專(zhuān)利名稱(chēng)：帶有堿性取代基的乙烯基－吡咯烷酮頭孢菌素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的頭孢菌素衍生物、其易水解酯和所述化合物的可藥用鹽，以及式Ⅰ化合物、其酯和鹽的水合物 其中X是CH或N；R1是氫或環(huán)戊基；R2是下式所示基團(tuán) R3是氫。堿金屬離子或叔銨基團(tuán)；R4是氫，氨基保護(hù)基，吡咯烷-2-基甲基，氮雜環(huán)丁-3-基甲基，亞氨基甲基，1-脒基(carbamimidoyl)；R5是氫，二烷基氨基甲?；?，ω-羥烷基，ω-氨基烷基，吡啶鎓-1-基甲基，1-羥基-3-氨基甲基-丙基或(羥基)-(吡咯烷-2-基)甲基；R6是氫，三氟甲基或羥基；以及R7是烷基，ω-羥基-烷基，環(huán)烷基，3-吡咯烷基，3-氮雜環(huán)丁基，亞氨基甲基或1-脒基。
此外，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的制備方法，該化合物作為藥用活性物質(zhì)的用途，特別是用于治療和預(yù)防傳染病，以及含有用于治療和預(yù)防傳染病的式Ⅰ化合物的藥物制劑，所述傳染病特別是指由耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的傳染病。
在優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其易水解酯和所述化合物的可藥用鹽，以及式Ⅰ化合物、其酯和鹽的水合物中，X是CH或N；R1是氫；R2是下式所示基團(tuán)； R3是氫，堿金屬離子或叔銨基；R4是氫，氨基保護(hù)基，亞氨基甲基或1-脒基；R5是氫，羥基甲基；R6是氫或羥基；以及R7是甲基或2-羥基乙基。
式Ⅰ化合物用于治療由致病菌，特別是耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌引起的傳染病。
上述式Ⅰ化合物中，R2取代的吡咯烷酮可以以E-構(gòu)型 或Z-構(gòu)型 存在。
通常優(yōu)選式Ⅰa化合物，即其中的吡咯烷酮是E-構(gòu)型的化合物。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”是指如在肽化學(xué)中使用的基團(tuán)，例如烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、烯丙氧羰基等)，取代的烷氧羰基(例如三氯乙氧羰基等)，任選取代的芳烷氧羰基(例如對(duì)硝基芐氧羰基或芐氧羰基)，芳烷基(例如三苯甲基或二苯甲基)，鏈烷?；?例如甲酰基或乙?；?，鹵素-鏈烷?；?例如氯乙?；?、溴乙?；?、碘乙?；蛉阴；?，或者甲硅烷基保護(hù)基(例如三甲基甲硅烷基)。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是叔丁氧羰基(t-BOC)、烯丙氧羰基(ALLOC)或三苯甲基。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1至8個(gè)碳原子且優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“ω-羥烷基”是指在端位帶有羥基的定義如上的直鏈和支鏈飽和烴基，例如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基等。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“ω-氨基烷基”是指端位帶有氨基的定義如上的直鏈和支鏈飽和烴基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基等。
此處所用的用于本發(fā)明的可藥用鹽包括衍生自金屬、氨基酸和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽；優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例是衍生自堿金屬(例如鋰(Li+)、鈉(Na+)和鉀(K+))的鹽，及衍生自堿土金屬(例如鎂(Mg++))的鹽；衍生自氨基酸的鹽例如與精氨酸或賴(lài)氨酸的鹽；無(wú)機(jī)酸鹽的實(shí)例如氯化物、硫酸鹽或磷酸鹽，以及有機(jī)酸鹽的實(shí)例如甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽等。特別優(yōu)選氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽。
式Ⅰ化合物的易水解酯是指在式Ⅰ化合物2-位上的羧基以易水解酯基的形式存在。所述可為常規(guī)類(lèi)型的酯的實(shí)例是低級(jí)鏈烷酰氧基烷基酯(例如乙酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯和1-新戊酰氧乙酯)，低級(jí)烷氧羰基氧烷基酯(例如甲氧羰基氧甲酯、1-乙氧羰基氧乙酯和1-異丙氧羰基氧乙酯)，內(nèi)酯(例如2-苯并〔c〕呋喃酮酯和硫代苯酞酯)，低級(jí)烷氧甲酯(例如甲氧甲酯)和低級(jí)鏈烷酰氨基甲酯(例如乙酰氨甲酯)；還可使用其它酯(例如芐酯和氰甲酯)。這類(lèi)酯的其它實(shí)例如下(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯酯；1-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氧〕乙酯；1-(乙酰氧)乙酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；1-〔〔(環(huán)己氧)羰基〕氧〕乙酯；以及3,3-二甲基-2-氧代丁酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所應(yīng)理解的是，本發(fā)明化合物的易水解酯可以在所述化合物的游離羧基上形成。
式Ⅰ化合物的鹽的實(shí)例被定義在上述“可藥用鹽”范圍下。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式Ⅰ化合物，其中X是CH或N和R2代表下式所示基團(tuán) 其中R4是氫、亞氨基甲基或1-脒基；R5是氫或羥甲基；以及R6是氫或羥基。
在式Ⅰ化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是CH或N和R2代表下式所示基團(tuán) 其中R4,R5和R6定義如上。
特別優(yōu)選R5和R6是氫的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是式Ⅰ化合物，其中X是CH和R2代表下式所示基團(tuán) 其中R4定義如上。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物由X是N和R2代表下式所示基團(tuán)的式Ⅰ化合物組成 其中R4定義如上。
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是式Ⅰ化合物及其易水解酯，所述化合物的可藥用鹽，和式Ⅰ化合物及其酯和鹽的水合物，其中X是CH或N；R1是氫或環(huán)戊基；R2是下式所示基團(tuán) 或 R3是氫，堿金屬離子或叔銨基；R4是氫，氨基保護(hù)基；R5是氫，二烷基氨基甲?；?；以及R6是氫或三氟甲基特別優(yōu)選的化合物例如A:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 B:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 C:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-亞氨基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 D:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-脒基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 E:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 F:(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羥甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 式Ⅰ化合物及其鹽和易水解酯可以是水合的；水合作用可在制備方法的過(guò)程中完成或由于原始無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性而逐漸發(fā)生。
本發(fā)明化合物可用作具有強(qiáng)有力和廣譜的抗菌活性的抗菌素；尤其是針對(duì)耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物可用作藥物，例如以用于胃腸外給藥的藥物制劑形式，且為此目的優(yōu)選將其制成用常規(guī)試劑(例如水或等滲壓的常用鹽或糖類(lèi)(如葡萄糖)的溶液)稀釋的冷凍干燥品或干粉制劑。
根據(jù)藥理學(xué)活性化合物的性質(zhì)，藥物制劑可含有該化合物以防止和治療哺乳動(dòng)物、人和非人的傳染病。通常每日劑量為大約10mg至大約4000mg，特別是大約50mg至大約3000mg；此外正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，劑量的大小還取決于年齡、哺乳動(dòng)物的條件以及所防止或治療的疾病的類(lèi)型。每日劑量的給藥可以是一次性的或分成數(shù)次?？梢钥紤]的平均一次劑量為大約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
供試化合物為本發(fā)明的代表性化合物(上述A和B)。在Mueller Hinton瓊脂中，接種物=104CFU/點(diǎn)的條件下，以瓊脂稀釋方法測(cè)出最小抑制濃度來(lái)完成體外活性的測(cè)定。
體外活性(MIC〔μg/ml〕)A BMIC金黃色葡萄球菌6538(MSSA)0.50.25MIC金黃色葡萄球菌743(MRSA) 2 2MIC金黃色葡萄球菌270A(MRSA) 2 4MIC90(MRSA,n=38)* 4 4MIC銅綠假單胞菌ATCC278532 4*Mueller Hinton瓊脂中的瓊脂稀釋方法，接種物105CFU/點(diǎn)體內(nèi)功效的測(cè)定采用在小鼠身上用金黃色葡萄球菌270A(MRSA)感染的sc膿腫模型。劑量(ip)為10mg/kg。測(cè)得菌落形成單元(CFU)的半對(duì)數(shù)值。與未處理的對(duì)照組相比，化合物A在CFU數(shù)上減少了百倍以上。化合物A比用于由MRSA引起的臨床感染的標(biāo)準(zhǔn)藥物-萬(wàn)古霉素更具活性。
體內(nèi)功效化合物小鼠數(shù)半對(duì)數(shù)值CFU無(wú) 3 6.92萬(wàn)古霉素3 5.28A 3 4.72本發(fā)明式Ⅰ化合物及其可藥用鹽、水合物或易水解酯可根據(jù)本發(fā)明制備，例如通過(guò)(a)用通式Ⅲ羧酸或其活性官能衍生物 其中Rf是氫或氨基保護(hù)基，R1’是氫、環(huán)戊基或羥基保護(hù)基以及X定義如上，處理式Ⅱ化合物或其酯或鹽 其中R2定義如上，式Ⅱ化合物中存在的氨基和羧基可以是未保護(hù)的或被保護(hù)的；或者(b)裂開(kāi)式Ⅳ化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基的保護(hù)基 其中R2定義如上，Rf是氫或氨基保護(hù)基，R1”是氫或羥基保護(hù)基，Rh是氫或羧基保護(hù)基，其條件是Rf、R1”和Rh中至少有一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基。
根據(jù)實(shí)施方案(a)，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或式Ⅲ化合物的活性衍生物的反應(yīng)本身可以已知的方式進(jìn)行。式Ⅱ化合物中的羧基可被保護(hù)起來(lái)，例如通過(guò)酯化形成容易裂開(kāi)的酯；所述的酯例如甲硅烷酯(如三甲基甲硅烷酯)，叔丁酯，烯丙酯，對(duì)甲氧基芐酯或二苯甲酯。
式Ⅲ?；瘎┲写嬖诘陌被杀槐Ｗo(hù)起來(lái)。可能的保護(hù)基Rf例如是可由酸解裂開(kāi)的保護(hù)基(如叔丁氧羰基或三苯甲基)，通過(guò)堿解裂開(kāi)的保護(hù)基(如三氟乙?；?，通過(guò)肼解裂開(kāi)的保護(hù)基(如苯二甲酰亞氨基)或通過(guò)在Pd存在下催化裂開(kāi)的保護(hù)基(如烯丙氧羰基)。優(yōu)選的保護(hù)基是烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、氯乙酰基、溴乙?；偷庖阴；?、特別是氯乙?；?。通過(guò)用硫脲處理可裂開(kāi)最后提到的這些保護(hù)基。式Ⅱ化合物的7-氨基可被例如甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)保護(hù)。
在式Ⅱ的7-氨基化合物與式Ⅲ羧酸或其活性官能衍生物反應(yīng)中，例如游離羧酸可與式Ⅱ化合物的上述酯在碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下在惰性溶劑(如乙酸乙酯、乙腈、二惡烷、氯仿、二氯甲烷、苯或二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，并繼而裂開(kāi)酯基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，式Ⅱ酸的鹽(例如三烷基銨鹽，如三乙銨鹽)與式Ⅲ羧酸的活性官能衍生物在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中反應(yīng)。
根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)施方案，當(dāng)不必保護(hù)式Ⅲ酰化劑中存在的氨基時(shí)，優(yōu)選的?；磻?yīng)包括使用式Ⅲ酰化劑的活性官能衍生物，例如該羧酸的硫代磷酸混合酐、1-羥基苯并三唑酯或2-苯并噻唑硫酯。例如，硫代磷酸的混合酐可與式Ⅱ化合物優(yōu)選在極性溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、或DMF/異丙醇/水的混合物)中在堿(例如三乙胺)存在下反應(yīng)。1-羥基苯并三唑酯以及2-苯并噻唑硫酯可與式Ⅱ化合物在惰性有機(jī)溶劑(如氯化烴(如二氯甲烷)或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙酸乙酯或上述溶劑與水的混合物)中反應(yīng)。上述活性2-苯并噻唑硫酯以下式所示化合物為例， 該化合物是新的且是本發(fā)明的一部分。
在大約-40℃和+60℃之間的溫度(例如室溫)下，可便于進(jìn)行式Ⅱ7-氨基化合物與式Ⅲ羧酸或其活性衍生物的反應(yīng)，本發(fā)明方法的實(shí)施方案(b)包括在噻唑或噻二唑環(huán)和/或被保護(hù)的吡咯烷環(huán)(R4為保護(hù)基)的2-位上被保護(hù)的氨基，和/或在式Ⅳ化合物中存在的被保護(hù)的羥基或羧基的脫保護(hù)(除去)，且該反應(yīng)可進(jìn)行如下氨基保護(hù)基的除去可通過(guò)酸解(例如含水甲酸、三氟乙酸)裂開(kāi)如上所述的氨基保護(hù)基(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)，或通過(guò)堿解裂開(kāi)上述氨基保護(hù)基(例如三氟乙酰基)。此外，保護(hù)基可通過(guò)肼解(例如苯二甲酰亞氨基)裂開(kāi)。裂開(kāi)烯丙氧羰基可通過(guò)在Pd催化下將其轉(zhuǎn)移給親核試劑來(lái)完成。通過(guò)用硫脲處理可裂開(kāi)氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙?；?。
優(yōu)選借助于低級(jí)鏈烷羧酸除去可通過(guò)酸解裂開(kāi)的氨基保護(hù)基，該羧酸可以是鹵化的；特別是，使用甲酸或三氟乙酸。該反應(yīng)在酸中，或在共溶劑(例如鹵化低級(jí)鏈烷(如二氯甲烷))存在下進(jìn)行。盡管酸解可在略高或略低溫度(例如在大約-30℃至+40℃的溫度范圍)下進(jìn)行，但是，通常在室溫下進(jìn)行。在堿性條件下可裂開(kāi)的保護(hù)基通常在0℃至30℃下用稀苛性堿水溶液水解。在大約0℃至30℃下，在酸性、中性或堿性介質(zhì)中使用硫脲可裂開(kāi)氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙?；Ａu基保護(hù)基的除去術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”是指在現(xiàn)有技術(shù)中慣用的保護(hù)基，例如三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、三苯甲基、低級(jí)鏈烷?；?、乙?；?、四氫吡喃基、芐基、對(duì)硝基芐基等。
優(yōu)選的羥基保護(hù)基是現(xiàn)有技術(shù)公知的基團(tuán)，例如，對(duì)于肟基的保護(hù)(式Ⅰ化合物中R1=氫)，通常可使用三苯甲基、低級(jí)鏈烷酰基(特別是乙?；?、四氫吡喃基。上述保護(hù)基可按如下條件除去-三苯甲基在酸性溶劑，如90％甲酸中大約0至50℃下，或大約-20℃至25℃下，三乙基甲硅烷的三氟乙酸溶液中；大約-50℃至25℃下，在鹽酸的有機(jī)溶液中；-乙?；蠹s0至50℃下，在甲醇或乙醇/水中，用弱無(wú)機(jī)堿，如碳酸氫鈉；-四氫吡喃基在大約0℃至該混合物的沸點(diǎn)下，在醇(例如乙醇)中，用弱有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸。羧基官能團(tuán)上保護(hù)基的除去術(shù)語(yǔ)“羧酸保護(hù)基”是指通常用以取代羧酸的酸性質(zhì)子的保護(hù)基。作為羧基保護(hù)基，可應(yīng)用在溫和條件下容易轉(zhuǎn)化為游離羧基的酯形式，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、三苯甲基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、優(yōu)選二苯甲基、叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基和烯丙基。上述保護(hù)基可按如下條件除去二苯甲基大約-40℃至室溫下，三氟乙酸與茴香醚、苯酚、甲苯酚或三乙基硅烷；在醇(例如乙醇)或四氫呋喃中，氫與Pd/C；大約0至50℃下，BF3-醚合物的乙酸溶液；叔丁基大約-10℃至室溫下，存在或不存在茴香醚、苯酚、甲苯酚或三乙基硅烷的情況下，甲酸或三氟乙酸和溶劑(例如二氯甲烷)；對(duì)硝基芐基大約0℃至室溫下，在丙酮/水中的硫化鈉；或在醇(例如乙醇)或四氫呋喃中氫與Pd/C；p-甲氧基芐基大約0至50℃下，甲酸；或大約-40℃至室溫下，三氟乙酸和茴香醚、苯酚、或三乙基硅烷；烯丙基在三-正丁基錫氫化物和乙酸存在下，鈀(O)催化的烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，參見(jiàn)例如F.Guibé等人，J.Org.Chem.(1987)52,4984-4993。
此外，進(jìn)一步用于制備本發(fā)明化合物的方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。用類(lèi)似于在美國(guó)專(zhuān)利5,523,400中所述的方法且根據(jù)下面給出的實(shí)施例可制備式Ⅰ化合物。
實(shí)施例1(Z)-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亞氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯?；瘎┑闹苽?0℃下，將2,2’-二硫代-二苯并噻唑(1.36g,4.1mmol)加入(Z)-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亞氨基乙酸1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓鹽(1.89g,3.4mmol)的25ml乙腈懸浮液中。在40分鐘內(nèi)加入亞磷酸三乙酯(0.7ml,5.8mmol)的7ml乙腈溶液，且將混合物在室溫下攪拌27小時(shí)。將沉淀過(guò)濾收集后，用乙腈和正己烷清洗產(chǎn)量1.615g(82％)米色結(jié)晶IR(KBr)1704,1619,1003cm-1MS(ISP)580.2(M+H)+。
實(shí)施例22.1.(1R,3’R)-和(1S,3’R)-3-溴-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物的制備 用50％氫氧化鈉水溶液(72ml,0.894mol)處理(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸烯丙酯三氟乙酸鹽(1∶3.2)(47.84g,0.089mol)的180ml二氯甲烷溶液。0℃下，在18分鐘內(nèi)向劇烈攪拌的該混合物中加入2-溴-4-氯-丁酰氯(21.62g,0.098mol)的90ml二氯甲烷溶液。0℃下，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。分離各相，將水相用100ml二氯甲烷萃取2遍后，用50ml水清洗合并的有機(jī)相二遍。將其用硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑。將剩余黃色油狀物(32g)再溶于380ml二氯甲烷；室溫下，在劇烈攪拌的條件下，加入190ml 50％氫氧化鈉水溶液和3.23g Dowex 2×10。6小時(shí)后，各相分離，用150ml二氯甲烷萃取水相二遍；將合并的有機(jī)相用100ml水洗-遍，用鹽水洗一遍，再用硫酸鎂干燥且濃縮。產(chǎn)量28.7g(定量)黃色油狀物IR(純)1697cm-1MS(ISP)317.2(M)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物2.2.(1R,3’S)-和(1S,3’S)-3-溴-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物IR(純)1697cm-1MS(ISP)317.1(M)+。2.3.(3RS,3’RS)-和(3RS,3’SR)-3-溴-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物IR(純)1695cm-1MS(EI)259(M-OC3H5)+。2.4.(RS)-3-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸烯丙酯IR(純)1700cm-1MS(ISP)303.2(M)+。2.5.(RS)-4-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-甲酸烯丙酯IR(純)1699cm-1MS(ISP)345.2(M)+。2.6.(RS)-4-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基)吡唑烷-1,2-二甲酸二烯丙酯IR(KBr)1704cm-1MS(ISP)404(M+H)+。2.7.(3S,4R)-3-〔(R)-和〔(S)-3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸烯丙酯的1∶1混合物IR(KBr)1702cm-1MS(ISP)401.3(M+H)+。2.8.(3R,3’S,5’S)-和(3S,3’S,5’S)-3-溴-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯混合物IR(KBr)1699,1649cm-1MS(EI)388(M+H)+。2.9.(3R,3’S,5’R)-和(3S,3’S,5R)-3-溴-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯的1∶1混合物IR(KBr)1698,1654cm-1MS(ISP)388.1(M+H)+。2.10.(RS)-3-(3-溴-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸烯丙酯IR(KBr)1698cm-1MS(ISP)319.2(M)+。
實(shí)施例33.1.(1R,3’R)和(1S,3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物 將三苯膦(23.62g,0.090mol)和(1R,3’R)-與(1S,3’R)-3-溴-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷基-1’-甲酸烯丙酯的混合物(28.56g,0.090mol)溶于80ml二氯甲烷。真空除去溶劑，并將剩余油在100℃下加熱2小時(shí)。將生成的固體溶于130ml二氯甲烷，并在攪拌的條件下，將其加入1500ml正己烷中，從而使產(chǎn)物分離。潷去溶劑后，用1500ml二乙醚研制殘余物。將由此形成的固體通過(guò)過(guò)濾收集后，用正己烷和二乙醚清洗，在真空干燥，得到45.1g(78％)無(wú)色晶體產(chǎn)物。IR(KBr)1682cm-1MS(ISP)499.3(M)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物3.2.(3R,3’S)和(3S,3’S)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物IR(KBr)1684cm-1MS(ISP)499.2(M)+。3.3.(3RS,3’RS)和(3RS,3’SR)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物IR(KBr)1684cm-1MS(ISP)499.4(M+H)+。3.4.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯磷溴化物IR(KBr)1687cm-1MS(ISP)485.4(M+H)+。3.5.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物IR(KBr)1688cm-1MS(ISP)527.3(M)+。3.6.(RS)-〔1-(1,2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物IR(KBr)1688cm-1MS(ISP)585.5(M)+。3.7.〔(R)-和〔(S)-1-〔(S)-1-烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物的1∶1混合物IR(KBr)1682cm-1MS(ISP)513.4(M)+。3.8.(3S,4R)-〔(R)-和〔(S)-1-(1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物的1∶1混合物IR(KBr)1690cm-1MS(ISP)581.2(M+H)+。3.9.(3R,3’S,5’S)-和(3S,3’S,5’S)-(1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的1∶1混合物IR(KBr)1687cm-1MS(ISP)570.3(M)+。3.10.(3R,3’S,5’R)-和(3S,3’R,5’S)-(1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的1∶1混合物IR(KBr)1686cm-1MS(ISP)570.3(M)+。3.11.(RS)-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基〕-三苯鏻溴化物(1∶1)IR(KBr)1679cm-1MS(ISP)499.2(M)+。
實(shí)施例44.1.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯 將(1R,3’R)和(1S,3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物(43.5g,0.075mol)和(2R,6R,7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲酢基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯(33.74g,0.068mol)在950ml環(huán)氧丁烷中回流1.5小時(shí)。真空除去溶劑，將剩余物通過(guò)柱色譜(300gSiO2，乙酸乙酯∶正己烷=2∶1,3∶1)純化得到67.8g黃色泡沫狀含有產(chǎn)物和氧化三苯膦的1∶1(摩爾比)混合物。繼續(xù)進(jìn)行下一步無(wú)需進(jìn)一步純化。IR(KBr)1781,1744cm-1MS(ISP)732.5(M+NH4)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物4.2.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1782,1744,1705cm-1MS(ISP)732.4(M+NH4)+。4.3.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔(R)-和-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物IR(KBr)1780,1744,1704cm-1MS(ISP)715.4(M+H)+。4.4.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1782,1743,1713cm-1MS(ISP)718.4(M+NH4)+。4.5.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1779,1743,1692cm-1MS(ISP)760.5(M+NH4)+。4.6.(E)-(2R,6R,7R)-3-〔1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1782,1711cm-1MS(ISP)797.0(M+H)+。
實(shí)施例55.1.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物 將上述(E)-(2R,6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-3-烯-2-甲酸二苯甲酯和氧化三苯膦的混合物(67.8g,0.068mol)的400ml二氯甲烷溶液冷卻至-10℃。逐滴向其中加入間氯過(guò)苯甲酸(70％,16.82g,0.068mol)的250ml二氯甲烷溶液。在-5至0℃，將生成的溶液攪拌2.5小時(shí)；加入150ml硫代硫酸鈉水溶液(5％)并攪拌該混合物15分鐘。相分離后，用100ml二氯甲烷萃取水相二遍；將合并的有機(jī)相用每次150ml硫代硫酸鈉水溶液(5％)、碳酸氫鈉(5％)以及最后用鹽水清洗。將溶液用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，再濃縮，并通過(guò)柱色譜(1000g SiO2，乙酸乙酯∶正己烷=3∶1,1∶0和乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)純化。產(chǎn)量6.3(73％)IR(KBr)1797,1711cm-1MS(ISP)748.5(M+NH4)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物5.2.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物IR(KBr)1796,1710cm-1MS(ISP)748.5(M+NH4)+。5.3.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物(在聯(lián)吡咯烷部分的C3’上的構(gòu)型為R和S)IR(KBr)1796,1716cm-1MS(ISP)748.5(M+NH4)+。5.4.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物IR(KBr)1797,1718cm-1MS(ISP)734.5(M+NH4)+。5.5.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物IR(KBr)1795,1721,1692cm-1MS(ISP)776.5(M+NH4)+。5.6.(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物IR(KBr)1796,1716cm-1MS(ISP)813.4(M+H)+。
實(shí)施例66.1.(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯
-30℃下，在20分鐘內(nèi)，將三溴化磷(19.1ml,0.203mol)的56ml二氯甲烷溶液加入(E)-(5R,6R,7R)-和(5S,6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-5,8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1∶1混合物(36.3g,0.050mol)的370ml二氯甲烷溶液中。在-30℃下，攪拌1.5小時(shí)后，將混合物加熱至-5℃并用800ml冷水驟冷冷。相分離后，用300ml二氯甲烷萃取水相二遍；將合并的有機(jī)相用500ml水和鹽水清洗并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后，用乙酸乙酯和正己烷的1∶1混合物(700ml)處理剩余物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀。產(chǎn)量32.9g(91％)橙色結(jié)晶IR(KBr)1785,1715cm-1MS(ISP)732.5(M+NH4)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物6.2.(E)-(6R,7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1786,1712cm-1MS(ISP)732.5(M+NH4)+。6.3.(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的混合物IR(KBr)1785,1712cm-1MS(ISP)732.6(M+NH4)+。6.4.(E)-(6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1786,1717cm-1MS(ISP)718.6(M+NH4)+。6.5.(E)-(6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1784,1688cm-1MS(ISP)760.6(M+NH4)+。6.6.(E)-(6R,7R)-4-〔3-(2-二苯甲氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基〕吡唑烷-1,2-二甲酸二烯丙酯IR(KBr)1785cm-1MS(ISP)800.6(M+H)+。6.7.(E)-(6R,7R)-3-〔1-〔(S)-1-烯丙氧羰基吡咯烷基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1784cm-1MS(ISP)729.3(M+H)+。6.8.(E)-(6R,7R)-3-〔1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1790,1713cm-1MS(ISP)797.4(M+H)+。6.9.(E)-(6R,7R)-3-〔(3’S,5’S)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1787,1713cm-1MS(ISP)786.4(M+H)+。6.10.(E)-(6R,7R)-3-〔(3’S,5’R)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1786,1712cm-1MS(ISP)786.5(M+H)+。6.11.(E)-(6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基-4-氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯IR(KBr)1780,1700cm-1MS(ISP)715.3(M+H)+。
實(shí)施例77.1.(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽 0℃下，將32ml茴香醚和180ml三氟乙酸加入(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(32.9g,0.046mol)的320ml二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，濃縮至體積為50ml，并倒在1000ml冰冷的二乙醚中。將沉淀出的固體通過(guò)過(guò)濾收集并干燥。產(chǎn)量24.9g(98％)米色固體IR(KBr)1782,1680cm-1MS(ISP)466.4(M+NH4)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物7.2.(E)-(6R,7R)-3-〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782,1679cm-1MS(ISP)466.3(M+NH4)+。7.3.(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的混合物IR(KBr)1783,1678cm-1MS(ISP)449.5(M+H)+。7.4.(E)-(6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783,1681cm-1MS(ISP)435.5(M+H)+。7.5.(E)-(6R,7R)-3-〔1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784,1681cm-1MS(ISP)492.3(M-H+NH3)-。7.6.(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-〔1-(1,2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸m.p.148-149℃7.7.(E)-(6R,7R)-3-〔1-〔(S)-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(1∶0.2)IR(KBr)1780,1690cm-1MS(ISP)463.3(M+H)+。7.8.(E)-(6R,7R)-3-〔1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1779,1686cm-1MS(ISP)531.3(M+H)+。7.9.(E)-(6R,7R)-3-〔(3’S,5’S)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(1∶0.4)IR(KBr)1779,1681cm-1MS(ISP)520.2(M+H)+。7.10.(E)-(6R,7R)-3-〔(3’S,5’R)-1’-烯丙氧羰基-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(1∶0.5)IR(KBr)1779,1681cm-1MS(ISP)520.3(M+H)+。
實(shí)施例88.1.(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 室溫下，用(Z)-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亞氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(4.5g,7.76mmol)處理(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(3.90g,7.06mmol)的75ml DMF溶液48小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物后，將剩余物在550ml乙酸乙酯和375ml水間分配。除去固體后，相分離并用150ml乙酸乙酯萃取水相；濃縮合并的有機(jī)相，由此分離產(chǎn)物。通過(guò)過(guò)濾收集該產(chǎn)物后，將其用乙酸乙酯清洗并干燥。產(chǎn)量4.42g(68％)米色晶體IR(KBr)1785,1681cm-1MS(ISP)878.6(M+NH4)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物8.2.(6R,7R)-3-〔(E)-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784,1680cm-1MS(ISP)878.6(M+NH4)+。8.3.(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸混合物IR(KBr)1783,1681cm-1MS(ISP)861.5(M+H)+。8.4.(6R,7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784,1683cm-1MS(ISP)864.3(M+NH4)+。8.5.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1,2，-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-3-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸m.p.184-185℃MS(ISP)946.1(M+H)+。8.6.(6R,7R)-3-〔(E)-1-〔(S)-1-烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1790,1681cm-1MS(ISP)875.4(M+H)+。8.7.(6R,7R)-3-〔(E)-1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1790,1687cm-1MS(ISP)943.7(M+H)+。
實(shí)施例99.1.(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸混合物
室溫下，用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)三苯甲氧基亞氨基乙酸1-苯并三唑酯(782mg,1.43mmol)處理(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-和(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(721mg,1.3mmol)的25ml DMF溶液36小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并將剩余物在100ml乙酸乙酯和50ml水間分配。過(guò)濾除去不溶物后，相分離并濃縮有機(jī)相，由此沉淀出產(chǎn)物。將固體通過(guò)過(guò)濾收集后，用乙酸乙酯清洗并干燥。產(chǎn)量725mg(60％)IR(KBr)1783,1681cm-1MS(ISP)860.6(M+H)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物9.2.(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1783,1679cm-1MS(ISP)860.5(M+H)+。9.3.(6R,7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785,1680cm-1MS(ISP)846.6(M+H)+。9.4.(6R,7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782,1673cm-1MS(ISP)888.5(M)+。9.5(6R,7R)-3-〔(E)-1-(1,2-二烯丙氧羰基-吡唑烷-4-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1756cm-1MS(ISP)536.3(M+H)+。9.6.(6R,7R)-3-〔(E)-1-〔(3S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-三氟甲基吡咯烷-3-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1790,1686cm-1MS(ISP)942.4(M+H)+。9.7.(6R,7R)-3-〔(E)-1-〔(S)-1-烯丙氧羰基-吡咯烷-2-基甲基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1783,1685cm-1MS(ISP)874.5(M+H)+。
實(shí)施例1010.1.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽
將1.87ml(7.66mmol)N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加入(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酢酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(4.12g,4.79mmol)的280ml二氯甲烷懸浮液；繼而，將由此形成的橙色溶液用84mg(0.12mmol)雙(三苯膦)-鈀(Ⅱ)-二氯化物、5.48ml(95.8mmol)乙酸和11.7ml(44.1mmol)氫化三丁基錫處理并在室溫下攪拌40分鐘。加入數(shù)滴水后，將懸浮液倒在含12ml 6M氯化氫二乙醚溶液的1500ml二乙醚中。攪拌懸浮液2小時(shí)后，過(guò)濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)量4.04g(99％)米色固體IR(KBr)1781,1659cm-1MS(ISP)777.4(M+H)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物10.2.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(MIR)1779,1660cm-1MS(ISP)777.4(M+H)+。10.3.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽的混合物IR(KBr)1780,1660cm-1MS(ISP)777.3(M+H)+。10.4.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1780,1667cm-1MS(ISP)763.3(M+H)+。10.5.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽的混合物IR(KBr)1780,1659cm-1MS(ISP)776.4(M+H)+。10.6.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1780,1661cm-1MS(ISP)762.5(M+H)+。10.7.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1778,1661,1631cm-1MS(ISP)804.7(M+H)+。10.8.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(1∶1)鹽酸鹽m.p.163-164℃IR(KBr)1785cm-1MS(ISP)778.4(M+H)+。10.9.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-1-氧代-2-〔(3R,4R)-4-三氟甲基-1-吡咯烷-3-基甲基〕-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸(1∶2)鹽酸鹽IR(KBr)1790,1633cm-1MS(ISP)859.4(M+H)+。
實(shí)施例1111.1.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 在0-5℃下，將1.69ml三乙基硅烷加入(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽(4.04g,4.76mmol)的26ml三氟乙酸溶液中，并攪拌該混合物30分鐘。在攪拌的條件下，將反應(yīng)混合物倒在780ml冰冷的二乙醚中；由此分離出米色固體產(chǎn)物。攪拌1小時(shí)后，將該固體通過(guò)過(guò)濾收集并干燥。通過(guò)硅膠色譜(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈濃度提高的梯度水)純化產(chǎn)物。產(chǎn)量1.24g(49％)IR(MIR)1764,1658cm-1MS(ISP)535.1(M+H)+。1H-NMR(DMSO,250MHz):inter aliaδ1.92-2.16(m,2H)；3.60(d,J=17Hz,1H)；3.79(d,J=17Hz,1H)；4.66,(m,1H)；5.07(d,J=8Hz,1H)；5.75(dd,J=5Hz,J=8Hz 1H)；7.30(s,1H)；8.05(s,2H)；9.46(d,J=8Hz,1H)；10.3(s br,1H)；12.0(s br,1H)ppm.根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物11.2.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1766,1687cm-1MS(ISP)535.2(M+H)+。1H-NMR(DMSO,250 MHz):inter aliaδ1.92-2.16(m,2H)；3.69(s,2H)；4.58(m,1H),5.08(d J=8Hz,1H)；5.75(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H)；7.30(s,1H)；8.05(s,2H)；9.44(d,J=8Hz,1H)；10(s br,1H)ppm.11.3.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物IR(KBr)1765,1659cm-1MS(ISP)535.3(M+H)+。11.4.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1762,1689,1668cm-1MS(ISP)521.2(M+H)+。11.5.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1766,1670cm-1MS(ISP)534.2(M+H)+。11.6.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1775,1667cm-1MS(ISP)534.3(M+H)+.11.7.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1776,1669cm-1MS(ISP)520.2(M+H)+。11.8.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代+哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1774,1664cm-1MS(ISP)562.4(M+H)+。11.9.7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4 〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1756cm-1MS(ISP)536.3(M+H)+。11.10(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡唑烷-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸m.p.239-240℃IR(KBr)1764cm-1MS(ISP)535.3(M+H)+。11.11.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-(2-氧代-1-吡咯烷-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0 〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785,1624cm-1MS(ISP)549.1(M+H)+。11.12(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(S)-(2-氧代-1-吡咯烷-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1767cm-1MS(ISP)548.2(M+H)+。11.13.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔(3R,4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1770,1665cm-1MS(ISP)616.3(M+H)+。11.14.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔(3R,4R)-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基〕吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1768,1625cm-111.15.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S,5’R)-5’-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1768,1656cm-1MS(ISP)606.1(M+H)+。11.16.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S,5’S)-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸甲酸鹽(1∶1)IR(KBr)1768cm-1MS(ISP)606.1(M+H)+。11.17.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S,5’R)-5’-二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1766,1656cm-1MS(ISP)605.3(M+H)+。11.18.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(3’S,5’S)-5’二甲基氨基甲?；?2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1767,1657cm-1MS(ISP)605.1(M+H)+。
實(shí)施例1212.1.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物
將451mg(1.19mmol)O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基uronium-六氟磷酸鹽(HBTU)加入454g(1.19mmol)(Z)-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)環(huán)戊氧基亞氨基-乙酸1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓鹽的9.5ml二甲基甲酰胺懸浮液中，并攪拌該混合物1小時(shí)。將(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-和〔(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的混合物(600mg,1.08mmol)加入所生成的橙色溶液中，并在室溫下攪拌該混合物40小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并在100ml乙酸乙酯和70ml水間分配剩余物。相分離后，將有機(jī)相濃縮使得沉淀出產(chǎn)物。將該固體通過(guò)過(guò)濾收集后，用乙酸乙酯清洗并干燥，得到29lmg(39％)米色無(wú)定形粉末。按照實(shí)施例9除去烯丙氧羰基保護(hù)基。通過(guò)硅膠色譜純化產(chǎn)物(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈濃度提高的梯度水)。產(chǎn)量40mg(16％)米色固體IR(KBr)1771,1672cm-1MS(ISP)603.3(M+H)+。12.2.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1777,1670cm-1MS(ISP)603.2(M+H)+。
實(shí)施例1313.1.(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物 室溫下，用(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-環(huán)戊氧基亞氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(445mg,1.1mmol)處理(E)-(6R,7R)-3-〔(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的混合物(555mg,1.0mmol)的20ml DMF懸浮液12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并將剩余物在70ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中研制。將固體通過(guò)過(guò)濾收集后，用水和乙酸乙酯清洗并干燥。產(chǎn)量484mg(71％)。IR(KBr)1778,1677,1629cm-1MS(ISP)686.4(M+H)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物13.2.(6R,7R)-3-〔(E)-1-(1-烯丙氧羰基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1774,1673cm-1MS(ISP)672.4(M+H)+。13.3.(6R,7R)-3-〔(E)-1-(烯丙氧羰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1779,1676,1630cm-1MS(ISP)714.5(M+H)+。
實(shí)施例1414.1.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-和-(S)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物 使用實(shí)施例9所述方法除去(6R,7R)-3-〔(E)-(R)-和-(S)-1’-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的混合物中的烯丙氧羰基保護(hù)基。通過(guò)硅膠色譜(MCI Gel 75-150μ，使用乙腈濃度提高的梯度水)純化粗產(chǎn)物(328mg)。純產(chǎn)物由色譜級(jí)份結(jié)晶并通過(guò)過(guò)濾收集。產(chǎn)量102mg(28％)黃色晶體IR(KBr)1770,1666,1625cm-1MS(ISP)602.4(M+H)+。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物14.2.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1780,1661cm-1MS(ISP)588.3(M+H)+。14.3.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸二鹽酸鹽IR(KBr)1771,1665,1627cm-1MS(ISP)630.6(M+H)+。
實(shí)施例15(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-亞氨基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 將200mg甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽和100mg(0.2mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸加入66mg氫化鈉(65％在礦物油中)的2ml DMSO懸浮液中。室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，而后用數(shù)滴水將其水解。利用水∶乙腈=9∶1洗脫，將其在MCI硅膠上通過(guò)反相色譜純化。產(chǎn)量30mg。IR(KBr)1767cm-1MS(ISP)562.2(M+H)+。
實(shí)施例16(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-(R)-1’-脒基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 將13μl四甲基胍和53mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-(R)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸加入150mg〔1,2,4〕三唑-1-脒(carboxamidine)鹽酸鹽的1ml DMSO溶液中。室溫下，攪拌1小時(shí)后，利用水∶乙腈=9∶1洗脫，將反應(yīng)混合物在MCI硅膠上通過(guò)反相色譜純化。產(chǎn)量30mgIR(KBr)1769cm-1MS(ISP)577.0(M+H)+。
實(shí)施例17根據(jù)上述實(shí)施例中描述的步驟制備以下化合物17.1.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羥甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.2.(6R,7R)-3-〔(E)-5’-氨基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.3.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-5’-吡啶-1-鎓-1-基甲基-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸極 17.4.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(1-羥基-3-甲基氨基-丙基)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.5.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-4’-羥基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.6.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(羥基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.7.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡咯烷-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.8.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基甲基-2-氧代-1-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.9.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1’-氮雜環(huán)丁-3-基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.10.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1’-吡咯烷-2-基甲基-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.11.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(2-羥基-乙氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.12.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.13.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-環(huán)丙氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.14.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(亞氨基甲氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.15.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-胍基乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.16.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.17.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔2-(吡咯烷-3-基氨基)乙基〕-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.18.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.19.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-脒基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.20.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亞氨基甲基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.21.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.22.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亞氨基甲基-氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.23.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1,2,4〕噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.24.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-羥甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.25.(6R,7R)-3-〔(E)-5’-氨基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.26.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-5’-吡啶-1-鎓-1-基甲基-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸根 17.27.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(1-羥基-3-甲氨基-丙基)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯 17.28.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-4’-羥基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯 17.29.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-5’-(羥基-吡咯烷-2-基甲基)-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯 17.30.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡咯烷-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.31.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-氮雜環(huán)丁-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.32.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1’-氮雜環(huán)丁-3-基甲基-2-氧代-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.33.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1’-吡咯烷-2-基甲基-〔1,3’〕聯(lián)吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.34.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(2-羥基-乙氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.35.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-甲氨基乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.36.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-環(huán)丙氨基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.37.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(亞氨基甲基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.38(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(2-胍基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.39.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.40.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-〔2-(吡咯烷-3-基氨基)乙基〕-吡咯烷-3-亞基甲基〕-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.41.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔2-(氮雜環(huán)丁-3-基氨基)乙基〕-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.42.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-脒基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.43.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亞氨基甲基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.44.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮雜環(huán)丁-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.45.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-亞氨基甲基-氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸 17.46.(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-脒基-氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸
權(quán)利要求
1.(1R,3′R)和(1S,3′R)-(1′-烯丙氧羰基-2-氧代-〔1,3′〕聯(lián)吡咯烷-3-基)三苯鏻溴化物的混合物。
2.(1R,3′R)-和(1S,3′R)-3-溴-2-氧代-〔1,3′〕聯(lián)吡咯烷基-1′-甲酸烯丙酯的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的頭孢菌素衍生物及其易水解酯和所述化合物的可藥用鹽,以及式Ⅰ化合物、其酯和鹽的水合物:其中X、R
文檔編號(hào)C07D501/56GK1325850SQ0013376
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期2000年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月19日
發(fā)明者P·安格恩, P·赫柏森, I·漢茨－克勞斯, M·佩奇, V·倫茨 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司