專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并[b]噻吩衍生物的合成方法
本申請(qǐng)是中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?6195947.9、申請(qǐng)日為1996年6月4日、發(fā)明名稱(chēng)為《乙烯次磺酸衍生物的合成方法》的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯次磺酸衍生物及其合成新方法。以及將乙烯次磺酸衍生物用于合成苯并[b]噻吩的新方法，特別是用于合成2-芳基-苯并[b]噻吩的新方法。
苯并[b]噻吩已由很多不同合成途徑制備，一個(gè)廣泛采用的方法是鄰巰基肉桂酸的氧化環(huán)化反應(yīng)。該途徑被局限于制備苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩由2-苯基硫代乙醛二烷縮醛經(jīng)酸催化環(huán)化制備。未取代的苯并[b]噻吩由苯乙烯和硫催化縮合制備。3-取代苯并[b]噻吩由芳基硫代甲基酮酸催化環(huán)化制備，但該途徑只局限于制備3-烷基苯并[b]噻吩。參見(jiàn)Campaigne，“Thiophenes和their BenzoDerivatives(iii)Synthesis和Applications，”in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky和Rees，eds.)，Volume IV，Part III，863-934(1984)。3-氯代-2-苯基苯并[b]噻吩由二苯基乙炔與二氯化硫反應(yīng)制得(Barton和Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970))。苯并[b]噻吩也通過(guò)苯乙烯亞砜熱解制備，但是由于產(chǎn)量很低，且需極高溫度，使得該方法不適于大規(guī)模合成生產(chǎn)。參見(jiàn)Ando，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，704-705(1975)。
次磺酸被看作各種化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，但是這些化合物的分離卻很少有例可依，參見(jiàn)Shelton和Davis，J.Am.Chem.Soc.，89(3)，718-719(1968)和Davis等人，J.Am.Chem.Soc.，100，2844(1978)。次碘酸于原位產(chǎn)生，并與鏈烯及乙炔分子內(nèi)或分子間環(huán)化。參見(jiàn)Mazzanti等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，3299-3004(1944)和Davis等人，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。從相應(yīng)的N-苯亞甲基芳香亞磺酰胺已制備出一系列芳香次磺酸三甲基甲硅烷酯，但是該三甲基甲硅烷酯的產(chǎn)量一般很低。Davis等人，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。
美國(guó)專(zhuān)利4,133,814和4,380,635介紹了6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩的制備方法。該專(zhuān)利所述的一個(gè)方法是(3-甲氧苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮酸催化分子內(nèi)環(huán)化/重排。該原料化合物在純多磷酸中，于約85℃-約90℃下反應(yīng)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物的約3∶1混合物，即6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]-噻吩。這些異構(gòu)體苯并[b]噻吩從反應(yīng)混合物中共沉淀出，得到含該兩種化合物的混合物。為獲得單一區(qū)域異構(gòu)體，必需將該區(qū)域異構(gòu)體分離，例如采用色譜或分級(jí)結(jié)晶法。因此，目前需要一種從易得原料出發(fā)，有效而有區(qū)域特異性地合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。
本發(fā)明針對(duì)新的乙烯次磺酸衍生物新的次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺，和二硫化物；并針對(duì)乙烯次磺酸衍生物的合成方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及下式化合物 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8；各R各自分別是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基，或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán)，所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基。
本發(fā)明包括獨(dú)立的式III化合物的E和Z異構(gòu)體，或其混合物。這些E和Z區(qū)域異構(gòu)體由下面結(jié)構(gòu)式表示 本發(fā)明的另一方面是制備次磺酸甲硅烷酯次磺酰胺、和二硫化物的方法。本發(fā)明針對(duì)制備下式化合物的方法， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8；各R分別各自是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基；或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán)，所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；該方法包括(1)將下式化合物 (其中R1和R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性，或酸不穩(wěn)定性的C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷化試劑反應(yīng)，生成下式的次磺酸甲硅烷基酯， (其中R1和R2定義同上；R7是OSi(R)3；各R各自分別是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基)；(2)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)的胺反應(yīng)；或者(3)任意將上述次磺酸甲硅烷基酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇，在胺堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的一個(gè)方面是合成次磺酸甲硅烷酯，即式IV化合物的方法，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R7是OSi(R)3；各R各自分別是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；該方法包括將下式化合物與甲硅烷基化試劑反應(yīng)， 其中R1和R2定義同上；R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)。
本發(fā)明的另一方面是合成次磺酰胺，即式V化合物的方法，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基；R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基，或者R5和R6與氮原子一起形成環(huán)，所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、或六亞甲基亞胺；該方法包括下列步驟(1)使下式化合物 (其中R1和R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯 其中R1和R2定義同上；R7是OSi(R)3；各R分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；(2)將所述次磺酸甲硅烷酯與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)胺反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面是合成二硫化物，即式XIV化合物的方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、氨基；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；該方法包括下述步驟(1)將下式化合物， (其中R1和R2定義同上，而3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基))與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，產(chǎn)生下式次磺酸甲硅烷酯， 其是R1和R2定義同上；R7是OSi(R)3；各R各自分別是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；(2)使所述次磺酸甲硅烷酯與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇，在胺堿存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面是合成下式化合物的方法， 其中R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R10是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R11和R12各自分別是C1-C4烷基，或R11和R12與其鄰接的氮原子一起，形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷子基(即1位基)、哌啶子基、六亞甲基亞胺、和嗎啉代(4位基)；HX是HCl或HBr；該方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下，使下式化合物環(huán)化， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8；各R分別各自是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基，或R5和R6與氮原子一起形成環(huán)，所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、和六亞甲基亞胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；由此制備下式苯并噻吩化合物， 其中R1和R2定義同上；
(b)用下式?；噭瑢⑺霰讲⑧绶曰衔秕；?， 其中R11、R12、和HX定義同前；R13是氯代基、溴代基、或羥基；所述反應(yīng)在BX′3(其中X′是氯代基或溴代基)存在下進(jìn)行；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，則通過(guò)加入額外的BX′3(其中X′定義同上)，使步驟(b)的?；a(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化；(d)分離出式XIII化合物。
所謂“酸催化劑”表示路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁、和溴化鋁。有代表性的布朗斯臺(tái)德酸包括無(wú)機(jī)酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如已酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、和對(duì)甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst、或Amberlite。本發(fā)明方法用于催化的優(yōu)選酸催化劑是磺酸或聚合物磺酸。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
上面分子式中，所謂“C1-C4烷氧基”代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和類(lèi)似的基團(tuán)。所謂“鹵代基”指氟、氯、溴、或碘基團(tuán)。
所謂“C1-C6烷基”代表直鏈或支鏈的1-6碳烷基。一般的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基等等。所謂“C1-C4烷基”代表直鏈或支鏈的1-4碳烷基，它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、和叔丁基。
所謂“芳基”代表苯基和取代苯基之類(lèi)的基團(tuán)。所謂“取代苯基”代表由選自下述的基團(tuán)一個(gè)或多個(gè)取代的苯基，即鹵代基、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基、和三氟甲基取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羥苯基、3-羥苯基、2，4-二羥苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、2，4-二硝苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-丙苯基、4-正丁苯基、4-叔丁苯基、3-氟-2-甲苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲苯基、2-氟-5-甲苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲苯基、2-氯-5-三氟甲苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、4-羥基-3-甲苯基、3，5-二甲苯基、4-羥苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-甲氧基-2-硝苯基等等。
所謂“芳烷基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷基。有代表性的該基因包括芐基、鄰硝基苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)鹵代苯甲基(例如對(duì)氯代苯甲基、對(duì)溴代苯甲基、對(duì)-碘代苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(2，6-二氯苯基)甲基、二(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羥苯基)甲基、(2，4-二硝苯基)甲基、二苯甲基、三苯甲基、(對(duì)-甲氧苯基)二苯甲基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、二(2-硝苯基)甲基等等。
所謂“芳烷氧基”表示帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷氧基。有代表性的該基團(tuán)包括芐氧基、鄰硝基芐氧基、對(duì)硝基芐氧基、對(duì)鹵代芐氧基(例如對(duì)氯代芐氧基、對(duì)溴代芐氧基、對(duì)碘代芐氧基)、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-甲基-2-苯基丙氧基、(2，6-二氯苯基)甲氧基、二(2，6-二氯苯基)甲氧基、(4-羥苯基)甲氧基、(2，4-二硝基苯基)甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、(對(duì)-甲氧苯基)-二苯甲氧基、二(對(duì)-甲氧苯基)甲氧基、二(2-硝苯基)甲氧基等等。
所謂“熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)”表示在受熱或以酸催化劑處理?xiàng)l件下，容易從亞砜(SO)基中除去的基團(tuán)。所述熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基是具2-10個(gè)碳原子，并有至少一個(gè)β-氫原子的直鏈或支鏈烷基鏈。有代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基包括乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、1-甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，4-二甲丁基、3，3-二甲丁基、正戊基、1-甲戊基、2-甲戊基、3-甲戊基、4-甲戊基、正己基等等。熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基是具有4-10個(gè)碳原子，至少一個(gè)不飽和位，一個(gè)β-氫原子或δ-氫原子的直鏈或支鏈烯基鏈。代表性的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基包括2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等等。所謂熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性芳基(C1-C10烷基)表示另外還含有一個(gè)或多個(gè)芳基和芳基取代甲基的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)甲氧芐基、2-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基等等。
本發(fā)明的一組產(chǎn)物是次磺酸甲硅烷酯。具體來(lái)說(shuō)，式III化合物(其中R4是OSi(R)3，而各R分別各自是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基)和式IV化合物均是次磺酸的甲硅烷酯。優(yōu)選的次磺酸甲硅烷酯使用化學(xué)領(lǐng)域已公認(rèn)的命名法給與簡(jiǎn)稱(chēng)，如下表所示。表1
所謂“甲硅烷基化試劑”，表示用于將次磺酸中間體轉(zhuǎn)化為次磺酸甲硅烷基酯的化合物，或組合化合物。代表性的甲硅烷基化試劑包括二(三烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1，3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基異丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(三異丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二乙基異丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基己基甲硅烷基)脲、和1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；包括二(三芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三苯基甲硅烷基)脲；包括二(二芳基烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲，和1，3-二(叔丁基二苯基甲硅烷基)脲；以及包括六烷基乙硅氮烷(hexaalkyldisilylzane)，例如六甲基乙硅氮烷(hexamethyldisilylzane)；或者六烷基乙硅氮烷和催化量的氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的結(jié)合物。
式III化合物以?xún)煞N區(qū)域異構(gòu)體形式，即E型和Z型存在。這些E型和Z型區(qū)域異構(gòu)體由下述結(jié)構(gòu)式表示
可由很多途徑制備本發(fā)明方法所用原料化合物。制備式II化合物的一種方法示于方案1。方案1 一般是將式VII化合物與式HSR3的硫醇在路易斯酸存在下反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化成苯乙烯硫醚。然后再將式VIII化合物氧化成苯乙烯亞砜，即式II化合物。
更具體地說(shuō)，用氯化鈦(IV)之類(lèi)的路易斯酸處理式VII(其中，R1和R2定義同上)化合物。該反應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑(例如無(wú)水四氫呋喃)中，于約0℃-約35℃溫度下進(jìn)行。約15分鐘至約1小時(shí)后，用胺堿和式HSR3的硫醇處理反應(yīng)混合物，式HSR3中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)。優(yōu)選將該硫醇和胺堿配成反應(yīng)溶劑的溶液加入。有代表性的胺堿是三乙胺。加入硫醇和胺堿之后，一般將反應(yīng)物加熱至約35℃-約65℃，優(yōu)選約50℃。使用化學(xué)領(lǐng)域已知技術(shù)可將該反應(yīng)產(chǎn)物提純，例如通過(guò)結(jié)晶，或色譜等。
然后將式VIII化合物(其中R1、R2和R3定義同上)氧化產(chǎn)生式II化合物。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過(guò)酸，例如過(guò)乙酸和間氯過(guò)苯甲酸，以及過(guò)氧化氫。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、或四氯化碳中進(jìn)行。如果以過(guò)酸作氧化劑，則該反應(yīng)一般在約-30℃-約15℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約-20℃。采用重結(jié)晶法很容易將反應(yīng)產(chǎn)物提純。如果R3是叔丁基，則該反應(yīng)結(jié)果的結(jié)晶產(chǎn)物是式II E型區(qū)域異構(gòu)體。
如果R3有叔碳原子與硫原子鄰接，則可通過(guò)下面方案2所示第二種途徑，有選擇性地制備式II化合物的Z型區(qū)域異構(gòu)體。方案2 一般地說(shuō)，將芐醇，即式IX化合物，與式R3SH的硫醇反應(yīng)，產(chǎn)生芐硫醚，即式X化合物。使該芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子化合物，使之與苯甲醛縮合。該縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)，用第二強(qiáng)堿處理所得中間體，生成苯乙烯硫醚，即式VIIIZ化合物。然后用氧化劑將該苯乙烯硫醚氧化，生成式IIZ化合物。
該合成Z型苯乙烯亞砜化合物的第一步，是將芐醇轉(zhuǎn)化為芐硫醚，即式X化合物。在路易斯酸存在下，使式IX化合物(其中R2定義同上)與式R3SH(其中R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接)的硫醇反應(yīng)，生成芐硫醚，即式X化合物。該轉(zhuǎn)化適宜的路易斯酸是溴化鋅、氯化鋅、碘化鋅、氯化鐵、氯化鈦(IV)、三氯化鋁和三溴化鋁，優(yōu)選碘化鋅。該反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中進(jìn)行。如果反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，則該反應(yīng)于18小時(shí)左右后完成。
芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)形成芐基陰離子化合物。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；以及包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是正丁基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是無(wú)水四氫呋喃。如果用正丁基鋰作強(qiáng)堿，則該反應(yīng)于約-35℃-約-15℃溫度下進(jìn)行。
芐基陰離子化合物與苯甲醛縮合，制備出中間縮合產(chǎn)物。所述苯甲醛通式為p-R1(C6H4)CHO，其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基、或氨基。優(yōu)選制備芐基陰離子化合物，并通過(guò)加入苯甲醛到芐基陰離子化合物的冷溶液中而原位形成縮合產(chǎn)物。
用?；忍幚碓摽s合產(chǎn)物產(chǎn)生中間體化合物。代表性的?；劝Ｂ?，例如乙酰氯、和芐酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)甲苯磺酰氯；包括烷氧羰基氯，例如甲氧羰基氯，和芐氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；優(yōu)選磺酰氯。優(yōu)選縮合產(chǎn)物形成之后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入反應(yīng)混合物中。
所述中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，生成苯乙烯硫醚，即式VIIIZ化合物(其中R1、R2和R3定義同上)。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰；以及包括金屬氨化物，例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂、和二異丙基氨基化鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。一般來(lái)說(shuō)，該反應(yīng)于約15℃-約室溫下進(jìn)行，優(yōu)選室溫。
將苯乙烯硫醚氧化，制備相應(yīng)苯乙烯亞砜。適宜于該反應(yīng)的氧化劑是過(guò)酸，例如過(guò)乙酸和間氯代過(guò)苯甲酸；是有機(jī)過(guò)氧化物，例如叔丁基過(guò)氧化物；以及是過(guò)氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過(guò)乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或氯仿中進(jìn)行；優(yōu)選二氯甲烷。該氧化反應(yīng)可于約-40℃-約0℃溫度下進(jìn)行。
此外，如果R3有叔碳原子與硫原子鄰接，該芐硫醚中間體(式X化合物)可用于生產(chǎn)苯乙烯亞砜，即式II化合物的E型和Z型異構(gòu)體的混合物。該合成如方案3所示。方案3 將如上所述制備的芐硫醚氧化，生成相應(yīng)的芐亞砜。該芐亞砜再與強(qiáng)堿反應(yīng)，所得陰離子化合物再與苯甲醛縮合。所得縮合產(chǎn)物再與酰基氯反應(yīng)，所得中間體化合物再與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，產(chǎn)生苯乙烯亞砜。
芐硫醚，即式X化合物(其中R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，這些基團(tuán)有叔碳原子與硫原子鄰接)被氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的芐亞砜，即式XI化合物。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過(guò)酸，例如過(guò)乙酸和間氯代過(guò)苯甲酸；是有機(jī)過(guò)氧化物，例如叔丁基過(guò)氧化物；以及是過(guò)氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過(guò)乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中進(jìn)行；優(yōu)選于約-30℃-約5℃溫度下進(jìn)行。
使芐亞砜，即式XI化合物(其中R2和R3定義同上)與強(qiáng)堿反應(yīng)，生成芐基陰離子化合物。該反應(yīng)適宜的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰、和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰；包括金屬氨化物，例如氨基化鈉、二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選的堿是正丁基鋰。該去質(zhì)子反應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃，或1，2-二甲氧基乙烷中，-25℃左右溫度下進(jìn)行。
不需分離使該芐基陰離子化合物與式p-R1(C6H4)CHO(其中R1定義同上)的苯甲醛化合物縮合。優(yōu)選將約1當(dāng)量苯甲醛加入到如前段所述制備的冷溶液中。可將所得縮合產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離出來(lái)，或者優(yōu)選不分離用于下步反應(yīng)。
該縮合產(chǎn)物與?；确磻?yīng)產(chǎn)生中間體化合物。將該縮合產(chǎn)物任意用堿(例如正丁基鋰)處理，并與?；确磻?yīng)。代表性的酰基氯包括酰氯，例如乙酰氯和芐酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、異丙磺酰氯、和對(duì)-甲苯磺酰氯；包括烷氧羰基氯，例如甲氧羰基氯和芐氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；優(yōu)選磺酰氯。將?；燃尤氲嚼浞磻?yīng)混合物中，然后使所得混合物升至室溫。優(yōu)選縮合產(chǎn)物形成后很短時(shí)間內(nèi)將甲磺酰氯加入到反應(yīng)混合物中，以免需要加入額外的堿。
所得中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，產(chǎn)生E型和Z型苯乙烯亞砜，即式II化合物(其中R1、R2和R3定義同上)。代表性用于該消除反應(yīng)的第二強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鋰、叔丁醇鋰，和叔丁醇鉀；包括氫化鈉；包括烷基鋰，例如正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、和甲基鋰；包括金屬氨化物，例如氨基化鈉，二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。優(yōu)選該第二強(qiáng)堿加入過(guò)量20％，例如1.2當(dāng)量。一般情況下，該反應(yīng)在約15℃-室溫下進(jìn)行，優(yōu)選室溫。
可以從式II化合物制備本發(fā)明化合物。從苯乙烯亞砜制備新的次磺酸甲硅烷酯如方案4所示。方案4 一般是將式II化合物與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，制備出次磺酸甲硅烷酯，其中R1、R2和R7定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)，該反應(yīng)適宜的溶劑包括苯、甲苯、二甲苯、以及沸點(diǎn)高于或等于80℃的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑，例如，1，1，2-三氯乙烷。適宜的甲硅烷基化試劑包括二(三烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1，3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基異丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；包括二(三芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三苯基甲硅烷基)脲；包括二(二烷基芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲；以及包括六烷基乙硅氮烷，例如六甲基乙硅氮烷；或者六烷基乙硅氮烷和催化量氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的結(jié)合物。對(duì)于最佳結(jié)果來(lái)說(shuō)，加成反應(yīng)完成之后，式II化合物的最終濃度是約0.001M-約0.5M。優(yōu)選使用稍過(guò)量(例如10％)甲硅烷基化試劑。該反應(yīng)在約80℃-約140℃進(jìn)行約10分鐘-約2小時(shí)。因?yàn)閆型異構(gòu)體反應(yīng)要比相應(yīng)的E型異構(gòu)體快得多，因此若只有Z型異構(gòu)體作原料化合物使用時(shí)，則完成轉(zhuǎn)化所需時(shí)間較短。
按方案5，從次磺酸甲硅烷酯制備新的次磺酰胺。方案5
一般地是從苯乙烯亞砜制備次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定義同上)，優(yōu)選不需分離或提純，使其與式HNR5R6(其中R5和R6定義同上)的胺反應(yīng)，通常是，制備次磺酸甲硅烷酯時(shí)，將反應(yīng)溶液冷至約0℃-約50℃，并用所述胺處理。優(yōu)選使用1當(dāng)量-2當(dāng)量胺。從甲硅烷酯轉(zhuǎn)化成次磺酰胺一般是在約2小時(shí)至約8小時(shí)后完成。所得次磺酰胺可用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)技術(shù)將其提純，例如用硅膠色譜。
按方案6所示，從次磺酸甲硅烷酯制備新的二硫化物。方案6 一般來(lái)說(shuō)，用苯乙烯亞砜制備次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定義同上)，并優(yōu)選不加分離或提純，在胺堿存在下使其與式HSR8(其中R8定義同上)的硫醇反應(yīng)來(lái)制備。優(yōu)選制備次磺酸甲硅烷酯時(shí)將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并將該反應(yīng)混合物用含硫醇和胺堿的溶液處理。該硫醇和胺溶液的溶劑，與含次磺酸甲硅烷酯的混合物中的溶劑相同。有代表性的胺堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、嗎啉、N-甲基-嗎啉，和可力丁。次磺酸甲硅烷酯的轉(zhuǎn)化一般在約1小時(shí)至約8小時(shí)后完成。使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)技術(shù)可將所得二硫化物提純，例如用硅膠色譜。
中間體次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、和二硫化物可用于合成2-芳基苯并[b]噻吩，如方案7所示。方案7
總的來(lái)說(shuō)，將次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、或二硫化物用酸催化劑處理產(chǎn)生式I化合物。適宜于該反應(yīng)的酸催化劑包括路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁、和溴化鋁。有代表性的布朗斯臺(tái)德酸包括無(wú)機(jī)酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如己酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸、和對(duì)甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst或Amberlite。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。一般是將酸催化劑在有機(jī)溶劑中以溶液(例如在甲苯、苯、二甲苯、或1，1，2-三氯代乙烷之類(lèi)的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑中)加熱至約80°-約140℃，并用同樣溶劑中的次磺酸甲硅烷酯，次磺酰胺或二硫化物溶液處理。使用過(guò)量酸催化劑，優(yōu)選3當(dāng)量酸。為得最佳結(jié)果，原料化合物的最終濃度是約0.01M～約0.2M，優(yōu)選0.05M。而且，如果將次磺酸甲硅烷酯在約15分鐘-約3小時(shí)期間慢慢加入到加熱的酸溶液中時(shí)獲得的產(chǎn)量最高。為得到最佳結(jié)果，使用Dean-Stark阱或Soxhlet萃取劑從反應(yīng)溶液中除去殘留的水。
苯乙烯亞砜也用于制備苯并噻酚苯乙烯硫醚，如方案8所示。方案8
這些苯并噻酚苯乙烯硫醚(其中R1和R2定義同上)從苯乙烯亞砜制得。總的來(lái)說(shuō)是將苯乙烯亞砜(其中R1和R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基))溶液，在約100℃-約140℃溫度下，加入到酸催化劑溶液中，其中所述酸催化劑定義同上。酸催化劑濃度取決于式II化合物的最終濃度，及式II化合物加入的速率，如果苯乙烯亞砜最終濃度為約0.2M，而且用6個(gè)小時(shí)時(shí)間加入，則酸的濃度是約0.002M。如果苯乙烯亞砜的最終濃度為約0.05M，而且用30分鐘時(shí)間加入，那么酸的濃度是約0.025M。約1-2小時(shí)后，反應(yīng)中出現(xiàn)明顯的式VI化合物量。較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致產(chǎn)生式I化合物。
用額外加入的酸(例如約0.5-約3當(dāng)量)，并加熱至約100℃-約140℃處理，這些式VI化合物隨后可以轉(zhuǎn)化為式I化合物。式VI化合物的濃度范圍約0.01M-約0.5M。為形成式VI化合物及完成其向式I化合物的轉(zhuǎn)化，適宜的溶劑包括甲苯、二甲苯，和1，2-二氯乙烷。
式I化合物用來(lái)作為合成一系列3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩的中間體。美國(guó)專(zhuān)利4,133,814和4,418,068(引入本文作為參考)介紹了這些3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩，及其從式I化合物制備它們的方法。從式I化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)合成這一類(lèi)3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩的改進(jìn)方法被歸納入方案9中。方案9
式I化合物(其中R1和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)與式XII化合物(其中R13是氯、或羥基)，在三氯化硼或三溴化硼(優(yōu)選三氯化硼)存在下進(jìn)行?；磻?yīng)。該反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑中，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2，3-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯苯、氯苯和氟苯中進(jìn)行。該合成優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷。該反應(yīng)在約-10℃-約25℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選0℃。該反應(yīng)最好在苯并噻吩式I化合物濃度為約0.2M至約1.0M條件下進(jìn)行。一般在約2小時(shí)至約8小時(shí)后，該?；磻?yīng)完成。
如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，則該?；讲⑧绶?xún)?yōu)選轉(zhuǎn)化為式XIII化合物(其中R5和/或R6是羥基)，不用從該酰基化反應(yīng)中分離出產(chǎn)物。該轉(zhuǎn)化通過(guò)加入額外的三氯化硼或三溴化硼，并加熱反應(yīng)混合物而進(jìn)行。優(yōu)選加入2-5摩爾當(dāng)量三氯化硼到反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選加入3摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)在約25℃至約40℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選35℃。該反應(yīng)一般在約4小時(shí)至約48小時(shí)后完成。
用醇或醇的混合物使?；磻?yīng)或?；?脫烷基化反應(yīng)驟停。用于驟停該反應(yīng)適宜的醇包括甲醇、乙醇、和異丙醇。優(yōu)選將該?；?脫烷基化反應(yīng)混合物加入到95∶5乙醇和甲醇的混合物(3A乙醇)中。該3A乙醇可以是室溫的，或是加熱到回流的，優(yōu)選回流的。如果以這種方式驟停，則式XIII化合物可方便地從所得乙醇混合物中結(jié)晶出來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，每毫摩爾苯并噻吩原料使用1.25ml至3.75ml乙醇。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不企圖在任何意義上造成對(duì)本發(fā)明范圍的限制，并且也不應(yīng)作如此解釋。所有實(shí)驗(yàn)均在干燥氮?dú)獾恼龎合逻M(jìn)行。所有的溶劑和試劑使用已獲得的。百分率一般按重量(w/w)計(jì)算；但高壓液體色譜(HPLC)溶劑是以體積(v/v)為基礎(chǔ)計(jì)算。質(zhì)子核磁共振(1HNMR)譜和13C核磁共振(13CNMR)譜，在Bruker AC-300 FTNMR核磁共振波譜儀上，于300.135MHz(質(zhì)子譜)或75.469MHz(碳譜)處分別獲得，或者在GE QE-300核磁共振波譜儀上，于300.15MHz處獲得。硅膠快速色譜按Still等人所述，用硅膠60(230-400目，E.Merok)進(jìn)行(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。對(duì)碳、氫和氮的元素分析，在Control EquipmentCorporation 440元素分析儀上測(cè)定。對(duì)硫的元素分析在BrinkmanColorimetric元素分析儀上測(cè)定。熔點(diǎn)在開(kāi)口玻璃毛細(xì)管中，在Mel-Temp II熔點(diǎn)裝置上，或Mettler FP 62自動(dòng)儀上測(cè)定，未經(jīng)校正。場(chǎng)解吸質(zhì)譜(FDMS)使用Varian Instruments VG 70-SE或VGZAB-3F質(zhì)譜儀獲得。高分辨自由原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)使用VarianInstruments VG ZAB-2SE質(zhì)譜儀獲得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩的原位產(chǎn)率，通過(guò)高壓液體色譜(HPLC)，與由已公開(kāi)的合成途徑制備的該化合物的可信樣品進(jìn)行比較來(lái)測(cè)定。見(jiàn)U.S專(zhuān)利4,133,814。一般是用乙腈將反應(yīng)混合物的樣品稀釋?zhuān)褂肸orbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)配合紫外檢測(cè)器(280nm)經(jīng)HPLC檢測(cè)稀釋樣品。下面的線性梯度溶劑系統(tǒng)用于該分析梯度溶劑體系
A0.01M磷酸鈉水溶液(pH2.0)B乙腈按下述方法測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)中鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?；鵠苯并[b]噻吩之量(百分?jǐn)?shù)，含量)。將結(jié)晶固體樣品(5mg)稱(chēng)重加入100ml體積燒瓶中，并溶解于70/30(v/v)75mM磷酸鉀緩沖液(pH2.0)和乙腈的混合物中。使用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5m顆粒)配合UV檢測(cè)器(280nm)，經(jīng)高壓液體色譜檢測(cè)該溶液的等分樣(10ml)。使用下述梯度溶劑系統(tǒng)
梯度溶劑系統(tǒng)(含量)
A75mM KH2PO4緩沖液(pH2.0)B乙腈采用下面公式，以校正曲線的峰面積、斜率(m)和截距(b)計(jì)算樣品中鹽酸6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)芐?；鵠苯并[b]噻吩的百分含量
由氣相色譜測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)中的溶劑(例如1，2-二氯乙烷)的量(百分?jǐn)?shù))。將結(jié)晶固體的樣品(50mg)稱(chēng)重加入10ml體積燒瓶中，并溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亞砜溶液中。使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1m顆粒)，柱流速10ml/分并配合火焰離子檢測(cè)器，經(jīng)氣相色譜分析該溶液樣品。該柱溫在12分鐘期間從35℃加熱至230℃。通過(guò)與內(nèi)標(biāo)(2-丁醇)比較測(cè)定出溶劑之量。
分析計(jì)算值C20H24O2SC，73.13；H，7.36；S，9.76。實(shí)驗(yàn)值C，73.37；H，7.51；S，9.87。B.制備E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯基亞砜將實(shí)施例1A制備的結(jié)晶化合物溶解于甲苯(150ml)中，將所得溶液冷至約-20℃，在10分鐘期間，用過(guò)乙酸(32％w/w在稀乙酸中，1.24g)處理該冷溶液。用飽和亞硫酸鈉和鹽水提取所得混合物。真空濃縮有機(jī)相，殘留物從乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶，得到14.11g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)104℃(分解)。
分析計(jì)算值C20H24O2SC，69.74；H，7.02；S，9.31。實(shí)驗(yàn)值C，69.47；H，7.04；S，9.54。
分析計(jì)算值C12H18OSC，68.52；H，8.63。實(shí)驗(yàn)值C，68.80；H，8.67。B.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯基硫醚將實(shí)施例2A制備的化合物(2.51g)的THF(50ml)溶液冷卻到約-20℃。在10分鐘期間用正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，7.47ml)處理該冷溶液。在35分鐘期間使所得溶液升溫到0℃左右。用對(duì)甲氧基苯甲醛(1.46ml)處理該冷溶液。再過(guò)15分鐘之后，用甲磺酰氯(0.95ml)處理該反應(yīng)溶液。使所得反應(yīng)物升至室溫。再過(guò)45分鐘之后，用叔丁醇鉀的THF溶液(1.0M，12.0ml)處理反應(yīng)混合物。再過(guò)45分鐘之后，加入1N鹽酸(12.0ml)使反應(yīng)驟停。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、并濃縮成油狀物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)d7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13CNMR(CDCl3)d153，139，137，114，56，32.C.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜使用與實(shí)施例1B所述基本相同的方法，將實(shí)施例2B所得化合物轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)d7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d142，132.5，131，118，117，56，24.
分析計(jì)算值C20H24O2SC，69.74；H，7.02。實(shí)驗(yàn)值C，69.98；H，6.94。
1H NMF(CDCl3)d7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d130，114，56，35，32.
分析計(jì)算值C12H18OSC，68.52；H，8.63。實(shí)驗(yàn)值C，68.80；H，8.67。B.制備叔丁基4-甲氧基芐亞砜將實(shí)施例3A制備的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液冷至5℃左右，用過(guò)乙酸(32％w/w在稀乙酸中，14.2ml)，在30分鐘期間內(nèi)處理該冷溶液。當(dāng)加完過(guò)乙酸時(shí)，用鹽水和碳酸氫鈉處理該反應(yīng)物。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、并濃縮至黃色沉淀。用己烷(100ml)處理該殘留物，于室溫下攪拌所得混合物。約18小時(shí)后，過(guò)濾該混合物，用己烷(100ml)洗滌該固體。真空干燥該固體物，得到14.07g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)124-126℃。
1H NMR(CDCl3)d7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d132，114，56，53，23.
分析計(jì)算值C12H18O2SC，63.68；H，8.02。實(shí)驗(yàn)值C，63.72；H，7.93。C.制備E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯亞砜將實(shí)施例3B所制化合物(10.0g)的THF(140ml)溶液冷至約-30°-約-25℃(干冰/丙酮浴)。在25分鐘期間，用環(huán)己烷中的正丁基鋰(1.6M，27.65ml)處理該冷溶液。攪拌35分鐘之后，用對(duì)甲氧基苯甲醛(5.4ml)處理該反應(yīng)混合物。撤去干冰/丙酮浴，使反應(yīng)物升至20℃左右。用甲磺酰氯(3.5ml)處理該混合物，當(dāng)加完甲磺酰氯后，將反應(yīng)溫度從約20℃升至約35℃。將混合物冷至約25℃，然后用叔丁醇鉀的THF液(1M，50.9ml)處理。再攪拌35分鐘后，用1N鹽酸(51.0ml)處理該反應(yīng)物。相分離，用MgSO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并濃縮成油狀物(16.67g)。不需進(jìn)一步提純，將該物質(zhì)用于下步反應(yīng)。其碳和質(zhì)子NMR譜與實(shí)施例1和2制備的化合物的相應(yīng)NMR譜相似。實(shí)施例4E和Z型4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯次磺酸三甲基甲硅烷基酯將實(shí)施例1制備的化合物(350mg)和1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(116mg)在甲苯(11ml)中的混合物加熱回流。1.5小時(shí)之后，使反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾，并真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物E/Z型區(qū)域異構(gòu)體7∶1之混合物。FDMSm/z＝361(M＋1)。E型異構(gòu)體1H NMR(d6-benzene)d7.39(d，2H)，7.10(d，2H)，6.68(d，2H)，6.68(s，1H)，6.57(d，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，0.23(s，9H).Z型異構(gòu)體1H NMR(d6-benzene)d7.71(d，2H)，7.31(d，2H)，6.85(d，2H)，6.79(d，2H)，6.60(s，1H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，-0.05(s，9H).
在20分鐘期間用上述反應(yīng)混合物處理甲醇(30ml)，使甲醇回流。于25℃攪拌所得漿液，1小時(shí)后過(guò)濾結(jié)晶產(chǎn)物，用冷甲醇(8ml)洗滌，40℃真空干燥，得到5.14g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225℃。
含量(HPLC)86.8％1，2-二氯乙烷(氣相色譜)6.5％
權(quán)利要求
1.制備以下所示的式XIII化合物的方法， 其中R9是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R10是氫、鹵代基、氨基、或羥基；R11和R12各自分別是C1-C4烷基，或R11和R12與其鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷子基(1位基)、哌啶子基、六亞甲基亞胺、和嗎啉代(4位基)；HX是HCl或HBr；該方法包括下述步驟(a)在酸催化劑存在下，使下式化合物環(huán)化， 其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8；各R各自分別是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分別是氫、C1-C6烷基、或芳基，或R5和R6與氮原子一起形成環(huán)，所述環(huán)選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、和六亞甲基亞胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；以制備下式的苯并噻吩化合物， 式中R1和R2定義同上；(b)用下式?；噭?，將所述苯并噻吩化合物?；?， 式中R11、R12，和HX定義如上所述；R13是氯代基、溴代基、或羥基；所述反應(yīng)是在其中X′是氯代基或溴代基的BX′3存在下進(jìn)行；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，則通過(guò)加入額外的其中X′定義如上所述的BX′3，使步驟(b)的酰基化產(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化；(d)分離出式XIII化合物。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)將新的乙烯次磺酸衍生物用于合成苯并[b]噻吩的方法,特別是用于合成以下所示的2－芳基－苯并[b]噻吩衍生物的方法。式中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1330071SQ0013079
公開(kāi)日2002年1月9日 申請(qǐng)日期2000年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者D·W·霍爾德, W·D·盧克 申請(qǐng)人:伊萊利利公司