一種球狀中空羥基磷灰石顆粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備球狀中空羥基磷灰石顆粒的方法，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物緩釋體系是一種利用對(duì)人體無(wú)毒、生物相容性較好、具有生物可降解性的材料作為載體或介質(zhì)，將特定的藥物分子包裹在載體顆粒之中或通過(guò)物理、化學(xué)吸附在載體顆粒表面制成一定的劑型，使藥物按設(shè)計(jì)的劑量，在要求的時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的速度在體內(nèi)緩慢釋放，從而達(dá)到有效治療疾病的目的。羥基磷灰石是人體骨骼和牙齒的主要無(wú)機(jī)組成成分，具有良好的生物相容性、生物活性、生物可降解性和安全無(wú)毒性。球狀中空羥基磷灰石顆粒具有比表面積大、載藥率大、包封率高和吸附性強(qiáng)的特點(diǎn)，其作為一種新型無(wú)機(jī)載體材料在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域中人體硬組織修復(fù)、藥物緩控釋載體以及基因傳遞等方面的研宄發(fā)展迅速，目前已經(jīng)受到國(guó)內(nèi)外研宄者的廣泛關(guān)注。
[0003]羥基磷灰石應(yīng)用于藥物控釋載體、基因治療載體等領(lǐng)域必須具備比表面積大、載藥率高、吸附性強(qiáng)、制備工藝簡(jiǎn)單、重復(fù)性好的特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外研宄中已經(jīng)有各種各樣的制備工藝合成出球狀、針狀、棒狀、片狀等不同形貌結(jié)構(gòu)和粒徑的羥基磷灰石顆粒。TangQL 等(Materials Letters, 2009, 63(15): 1332-1334.)通過(guò)一步微波輔助法，以聚丙烯酰胺作為有機(jī)調(diào)控模板，將(NH4) 2ΗΡ04溶液加入到磁力攪拌中的CaCl 2.2Η20、(NH4) 2S208、丙烯酰胺的混合水溶液中進(jìn)行微波反應(yīng)制得分散均勻的長(zhǎng)約25?40nm，寬為10?20 nm的納米棒狀輕基磷灰石。Guo YM 等(Materials Letters, 2014, 125: 111-115.)利用硫酸鹽軟骨素作為有機(jī)模板形貌調(diào)控劑，在室溫的條件下將NaH2PO4CH2O加入到0&(:12與硫酸鹽軟骨素的混合溶液中反應(yīng)得到平均長(zhǎng)度為3.73±0.04 μ m、比表面積為74.45 m2/g、孔徑為 16.6 nm 的輕基磷灰石微米棒。Gu LN 等(Materials Chemistry and Physics,2014，148(1): 153-158.)通過(guò)氣液化學(xué)沉積法，在室溫條件下將(NH4) 2ΗΡ04逐滴加入到不斷磁力攪拌的Ca(NO3)2.4H20中(其中控制Ca:P=1.67)，調(diào)節(jié)溶液pH為10.5?11，得到粒徑長(zhǎng)約100 nm?150 nm、寬約20 nm、孔徑為2?10 nm、孔容為0.508 mlg'比表面積為 116.8 m2g-1 的多孔針狀輕基磷灰石。Yang LX 等(Ceramics Internat1nal, 2012,38(1): 495-502.)利用四水合酒石酸鉀鈉絡(luò)合劑調(diào)控模板，通過(guò)水熱反應(yīng)制備出直徑為5?15 μ m、組成單元納米片的厚度小于100 nm、比表面積為34 m2/g的花狀輕基磷灰石微球；利用檸檬酸三鈉絡(luò)合劑調(diào)控模板，通過(guò)水熱反應(yīng)制備出直徑為5 μ m、組成單元納米棒長(zhǎng)為30?50nm、比表面積為101 m2/g的蒲公英狀輕基磷灰石微球。Guo YJ等(MaterialsScience and Engineering: C, 2013，33(6): 3166-3172.)將碳酸鈉溶液加入到用 HCl 溶解珠母貝得到的CaCl2S液中得到碳酸鈣顆粒，再將碳酸鈣顆粒加入到磷酸氫二鈉溶液經(jīng)水熱反應(yīng)得到直徑約為5 μ m、比表面積為46.5 !112/^、孔徑為5.4-12.2 nm的多孔羥中空基磷灰石微球。本發(fā)明利用聚苯乙烯磺酸鈉作為模板調(diào)控制得碳酸鈣顆粒并將它加入到磷酸鹽水溶液中經(jīng)水熱反應(yīng)得到新型球狀中空羥基磷灰石顆粒，該工藝簡(jiǎn)單，條件溫和可控，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)，并且所得的球狀中空羥基磷灰石顆粒具有分散性好、比表面積大、負(fù)載率高等優(yōu)勢(shì)，在藥物控釋載體、基因治療載體等生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、條件溫和可控、重復(fù)性好、分散性好的制備球狀中空羥基磷灰石顆粒的方法，以聚苯乙烯磺酸鈉調(diào)控制備出的球狀碳酸鈣顆粒作為先驅(qū)模板，將其加入到磷酸鹽水溶液中進(jìn)行水熱反應(yīng)，通過(guò)磷酸根與碳酸根進(jìn)行陰離子交換制備出中空羥基磷灰石微球。
[0005]本發(fā)明提供的球狀中空羥基磷灰石顆粒，其特征在于:球狀顆粒直徑為400?1600 nm，壁厚為60?250 nm ;顆粒表面為海膽刺狀結(jié)構(gòu)，刺狀晶須長(zhǎng)度為100?300 nm,寬度為10?30 nm，顆粒內(nèi)部呈中空結(jié)構(gòu)；顆粒粒徑均勻，分散性能良好，其晶型主要為羥基磷灰石。本發(fā)明具體方法包括以下步驟:
步驟(I):分別配置5?50 g/L的聚苯乙稀磺酸鈉溶液，濃度均為0.1?I mol/L的媽鹽溶液和碳酸鹽溶液；
步驟(2):將5?10 ml鈣鹽溶液逐滴加入到50?100 ml聚苯乙烯磺酸鈉溶液中(其中體積比為1:10)得到混合溶液，在勻速攪拌條件下將與鈣鹽等體積的碳酸鹽溶液緩慢逐滴加入到混合溶液中，滴加結(jié)束后繼續(xù)勻速攪拌I h ；
步驟(3):反應(yīng)結(jié)束后10000 rpm離心3 min，去離子水和無(wú)水乙醇分別洗滌3?4遍，60°C溫度下烘箱干燥后收集得到碳酸鈣顆粒；
步驟(4):用0.1?2 mol/L堿溶液調(diào)節(jié)濃度為0.1?0.5 mol/ L的磷酸鹽水溶液的pH 為 10 ?11 ;
步驟(5):將步驟(3)所得的碳酸鈣顆粒加入到磷酸鹽水溶液中勻速攪拌形成懸濁液，其中加入的碳酸鈣微球與磷酸鹽的摩爾比為1: 0.6?5 ;
步驟(6):將所得的懸濁液轉(zhuǎn)移至聚四氟乙烯內(nèi)襯水熱反應(yīng)釜中，將它置于烘箱中進(jìn)行水熱反應(yīng)；
步驟(7):反應(yīng)結(jié)束后10000 rpm離心3 min，去離子水和無(wú)水乙醇分別洗滌3?4遍，60°C溫度下烘箱干燥后收集得到球狀中空羥基磷灰石顆粒。
[0006]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的聚苯乙烯磺酸鈉的相對(duì)分子量為70000道爾頓。所述的鈣鹽溶液為氯化鈣或硝酸鈣的水溶液，所述的碳酸鹽溶液為碳酸鈉或碳酸銨的水溶液。
[0007]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的加入鈣鹽溶液和碳酸鹽溶液的滴加速度為10?30滴/分鐘，優(yōu)選20滴/分鐘。
[0008]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的制得的碳酸鈣顆粒晶型主要為球霰石。
[0009]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的堿溶液為的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或者氨水溶液。
[0010]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的磷酸鹽水溶液為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀或者磷酸氫二錢，優(yōu)選磷酸氫二鈉。
[0011]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(5)所述的磷酸鹽水溶液濃度優(yōu)選0.1 mol/ Lo
[0012]所述的一種球狀中空羥基磷灰石顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)所述水熱反應(yīng)溫度為100?140°C，優(yōu)選120°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5?3 h，優(yōu)選I h。
[0013]本發(fā)明球狀中空羥基磷灰石顆粒，其表面為海膽刺狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)部為中空結(jié)構(gòu)。具有比重輕、比表面積大、降解速度快、成本較低，制備方法簡(jiǎn)單，適于批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，能夠廣泛應(yīng)用于藥物控釋載體、基因治療載體、牙齒修復(fù)材料、骨缺損填充材料等領(lǐng)域。
[0014]本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明通過(guò)制備的碳酸鈣顆粒為先驅(qū)模板，通過(guò)水熱反應(yīng)經(jīng)陰離子交換轉(zhuǎn)化為球狀中空羥基磷灰石顆粒，不僅能夠保持原顆粒的粒徑大小，而且還能形成海膽刺狀中空結(jié)構(gòu)。
[0015]本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高。
【附圖說(shuō)明】
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)物的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡圖片。
[0017]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)物的透射電鏡圖片。
[0018]圖3為本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)物的XRD圖譜。
[0019]圖4為本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)物的FTIR圖譜。
[0020]圖5為本發(fā)明實(shí)施例2所得產(chǎn)物的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡圖片。
[0021]圖6為本發(fā)明實(shí)施例3所得產(chǎn)物的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡圖片。
[0022]圖7為本發(fā)明實(shí)施例4所得產(chǎn)物的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡圖片。
[0023]圖8為本發(fā)明實(shí)施例5所得產(chǎn)物的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0024]為了使本發(fā)明更加容易理解以及技術(shù)方案、優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例及附圖，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn)方法，通常按常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。
[0025]實(shí)施例1
分別配置10 g/L聚苯乙烯磺酸鈉溶液，0.2 mol/L氯化鈣溶液和0.2 mol/L碳酸鈉溶液。將10 ml氯化鈣溶液以20滴/分鐘的速度緩慢逐滴加入到100 ml聚苯乙烯磺酸鈉溶液中得到混合溶液，在勻速攪拌條件下將10 ml碳酸鈉溶液以20滴/分鐘的速度緩慢逐滴加入到混合溶液中，滴加結(jié)束后繼續(xù)勻速攪拌I h。反應(yīng)結(jié)束后離心(10000 rpm, 3 min)，去離子水和無(wú)水乙醇分別洗滌三次，烘箱60°