)溶解在二氯甲烷中，然后在0℃下向該溶液中添加甲磺酸酐(2.44mmol)和吡啶(53.85μl)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后減壓濃縮得到固體。該固體用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到淡黃色晶體(293.2mg，61.95％)。
mp155.1-161.2℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，3.11(d，3H，J＝1.6Hz)，2.59(d，3H，J＝1.6Hz)IR(KBr片，cm-1)3290.93，3003.59，2928.38，1667.16，1600.63，1469.49，1330.64，1279.54，1146.47步驟2合成4-甲磺?；被揭彝?36-2)將4-甲磺酰基氨基乙酰苯(36-1)(360.2mg)溶解在乙醇中，然后向該溶液中添加鹽酸羥胺(129.11mg)和醋酸鈉(249.40mg)在少量水中的溶液。向混合物中添加乙醇，直至該溶液變?yōu)槌吻?，然后回流該溶?0小時(shí)，由此透明黃色轉(zhuǎn)變?yōu)橥该鳠o(wú)色。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，除去乙醇，而殘留物用乙酸乙酯萃取，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后減壓濃縮得到固體。用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶該固體，得到淡黃色晶體(289.6mg，75.11％)。
mp181.5-182.1℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝7.2Hz)，7.26(d，2H，J＝7.4Hz)，2.96(s，3H)，2.21(s，3H).
IR(KBr片，cm-1)3495.35，3255.25，3023.84，2926.38，1605.45，1323.89，1155.15；步驟3合成1-(4-甲磺?；被交?乙基胺(36-3)將4-甲磺酰基氨基苯乙酮肟(36-2)(279mg)溶解在甲醇中，然后向該溶液中添加鈀/碳(55.8mg)，接著在氫氣氛下攪拌。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去鈀/碳，然后減壓濃縮濾液除去甲醇，由此得到一透明黃色液體(251.1mg，95.89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.09(q，1H，J＝6.6Hz)，2.95(s，3H)，1.35(d，3H，J＝6.4Hz)
IR(NaCl凈，cm-1)3350.71，3270.69，3136.65，3023.84，2965.98，1610.27，1512.88，1325.82，1153.22；步驟4合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1-(4-甲磺?；交?乙基)硫脲(36-4)將在步驟3中制得的化合物36-3(56.3mg)溶解在二氯甲烷中，然后向該溶液中添加4-叔丁基芐基異硫氰酸酯(64.7mg)，接著在室溫下攪拌12小時(shí)。通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)二氯甲烷，殘留物在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到白色固體(41.9mg，38.01％)。
mp177.8-178.5℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，7.28(m，8H)，5.51(s，1H)，4.68(s，2H)，4.08(q，1H，J＝4.8Hz)，2.93(s，3H)，1.48(d，3H，J＝4.8Hz)，1.31(s，9H).
IR(KBr片，cm-1)3356.50，3262.97，3057.58，3025.76，2964.05，2868.59，1544.70，1512.88，1325.82實(shí)施例199合成1-(1-(4-甲磺?；交?乙基)-3-苯乙基硫脲(36-5) 化合物36-3(50mg)在二氯甲烷中的溶液與苯乙基異硫氰酸酯(65.7mg)混合，該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，接著用TLC證實(shí)反應(yīng)完全。蒸發(fā)二氯甲烷，殘留物進(jìn)行柱色譜純制(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固體(12.8mg，14.53％)。
mp190.8-192.1℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.78(s，1H)，7.19(m，9H)，5.34(s，1H)，3.56(s，1H)，2.92(s，2H)，2.74(t，2H，J＝6.6Hz)，2.47(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.6Hz).
IR(NaCl凈，cm-1)3365.17，3229.22，3020.94，1731.76，1523.49，1374.03；實(shí)施例200合成1-(4-叔丁基芐基)-3-(1-(4-甲磺?；交?乙基)-3-甲基硫脲(36-6) 將化合物36-1(200mg)溶解在甲醇中，然后向該溶液中添加鈀/碳(30.0mg)，接著向反應(yīng)器中充入氫氣。向該溶液中添加甲基胺溶液(2M)，并使該混合物反應(yīng)5天。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去鈀/碳過(guò)濾，濾液在柱色譜上純制，其中用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，以除去中性物質(zhì)，隨后再用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，得到一黃色液體(70mg，32.70％)。將所得的化合物(70mg)溶解在二氯甲烷中，然后向該溶液中添加苯乙基異硫氰酸酯(75.5mg)，接著在室溫下攪拌4小時(shí)。用TLC證實(shí)反應(yīng)完全后，所得的混合物用二氯甲烷稀釋，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后減壓濃縮得到固體。該固體在柱色譜上純制(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到無(wú)色液體(42.6mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，8H)，6.90(q，1H，J＝7.2Hz)，5.53(s，1H)，4.84(d，2H，J＝4.4Hz)，2.98(s，3H)，2.66(s，3H)，1.58(s，1H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，1.29(s，3H).
IR(NaCl凈，cm-1)3386.39，3267.79，2963.09，1512.88，1326.79；實(shí)驗(yàn)例生物效力實(shí)驗(yàn)(1)45Ca流入量實(shí)驗(yàn)1)新生大鼠中脊背根神經(jīng)節(jié)(spinal dorsal root ganglia，DRG)的分離及其原代培養(yǎng)物新生(2日齡或者更小的)SD大鼠放入冰中5分鐘使其麻木，然后用70％乙醇消毒。解剖脊索所有部分的DRG(Wood等人，1988，J.Neurosci.8.pp3208-3220)，并收集在DME/F12培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基中添加有1.2g/l的碳酸氫鈉、50mg/l的慶大霉素。DRG分別順序地在200U/ml的膠原酶和2.5mg/ml的胰蛋白酶中于37℃下保溫30分鐘。神經(jīng)節(jié)用添加有10％馬血清的DME/F12培養(yǎng)基洗滌2次，通過(guò)燒邊的Pasteur移液管進(jìn)行研磨，由Nitex 40膜中過(guò)濾，以得到單細(xì)胞懸浮液。該懸浮液進(jìn)行離心，然后以一定水平的細(xì)胞密度重新懸浮在細(xì)胞培養(yǎng)基中。作為細(xì)胞培養(yǎng)基，可使用添加有10％馬血清并用相同但經(jīng)過(guò)C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(在融合單層上2天)調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基以1∶1稀釋的DME/F12培養(yǎng)基，然后添加NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)至最終濃度為200ng/ml。細(xì)胞在培養(yǎng)基(其中添加阿糖胞苷(Ara-C，100M)了以殺死分化的非神經(jīng)元細(xì)胞)中生長(zhǎng)2天后，將培養(yǎng)基更換為沒(méi)有Ara-C的培養(yǎng)基。以1500-1700神經(jīng)元/孔的密度將重新懸浮的細(xì)胞鋪板在預(yù)先涂敷了10g/ml聚-D-鳥(niǎo)氨酸的Terasaki板上。
2)45Ca流入量實(shí)驗(yàn)由2-3天原代培養(yǎng)物中得到的DRG神經(jīng)細(xì)胞用經(jīng)過(guò)HEPES(10mM，pH7.4)緩沖且無(wú)的Ca2+、Mg2+的HBSS(H-HBSS)洗滌4次，由此使DRG神經(jīng)細(xì)胞平衡。除去每個(gè)孔中的溶液。將在H-HBSS中包含測(cè)試化合物以及辣椒素(最終濃度為0.5μM)和45Ca(最終濃度為10Ci/ml)的培養(yǎng)基添加至各孔中，然后在室溫下溫育10分鐘。Terasaki板用H-HBSS洗滌6次，然后在爐中干燥。在每個(gè)孔中添加0.3％SDS(10μl)以洗脫45Ca。在各孔中添加2ml的閃爍雞未酒后，通過(guò)計(jì)數(shù)放射活性來(lái)測(cè)量45Ca在神經(jīng)元中的流入量。測(cè)試化合物對(duì)vanilloid受體的拮抗活性是以辣椒素濃度為0.5μM時(shí)的最大應(yīng)答的抑制百分率來(lái)計(jì)算的，其結(jié)果以IC50給出(表1a、1b和1c)。
測(cè)試化合物對(duì)vanilloid受體的激動(dòng)活性是與使用3μM辣椒素時(shí)的45Ca最大流入量相比，測(cè)試化合物表現(xiàn)50％的45Ca流入量時(shí)的濃度，其結(jié)果以EC50給出(表1d)。(2)通道活性測(cè)定測(cè)試化合物的拮抗活性是基于與vanilloid受體相連的陽(yáng)離子通道的電變化來(lái)測(cè)定的，而且實(shí)驗(yàn)是根據(jù)文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行的(Oh等人，1996，J.Neuroscience 16，pp1659-1667)(表1a、1b和1c)。
表1a鈣流入量以及膜片夾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

NR無(wú)反應(yīng)+ 拮抗效力等于capsazepine++拮抗效力比capsazepine高10倍表1b鈣流入量以及膜片夾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

+拮抗效力等于capsazepine表1c鈣流入量以及膜片夾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

+拮抗效力等于capsazepine表1d鈣流入量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

(3)鎮(zhèn)痛活性實(shí)驗(yàn)對(duì)苯醌誘發(fā)的鼠扭曲將雄性ICR小鼠(平均體重25g)飼養(yǎng)在受控的光照環(huán)境(12小時(shí)開(kāi)/12小時(shí)關(guān))中用于實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物腹膜注射0.3ml的化學(xué)刺激劑對(duì)苯醌(溶解在包含5％乙醇的鹽水中，劑量為4.5mg/kg)，6分鐘后，計(jì)數(shù)在隨后的6分鐘內(nèi)腹部發(fā)生收縮的數(shù)量。在注射對(duì)苯醌前30分鐘，動(dòng)物(10只動(dòng)物/組)腹膜注射0.2ml的測(cè)試化合物在載體乙醇/Tween 80/鹽水(10/10/80)中的溶液。相對(duì)于鹽水對(duì)照組中的扭曲數(shù)量，測(cè)試化合物所產(chǎn)生的扭曲減少作為鎮(zhèn)痛效果的指標(biāo)。鎮(zhèn)痛作用是按以下等式計(jì)算的百分抑制作用％抑制作用＝(C-T)/C×100其中C和T分別代表對(duì)照組和化合物處理組的扭曲數(shù)量(表2)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，該實(shí)驗(yàn)中所用的化合物的鎮(zhèn)痛效果與吲哚美辛(非常強(qiáng)效的抗炎和鎮(zhèn)痛劑)一樣都是強(qiáng)效的。具體而言，顯著地表明vanilloid受體拮抗劑具有非常強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用，而且結(jié)果提示vanilloid受體拮抗劑具有鎮(zhèn)痛劑的潛力。
表2對(duì)對(duì)苯醌誘發(fā)的扭曲的鎮(zhèn)痛活性的結(jié)果

(4)抗炎活性實(shí)驗(yàn)TPA(12-O-十四烷酰基佛波醇13-乙酸酯)誘發(fā)的鼠耳浮腫實(shí)驗(yàn)雄性ICR小鼠(體重25-30g)每組10只，右耳局部用30μl的TPA(2.5μg)在丙酮中的溶液處理，15分鐘后，局部施用30μl的丙酮或者測(cè)試化合物在丙酮中的溶液。6小時(shí)后，再進(jìn)行相同的處理。在TPA處理24小時(shí)后，殺死動(dòng)物，并用直徑為6mm的鉆孔器取下耳組織。所得的耳組織在電子天平上進(jìn)行稱重，精度為0.1mg。與對(duì)照組相比，耳組織重量的增加作為炎癥指數(shù)。百分抑制作用用以下等式定義％抑制作用＝(C-T)/C×100其中C和T分別代表TPA處理組和TPA+藥物處理組的耳重量增加(表3)。
上述實(shí)驗(yàn)表明，vanilloid受體拮抗劑與吲哚美辛(非常強(qiáng)效的抗炎和鎮(zhèn)痛劑)具有相同水平的抗炎作用。該現(xiàn)象可理解為vanilloid受體拮抗劑在神經(jīng)原性炎癥中的活性，而且提示vanilloid受體拮抗劑在各種炎性疾病(特別是神經(jīng)原性炎性疾病)中具有潛在的應(yīng)用性。
表3TPA誘發(fā)的鼠耳浮腫實(shí)驗(yàn)

(5)潰瘍實(shí)驗(yàn)乙醇誘發(fā)的抗?jié)儗?shí)驗(yàn)雄性SD大鼠(體重180-200g)每組5只，禁食24小時(shí)，并使胃發(fā)生損壞。向大鼠口服給藥10ml/kg的測(cè)試藥物，該藥物懸浮在1％甲基纖維素中，1小時(shí)后，口服給藥1ml的99％乙醇。在不給食物和水的情況下1小時(shí)后，斷頸殺死大鼠，并取出胃。沿胃大彎切開(kāi)所取出的胃。然后根據(jù)以下作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的潰瘍指數(shù)對(duì)胃損傷程度分級(jí)，并與對(duì)照組(1％甲基纖維素)相比計(jì)算測(cè)試藥物對(duì)潰瘍的百分抑制作用(表4)。％抑制作用＝[(對(duì)照組的潰瘍指數(shù)-藥物治療組的潰瘍指數(shù))/(對(duì)照組的潰瘍指數(shù))]×100根據(jù)使用乙醇誘發(fā)的潰瘍模型的本研究，發(fā)現(xiàn)vanilloid受體拮抗劑具有優(yōu)異的抗?jié)兓钚?，與之相反，代表性的抗?jié)儎├啄崽娑≡诒狙芯恐袇s沒(méi)有表現(xiàn)出抗?jié)兓钚?。該研究首先證實(shí)了vanilloid受體拮抗劑的抗?jié)冃Я?。基于該結(jié)果，提示vanilloid受體拮抗劑具有作為抗?jié)儎﹣?lái)研制發(fā)展的可能性。

表4乙醇誘發(fā)的抗?jié)儗?shí)驗(yàn)

工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發(fā)熱、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病等。
權(quán)利要求
1.以下式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中X代表S、O或者-NCN；Y代表單鍵、NR3、O或者S；R1代表 吡啶基甲基、吡咯基甲基、惡唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、蒽基甲基、萘基甲基、喹啉基甲基、烷氧基羰基或者烷基羰基氧基(其中m是0、1、2、3或者4；R4和R5獨(dú)立地是氫、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、甲磺?；被?、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基氧基、芐氧基、乙酰氧基甲基、丙?；趸谆?、丁氧基烷基、三甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基甲基或者鹵素；而R6和R7獨(dú)立地是氫、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)；R2代表R8-(CH2)n-{其中，n是0、1、2、3或者4；R8是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基氨基、甲?；蛘啕u素取代的苯甲?；?、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、苯并咪唑基、色酮基或者苯并噻唑基，或者 (其中，R9是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、羥基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、-NR13R14、羧基；R10是氫、硝基、NHSO2R12、S(O)PR12或者NR13R14；R11是氫或氰基；R12是具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲基苯基、NR13R14、三氟甲基或者鏈烯基；R13和R14獨(dú)立地是氫或者具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；而p是0或者2)；或者 或者 (其中Z是O、S、NH或者-NCH3；R15是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、N，N-二甲基氨基甲基或者烷氧基羰基氨基；而p和R12與上述R9中的定義相同)；或者 或 (其中，W是O、S、NH、NR16、-N(SO2CH3)-或者-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、甲磺?；被蛘啕u素取代的吡啶基或者嘧啶基，或者未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、硝基、甲磺?；被螓u素取代的芐基或者苯乙基)；或者 或 (其中R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、亞甲二氧基、甲磺?；被谆?、烷氧基羰基、羥基、氨磺?；?、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲?；?、乙?；⒓柞；被?、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、-NR13R14、硫代氨甲?；?、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、-PO(＝O)(OCH3)2、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3或者胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、鹵素、烷氧基或者羥基；而p、R12、R13和R14與上述R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及R3代表氫、烷基或者具有1-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基苯基、吡啶基乙基、二苯基甲基；或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素或甲磺?；被〈谋交榛?。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中，X代表S、O或者-NCN；Y代表NR3或者O；R1代表 (其中，m是0、1或者2；而R4和R5獨(dú)立地是氫、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、羥基、甲磺?；被?、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、甲氧基烷氧基、甲氧基烷氧基烷基、芐氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基或者鹵素)；R2代表R8-(CH2)n-{其中n是0、1、2或者3；R8是未取代或者被具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氨基、氰基、甲磺?；被?、甲?；螓u素取代的苯甲?；⑦溥蚧?、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基、惡唑基、苯并咪唑基或者色酮基；或者 (其中，R9是氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、-NHSO2R12、-NR13R14或者羧基；R10是氫、硝基、NHSO2R12或者-NR13R14；R11是氫或者氰基；R12是具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲基苯基、-NR13R14或者三氟甲基；R13和R14獨(dú)立地是氫或者具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；而p是0或者2)；或者 或 (其中，Z是O、S、NH或者-NCH3；R15是氫、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基、氰基或者NHSO2R12；而R12與R9中的定義相同)；或者 或 (其中，W是O、S、NH、NR16或者-CH2-；而R16是未取代或者被具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、硝基或甲磺?；被〈倪拎せ蛘哙奏せ?，或者未取代或者具有1-4個(gè)碳原子的被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基或者甲磺?；被〈钠S基或者苯乙基)；或者 或 (其中R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、烷氧基、亞甲二氧基、甲磺?；被谆?、烷氧基羰基、羥基、氨磺?；⑼檠趸驶被?、-NHCH2CO2H、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、甲?；?、乙?；?、甲酰基氨基、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲?；?、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、烷氧基或者羥基；而p、R12、R13和R14與上述R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或者(甲磺?；被交?烷基}；以及R3代表氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基苯基、吡啶基乙基或者二苯基甲基；或者未取代或被具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵素或甲磺?；被〈谋交榛?。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中，X代表S、O或者-NCN；Y代表NR3或者O；R1代表 (其中m是1或2；而R4和R5獨(dú)立地是氫、叔丁基、羥基、甲磺酰基氨基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、芐氧基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基或鹵素)；R2代表R8-(CH2)n-{其中，n是1、2或者3；R8是未取代或者被甲基、硝基或鹵素取代的苯甲?；?、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑基或者苯并咪唑基；或者 (其中R9是氫、鹵素、甲基、硝基或者甲磺?；被?；R10是氫或者硝基；而R11是氫或者氰基)；或者 或 (其中，Z是O、S、NH或-NCH3；而R15是氫、甲基、硝基、氰基或者甲磺?；被?；或者 或 (其中W是O、S、NH、NR16或-CH2-；而R16是吡啶基、嘧啶基，或者未取代或被甲基、甲氧基或者羥基取代的芐基或苯乙基)；或者 或 (其中R17、R18、R19、R20和R21獨(dú)立地是氫、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、甲氧基、亞甲二氧基、甲磺?；被谆⒓籽趸驶?、羥基、氨磺?；⑼檠趸驶被?、-NHCH2CO2H、甲氧基甲基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、硝基、乙?；?、甲?；被?、乙酰氧基氨基、氰基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、硫代氨甲?；?、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHOH、-C(＝O)NHOCH3、羧基、NHBoc、-NHC(＝O)SCH3、胍；R22和R23獨(dú)立地是氫、甲氧基或者羥基；而p、R12、R13和R14與R9中的定義相同)；或者羥基苯基烷基或者(甲磺酰基氨基苯基)烷基}；以及R3代表氫、甲基、異丙基、異丁基、環(huán)己基、芐基、苯乙基或者二苯基甲基，或者被叔丁基、鹵素或者甲磺酰基氨基取代的苯基烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)代表1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨基-2，5-二氟芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨磺?；S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-苯乙基-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氯-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-羧基-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-((3-N-羥基氨基羰基-4-甲磺?；被?芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-羧基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，3，5，6-四氟-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[(3-甲磺?；被?6-吡啶基)甲基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，6-二氯-5-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被揭一?硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2，6-二氟-3-(N-甲磺?；被?芐基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[3-(N-甲磺?；被?芐基]硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-乙氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丙氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丁氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-異丙氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-異丁氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-新戊氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基甲氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-甲氧基乙氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-芐氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(2-乙酰氧基甲基-4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-((2-氯-5-吡啶基)甲基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2-吡啶-2-基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(2，5-二氟芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟苯乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-氨磺?；揭一?硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-嗎啉基乙基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-[2-噻吩-2-乙基]硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被?1-甲基-1H-吡咯-2-基)硫脲；1-芐基-1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-1-苯乙基-3-苯乙基硫脲；1-二苯基甲基-1-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙基)-3-苯乙基硫脲；或者N″-氰基-N-(4-叔丁基芐基)-N′-(4-甲磺酰基氨基芐基)胍。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)代表1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氟-4-甲磺酰基氨基芐基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-氯-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(3-甲氧基羧基-4-甲磺?；被S基)硫脲；1-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲磺?；被S基)硫脲；或者1-(4-叔丁基-2-異丁氧基芐基)-3-(4-甲磺?；被?硫脲。
6.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及藥物學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽A在藥物學(xué)上可接受的載體中的含量應(yīng)可有效地預(yù)防或者治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病。
8.一種預(yù)防或者治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病的方法，其中該方法包括給藥有效量的選自式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.選自式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽作為vanilloid受體拮抗劑的用途。
10.選自式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽作為vanilloid受體激動(dòng)劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為vanilloid受體(VR)調(diào)節(jié)劑的新硫脲衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物。與vanilloid受體活性有關(guān)的疾病例如有疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)變性、神經(jīng)過(guò)敏性皮膚病、中風(fēng)、尿道膀胱過(guò)敏、刺激性腸綜合癥、呼吸疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺病、皮膚、眼或者粘膜刺激、發(fā)熱、胃一十二指腸潰瘍、炎性腸疾病以及炎性疾病。本發(fā)明還提供用于預(yù)防或者治療這些疾病的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D207/40GK1418191SQ01804353
公開(kāi)日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月21日
發(fā)明者徐永矩, 吳禹澤, 金煕斗, 李智雨, 樸亨根, 樸玉熙, 李庸寶, 樸永鎬, 朱泳協(xié), 崔鎮(zhèn)圭, 林慶珉, 金善暎, 金鎮(zhèn)官, 高現(xiàn)珠, 牟周炫, 鄭然守, 李政范, 吳英任 申請(qǐng)人:株式會(huì)社太平洋