專利名稱：二鹵代化合物和制備維生素a衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作制備視黃醇等的中間體的二鹵代化合物及其制備方法。
通過β-紫羅酮(C13)側(cè)鏈的增碳反應(yīng)制備維生素A的方法(Pure&Appl.Chem.66,1509,(1994))和用C10醛偶連C10砜并消除砜基制備維生素A的方法(JP-B4-3388和JP-B5-61265等)是已知。然而，β-紫羅酮(C13)非常昂貴，并且，在所述C10醛的制備過程中，需采用昂貴的乙醛衍生物作為氧化劑。
根據(jù)本發(fā)明，使用二鹵代化合物能以工業(yè)規(guī)模有利地以高收率制得維生素A，其中所述二鹵代化合物易于由里那醇或香葉醇衍生得到，而里那醇和香葉醇是經(jīng)濟(jì)易得的，并且本發(fā)明提供了1．式(1)的二鹵代化合物， 其中，X1和X2表示不同的鹵原子，R表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物。
2．制備上述式(1)的二鹵代化合物的方法，該方法包括將至少一種選自式(2)和式(3)的醇化合物 與具有上述式(1)定義的用X2表示的鹵原子的鹵化劑反應(yīng)，其中在式(2)和式(3)中，X1表示鹵原子，R表示羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線連接的雙鍵有關(guān)的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物，和3．制備式(5)砜衍生物的方法， 其中，Ar表示任選取代的芳基，R表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物，該方法包括在堿存在下，將式(6)的砜化合物， 其中Ar的定義如上，與式(1)的二鹵代化合物反應(yīng)， 其中，X1和X2表示不同的鹵原子， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物。
下文將詳述本發(fā)明。
X1和X2表示不同的鹵原子。
在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式中，用X1或X2表示的鹵原子的實(shí)例包括氯原子、溴原子和碘原子。X1優(yōu)選表示溴原子和X2優(yōu)選表示氯原子。
用R表示的羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括?；?，例如，甲酰基、乙?；?、乙氧基乙?；?、氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴代乙酰基、二溴乙?；⑷逡阴；⒈；?-氯丙?；?、3-氯丙?；⒍□；?、2-氯丁?；?-氯丁?；?、4-氯丁?；?、2-甲基丁?；?、2-乙基丁酰基、戊?；?、2-甲基戊?；?-甲基戊?；⒓乎；?、異丁?；愇祯；蛐挛祯；郊柞；?、鄰-氯苯甲?；?、間-氯苯甲?；?、對(duì)-氯苯甲?；?、鄰-羥基苯甲酰基、間-羥基苯甲?；?duì)-羥基苯甲?；⑧?乙酰氧基苯甲?；⑧?甲氧基苯甲?；?、間-乙氧基苯甲酰基、對(duì)-甲氧基苯甲酰基、對(duì)-硝基苯甲酰基等等，甲硅烷基，例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等等，烷氧基烷基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等等，四氫吡喃基等等，芐基、對(duì)-甲氧基芐基、叔丁基、三苯甲基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等等。
具有如上式(1)所定義的用X2表示的鹵原子的鹵化劑的實(shí)例包括4族過渡金屬鹵化物、硫的鹵化物和磷的鹵化物。
所述4族過渡金屬鹵化物包括式(4)的鹵化物，M(X2)a(OR’)4-a(4)其中，M是4族過渡金屬，“a”是1-4的整數(shù)，R’是1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在4族過渡金屬鹵化物(4)中的金屬原子“M”的實(shí)例包括鈦、鋯和鉿，其中特別優(yōu)選的是鈦。
在式(4)中R’表示的具有1-5個(gè)碳原子的線型或支鏈烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基。
式(4)表示的4族過渡金屬鹵化物的具體實(shí)例包括四氯化鈦、四溴化鈦、二氯化二異丙氧基鈦、四氯化鋯和四氯化鉿等等。
硫的鹵化物的實(shí)例是亞硫酰氯，磷的鹵化物的實(shí)例包括三氯氧化磷、三氯化磷和五氯化磷。
基于每摩爾醇(2)和(3)的總量，鹵化劑用量通常為約0.25-2摩爾，其優(yōu)選用量為約0.5-1.1摩爾。
優(yōu)選在堿存在的條件下使用硫的鹵化物或磷的鹵化物。對(duì)于堿并沒有特別限制，其可包括有機(jī)胺堿和無機(jī)堿。
所述堿的具體實(shí)例包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、3-乙基-4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、咪唑、2-甲基咪唑、3-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯)、三甲基胺、三乙基胺、二甲基乙基胺、甲基二乙基胺、叔丁基二甲基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等等?；诿磕柎?2)或(3)，堿用量通常為約1-2摩爾。
通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑實(shí)例包括醚溶劑，例如，乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和苯甲醚等等，烴溶劑，例如，正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯等等，鹵代溶劑，例如，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯和鄰-二氯苯等等，和惰性極性溶劑，例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺等等。
優(yōu)選將4族過渡金屬鹵化物與醚溶劑一同使用，更優(yōu)選將4族過渡金屬鹵化物與二甲氧基乙烷一同使用?？蓡为?dú)使用醚溶劑或使用醚的混合溶劑。
可在-78℃-溶劑沸點(diǎn)之間任意設(shè)定反應(yīng)溫度，優(yōu)選為約-20-60℃。
式(1)的二鹵代化合物中，優(yōu)選其中X1是溴原子和X2是氯原子的二鹵代化合物。
完成反應(yīng)后，通過常規(guī)的后處理方法可得到二鹵代化合物(1)。如果需要，可通過萃取、洗滌、各種色譜分離方法等將所得的二鹵代化合物提純。
下文將描述上述式(5)的砜衍生物的制備方法，該方法包括在堿存在下，將上述式(6)的砜化合物與式(1)的二鹵代化合物反應(yīng)。
所用堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽、堿金屬六甲基二硅氮烷、堿金屬氫化物、烷基鋰和格氏試劑。其具體實(shí)例包括甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉，六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀，氫化鈉、氫化鉀，正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰，溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、溴化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化異丙基鎂、氯化異丙基鎂等等。其中，優(yōu)選堿金屬醇鹽和堿金屬六甲基二硅氮烷。
基于每摩爾式(1)的二鹵代化合物，堿的用量通常為約1-5摩爾，優(yōu)選為約1-3摩爾。
通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑的實(shí)例包括質(zhì)子惰性極性溶劑，例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和六甲基磷酸三酰胺等等，烴溶劑，例如，正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、甲苯和二甲苯等等，和醚溶劑，例如，乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、苯甲醚和其混合物等等。
優(yōu)選的溶劑是質(zhì)子惰性極性溶劑。
根據(jù)所采用的堿，反應(yīng)溫度通常在-78℃至使用的溶劑沸點(diǎn)之間任意設(shè)定。
完成反應(yīng)后，可通過諸如萃取、相分離或洗滌等常規(guī)后處理方法，分離出式(5)的砜衍生物。
上述得到的式(5)砜衍生物可進(jìn)一步與堿反應(yīng)，隨后任選通過脫保護(hù)或保護(hù)，得到式(7)的維生素A衍生物， 其中R和波浪線表示的意義如上。
通過式(6)的砜化合物與堿反應(yīng)得到的含有式(5)的砜衍生物的反應(yīng)混合物無需后處理，其本身就可與堿接觸。例如，含有砜衍生物(5)的反應(yīng)混合物與堿接觸的方法包括一鍋法，其中，接觸在用于制備式(5)砜衍生物的同一反應(yīng)器中進(jìn)行。
或者，可將式(5)的砜衍生物分離，并進(jìn)一步與堿反應(yīng)，制備式(7)的維生素A衍生物。
所用堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽。其具體實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等等。所用堿的優(yōu)選的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物和堿金屬醇鹽。
基于每摩爾的式(5)的砜衍生物，堿的用量通常為約1-20摩爾，優(yōu)選用量為約5-15摩爾。
根據(jù)反應(yīng)所用的堿，反應(yīng)溫度在-40℃-所用溶劑的沸點(diǎn)之間任選。
加入低級(jí)醇，例如，加入甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇，可加快反應(yīng)進(jìn)程?；诿磕柕氖?5)的砜衍生物，醇的用量通常為約1-5摩爾。
在所述方法中，還可加入相轉(zhuǎn)移催化劑以加速反應(yīng)。
所用相轉(zhuǎn)移催化劑實(shí)例包括被至少一個(gè)選自1-24個(gè)碳原子的烷基和芳基取代的季銨鹽、季鏻鹽和锍鹽等。
所述季銨鹽的實(shí)例包括氯化四甲基銨、氯化四乙基銨、氯化四丙基銨、氯化四丁基銨、氯化四戊基銨、氯化四己基銨、氯化四庚基銨、氯化四辛基銨、氯化四-十六烷基銨、氯化四-十八烷基銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化芐基三丁基銨、氯化1-甲基吡啶鎓、氯化1-十六烷基吡啶鎓、氯化1,4-二甲基吡啶鎓、氯化四甲基-2-丁基銨、氯化三甲基環(huán)丙基銨、溴化四甲基銨、溴化四乙基銨、溴化四丙基銨、溴化四丁基銨、溴化四戊基銨、溴化四己基銨、溴化四庚基銨、溴化四辛基銨、溴化四-十六烷基銨、溴化四-十八烷基銨、溴化芐基三甲基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化芐基三丁基銨、溴化1-甲基吡啶鎓、1-十六烷基溴化吡啶鎓、溴化1,4-二甲基吡啶鎓、溴化四甲基-2-丁基銨、溴化三甲基環(huán)丙基銨、碘化四甲基銨、碘化四丁基銨、碘化四辛基銨、碘化叔丁基乙基二甲基銨、碘化十四烷基三甲基銨、碘化十六烷基三甲基銨、碘化十八烷基三甲基銨、碘化芐基三甲基銨、碘化芐基三乙基銨和碘化芐基三丁基銨等等。
所述季轔鹽的實(shí)例包括氯化三丁基甲基鏻、氯化三乙基甲基鏻、氯化甲基三苯氧基鏻、氯化丁基三苯基鏻、氯化四丁基鏻、氯化芐基三苯基鏻、氯化十六烷基二甲基乙基鏻、氯化四苯基鏻、溴化三丁基甲基鏻、溴化三乙基甲基鏻、溴化甲基三苯氧基鏻、溴化丁基三苯基鏻、溴化四丁基鏻、溴化芐基三苯基鏻、溴化十六烷基三甲基鏻、溴化十六烷基三丁基鏻、溴化十六烷基二甲基乙基鏻、溴化四苯基鏻、碘化三丁基甲基鏻、碘化三乙基甲基鏻、碘化甲基三苯氧基鏻、碘化丁基三苯基鏻、碘化四丁基鏻、碘化芐基三苯基鏻和碘化十六烷基三甲基鏻等等。
所述锍鹽包括氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、溴化二丁基甲基锍、溴化三甲基锍、溴化三乙基锍、碘化二丁基甲基锍、碘化三甲基锍、碘化三乙基锍等等。
在上述相轉(zhuǎn)移催化劑中，特別優(yōu)選的是季銨鹽?；诿磕柕亩u代化合物(1)，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量通常為約0.01-0.2摩爾，優(yōu)選約0.02-0.1摩爾。
反應(yīng)后，可通過諸如用飽和氯化銨水溶液等淬火并用有機(jī)溶劑萃取的常規(guī)后處理方法得到維生素A衍生物(7)，如果需要，可通過結(jié)晶或各種色譜分離方法等將其提純。
脫保護(hù)的維生素A衍生物(7)通?？稍诰哂絮；Ｗo(hù)基的式(5)的砜衍生物與堿的反應(yīng)中得到，并且如果需要，可將維生素A衍生物(7)與任選的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)而將維生素A衍生物(7)保護(hù)。例如，通過諸如使用醋酸酐和吡啶等的常規(guī)方法，可得到維生素A乙酸酯。
或者，如果需要，具有其它保護(hù)基團(tuán)的維生素A衍生物(7)可進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。例如，通過將所述化合物與氟化四-正丁基銨反應(yīng)，可除去甲硅烷基保護(hù)基，通過質(zhì)子酸催化劑，可除去烷氧基烷基或四氫吡喃基，通過用鋅粉和乙酸的還原性脫保護(hù)，可除去2,2,2-三氯乙氧基羰基。
可根據(jù)“Protective Group in Organic Synthesis,Greene and Wuts,2nd Edition(1992),John Wiley & Sons,Inc.”中所述的常規(guī)方法進(jìn)行所述的脫保護(hù)或引入保護(hù)基團(tuán)。其全部?jī)?nèi)容在本發(fā)明中引作參考。
根據(jù)下述示意式1的方法，可容易地從里那醇或香葉醇合成醇(2)和(3)(JP-A11-130730和JP-A11-236357)。通過在Chemistry Letters 479,(1975)中所述方法，可得到式(6)砜化合物。醇(2)和(3)可以是E或Z幾何異構(gòu)體或是其混合物。 示意式1下文將用實(shí)施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明范圍不受實(shí)施例限制。
實(shí)施例中化合物的結(jié)構(gòu)如下(Ⅰ)-(Ⅷ)所示，其中Ts表示對(duì)甲苯磺?；?
表1
化合物(Ⅳ)(X=Br)1H-NMR(CDCl3):δ1.72(3H,s),1.85(3H,s),2.04(3H,s),2.45-2.64(2H,m),3.92(2H,s),4.57(2H,d,J=7Hz,10Hz),4.68-4.76(1H,m),5.43(1H,t,J=7Hz),5.65(1H,d,J=9Hz)化合物(Ⅳ)(X=Cl)1.72(3H,s),1.82(3H,s),2.05(3H,s),2.44-2.63(2H,m),3.99(2H,s),4.58(2H,d,J=7Hz),4.68-4.76(1H,m),5.43(1H,t,J=7Hz),5.61(1H,d,J=9Hz)13C-NMR(CDCl3):δ15.2,16.9,21.3,48.0,50.9,55.6,61.3,123.3,130.5,134.4,135.7,171.權(quán)利要求
1．式(1)的二鹵代化合物， 其中，X1和X2表示不同的鹵原子，R表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(1)的二鹵代化合物，其中X1是溴原子和X2是氯原子。
3．制備權(quán)利要求1中定義的式(1)的二鹵代化合物的方法，該方法包括將至少一種選自式(2)和式(3)的醇化合物 與具有式(1)定義的用X2表示的鹵原子的鹵化劑反應(yīng)，其中在式(2)和式(3)中，X1表示鹵原子，R表示羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其中所述鹵化劑是4族過渡金屬鹵化物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其中所述4族過渡金屬鹵化物是式(4)的鹵化物，M(X2)a(OR’)4-a(4)其中，M是4族過渡金屬，“a”是1-4的整數(shù)，R’是具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其中M是鈦。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其中所述4族過渡金屬鹵化物是四氯化鈦。
8．根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其中，所述至少一種選自式(2)和式(3)的醇化合物與所述鹵化劑的反應(yīng)在醚溶劑中或在醚混合溶劑中進(jìn)行。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其中所述醚是二甲氧基乙烷。
10．根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其中所述鹵化劑是硫的鹵化物或亞磷的鹵化物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的制備方法，其中所述鹵化劑是亞硫酰氯。
12．制備式(5)的砜衍生物的方法， 其中，Ar表示任選取代的芳基，R表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物，該方法包括在堿存在下，將式(6)的砜化合物， 其中Ar的定義如上，與式(1)的二鹵代化合物反應(yīng)， 其中，X1和X2表示不同的鹵原子， 所示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的制備方法，其中所述堿是堿金屬醇鹽或堿金屬六甲基二硅氮烷。
14．根據(jù)權(quán)利要求12或13的制備方法，該方法還包括將所述砜衍生物(5)與堿反應(yīng)制得式(7)的維生素A衍生物的步驟，其中，R和波浪線的定義如式(1)，然后任選進(jìn)行脫保護(hù)或保護(hù)反應(yīng)。
15．根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，該方法還包括下述步驟(a)在堿存在下，將式(1)的二鹵代化合物與式(6)的砜化合物反應(yīng)， 其中Ar表示任選取代的芳基，制備式(5)的砜衍生物， 其中Ar表示任選取代的芳基，R表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)，用 表示的波浪線表示與所述波浪線相連的雙鍵的立體化學(xué)是E或Z或是E和Z的混合物，和(b)將所述的式(5)的砜衍生物與堿反應(yīng)制備式(7)的維生素A衍生物， 其中，R和波浪線的定義如上，然后任選進(jìn)行脫保護(hù)或保護(hù)反應(yīng)。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其中所述步驟(a)中的堿是堿金屬醇鹽或堿金屬六甲基二硅氮烷。
17．根據(jù)權(quán)利要求14、15或16的制備方法，其中將所得的含有式(5)砜衍生物的反應(yīng)混合物與選自堿金屬醇鹽、堿金屬氫化物和堿金屬氫氧化物的堿接觸。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的制備方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。
19．根據(jù)權(quán)利要求3、14或15的制備方法，其中R表示?；?br> 20．根據(jù)權(quán)利要求19的制備方法，其中?；且阴；?。
21．根據(jù)權(quán)利要求4、13或15的制備方法，其中X1是溴原子和X2是氯原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的二鹵代化合物,如(1)其中,X
文檔編號(hào)C07C35/18GK1308044SQ0110897
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期2001年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月28日
發(fā)明者高橋壽也, 世古信三 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社