專利名稱：用作骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的生產(chǎn)方法和制備步驟。
羥基磷灰石(Ca5(PO4)3OH)是一種磷酸鈣化合物，它是構(gòu)成骨骼和牙齒的主要礦物組分，可用于補牙或用作骨骼移植物。
羥基磷灰石比目前通用的諸如β－磷酸三鈣、生物玻璃、雙相磷酸鈣和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等材料更好，因為它與生物材料不同，(1)它是高度生物相容的，(2)由它加工成的硬物具有足夠的強度用于醫(yī)療牙科實踐中，(3)當其植入骨中后，它可消溶并被新骨組織完全取代，而且沒有尺寸大小或完整性的損失。
US A5053212公開了一種生產(chǎn)羥基磷灰石的方法，它通過包括磷酸晶體物或者帶有一分子水合的磷酸一鈣的粉末與碳酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣成磷酸本鈣反應來制備。但是，在加水前，干磨粉過程中，反應物需部分地起了反應。
US Re 33161和US Re 33221公開了羥基磷灰石的生產(chǎn)方法，其中包括粉末狀磷酸四鈣和二分子水合的磷酸氫鈣或無水磷酸氫鈣與水或稀酸、堿或鹽溶液反應。所制成的羥基磷灰石具有良好的抗壓強度(34 Mpa)。這種羥基磷灰石具有良好的體內(nèi)特性。特別是具有高度的適應性和良好的骨骼結(jié)合性。但是，該方法需30分鐘的凝結(jié)時間未免耗時太多。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果一種鈣鹽和一種又含鈣離子又含磷酸根離子的鹽在水存在下進行反應，只要總的鈣與磷酸根的摩爾數(shù)比在1.61至1.81的范圍，反應物可完全變成羥基磷灰石。該比率可保證羥基磷灰石生成反應的完全，而且副產(chǎn)物的生成量不足以對最終產(chǎn)物造成不良影響。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，如果用一種鈣鹽和一種含鈣離子和磷酸根離子的鹽在一種液體的存在下進行反應，則凝結(jié)時間可以縮短(如5至15分鐘)，這種液體可以是濃度大于或等于每升0.2摩爾的一種堿的水溶液，也可以是每升含0.2mol或更多磷酸根的水溶液。如果使用濃度為每升0.2摩爾或更高的有機酸水溶液，而且這種有機酸形成鈣配合基絡合物，例如檸檬酸，那末放置時間可更短，可短至一分鐘。
這樣，在第一方面，本發(fā)明提供用于骨骼及牙齒替代物的羥基磷灰石的生產(chǎn)方法，其中包括將一種鈣鹽和另外的至少一種含磷酸根的鈣鹽在水性介質(zhì)中進行混合以產(chǎn)生羥基磷灰石，其總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比基本上在1.6∶1至1.8∶1的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)用于骨骼和牙齒替代物的羥基磷灰石的制備方法它分別地或一起地包括第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根的鈣鹽。所述的鹽應磨成足夠細的粉末以便在水性介質(zhì)中互相反應沉淀出羥基磷灰石，總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比基本上在1.61至1.81的范圍之內(nèi)。應當理解，最好令這種制備物即鹽類的預混合物干燥以延長其擱置壽命及防止過早反應。
在本發(fā)明方法及制備過程中，總鈣與總磷酸根的實際摩爾數(shù)比率范圍是1.6∶1至1.8∶1。但是為了避免形成不需要的副產(chǎn)物，該比率應盡可能地靠近1.67∶1，即羥基磷灰石中的鈣與磷酸根的比率。
最好將第一種鈣鹽和其它的鈣鹽用最少量的水溶液進行混合以便形成的羥基磷灰石具有良好的粘合力。水溶液量應以使反應物形成濃漿狀為限。
在第二個方面，本發(fā)明提供生產(chǎn)用于骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的方法，其中包括將第一種鈣鹽和至少一種含磷酸根離子的其它鈣鹽在一種液體中進行混合以沉淀出羥基磷灰石，這種液體可以選擇一種濃度大于或等于每升0.2摩爾的堿的水溶液，也可以選擇一種磷酸根濃度大于或等于每升0.2摩爾的水溶液，還可以選擇一種能形成鈣配合基絡合物并且濃度大于或等于每升0.2摩爾的有機酸的水溶液。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一整套物質(zhì)，包括上文定義的本發(fā)明所述的溶液，以及第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽，所述的鹽的顆粒應有足夠的細度以便在水性介質(zhì)中相互反應沉淀出羥基磷灰石，這些組分可用于上述方法中。
所述液體最好包括NaOH，KOH，Na3PO4，Na2H2HPO4，NaH2PO4，(NH4)2HPO4，檸檬酸或苯二酸的水溶液，這些物質(zhì)很容易得到而且具有良好的生物相容性。
第一種鈣鹽最好選自CaO，Ca(OH)2，CaCO3和Ca4(PO4)2O。這種鹽可與適量的鈣與磷酸根比小于1.67∶1的另一種鈣鹽相混合使得總鈣與總磷酸根的比盡可能接近1.67∶1。
另一種鈣鹽最好選自一分子水合的磷酸一鈣(Ca(H2PO42·H2O)、無水磷酸一鈣(Ca(H2PO42)、二分子水合的磷酸氫鈣(CaHPO42H2O)、無水磷酸氫鈣(CaHPO4)、磷酸八鈣(Ca8H2(PO46·5H2O)、無定形磷酸鈣(Ca3(PO4)2)、α－磷酸三鈣(α－Ca3(PO4)2)和β－磷酸三鈣(β－Ca3(PO4)2)。
在優(yōu)選的實施方案中，第一種鈣鹽包括磷酸鈣，另一種鈣鹽選自表1所列的鹽，能達到1.67∶1總鈣與磷酸根比的所需要其它鈣鹽相對于每摩爾磷酸四鈣的摩爾數(shù)具體列在表1中。
表1另一種鈣鹽相對于每摩爾Ca4(PO4)2O所需的摩爾數(shù)
Ca(H2PO4)22/7Ca(H2PO4)2.H2O 2/7CaHPO41CaHPO4.2H2O 1無定形 Ca3(FO4)21/2α-Ca3(PO4)21/2β-Ca3(PO4)21/2Ca8H2(PO4)6.5H2O 1/3在可供選擇的另一個實施方案中，第一種鈣鹽包括選自氧化鈣、氫氧化鈣和碳酸鈣三種堿性鹽中的一種，第二種鈣鹽選自表2中所列的鹽類。每摩爾第二種鈣鹽相當于能達到1.67∶1總鈣與總磷酸根比的所需堿鹽的摩爾數(shù)列在表2中。
表2第二種鈣鹽 相對于每摩爾堿鹽所需的摩爾數(shù)Ca(H2PO4)2.H2O 3/7Ca(H2PO4)23/7CaHPO43/2CaHPO4.2H2O 3/2Ca8H2(PO4)6.5H2O 1/2無定形 Ca3(PO4)21/3α-Ca3(PO4)31/3β-Ca3(PO4)31/3第一種鈣鹽和另一種鈣鹽兩者最好均是細粉末，平均粒徑最好低于50微米，如果在30微米左右或低于30微米則更好，在某些情況下，細至1微米的平均粒徑是十分有益的。
所用的材料可用壓縮空氣噴射磨機磨成細粉狀。如果平均粒徑要達到1微米，可以用高速球磨機。最理想的是，材料在無水的非水液體中進行磨粉，這樣可以避免材料與水發(fā)生反應。
本發(fā)明通過下列非限定實施例來進一步加以描敘。
實施例對比列將含72.9％(重量)磷酸四鈣(平均粒徑11微米)和26.1％(重量)無水磷酸二鈣(平均粒徑2.3微米)的混合物在混合器中混合均勻。按重量每3.5份混合物粉末加入1份20mM的磷酸，然后混合30至45秒鐘讓其反應，形成膠狀羥基磷灰石。樣品放置固化38分鐘。凝結(jié)后(樣品數(shù)n＝5)平均直徑的抗張強度是8.3±1.1MPa(膠泥狀樣品在水中浸泡吸水24小時后)。在粉末混合物和液體混合后不則時間對膠泥狀物進行X－射線衍射測定的圖譜表明整個羥基磷灰石反應的完成需時4小時。
實施例1按重量取3.5份在上述對比例中述及的粉末混合物與1份0.5M的Na2HPO4溶液進行混合。讓混合后的樣品凝結(jié)14分鐘。凝結(jié)后平均直徑的抗張強度是10.7±0.8MPa粉末混合和液體混合后在不同時間的X－射線衍射測定的圖譜表明整個羥基磷灰石形成反應的完成需2小時。磷酸鹽的使用縮短了放置時間同時提高了強度從而改善了膠泥狀物質(zhì)。
實施例2包含92.6％(重量)β－磷酸三鈣(平均粒徑10微米)和7.4％(重量)CaCO3(平均粒徑1.8微米)的粉末混合物在混合器中充分混合均勻。按重量取4份粉末混合物和1份1M的檸檬酸進行混合，然后放在玻璃板上30秒鐘，讓槳狀物質(zhì)固化2.5分鐘。凝結(jié)后(n＝5)平均粒徑的抗張強度是6.6±0.7MPa。
實施例3按重量取4份如實施例2中所述的粉末混合物和1份0.5M Na2HPO4進行混合。凝結(jié)時間為30分鐘，凝結(jié)后(n＝5)平均粒徑的抗張強度是5.5±1.1MPa。
權(quán)利要求
1.用作骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的生產(chǎn)方法，其中包括將第一種鈣鹽和至少一種另外的含磷酸根離子的鈣鹽在水性介質(zhì)中進行混合反應以沉淀出羥基磷灰石，總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比值范圍基本上是1.6∶1至1.8∶1。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中第一種鈣鹽和另一種鈣鹽是在水中混合的。
3.用作骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的生產(chǎn)方法，其中包括將第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽在一種液體中進行混合，這種液體可選自濃度大于或等于每升0.2摩爾的堿的水溶液，也可選自濃度大于或等于每升0.2摩爾的磷酸根離子的水溶液，還可選自濃度大于每升0.2摩爾的能形成鈣配合基絡合物的有機酸的水溶液。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所述的液體包括NaOH，KOH，Na2PO4，Na2H2PO4，(NH4)2HPO4，檸檬酸或鄰苯二酸的水溶液。
5.按照權(quán)利要求3或4方法，其中總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比值范圍基本上是1.6∶1至1.8∶1。
6.按照上述任一項權(quán)利要求的方法，其中總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比值基本上等于1.67∶1。
7.按照上述任一項權(quán)利要求的方法，其中第一種鈣鹽選自CaO，Ca(OH)2，CaCO3和Ca4(PO4)2O，第二種鈣鹽選自Ca(H2PO4)2′Ca(H2PO4)2·H2O，CaHPO4′CaHPO4′·2H2O，無定形Ca3(PO4)2′α－Ca3(PO4)2′β－ca3(PO4)2和Ca8H2(PO4)6·5H2O.
8.一種用來生產(chǎn)用骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的制劑，單獨地或一起地包括一種第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽，所述的鹽應磨成足夠細的粉末以便在水相中相互反應沉淀出羥基磷灰石，總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比值范圍基本上是1.6∶1至1.8∶1。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述的第一種鈣鹽和另一種鈣鹽同權(quán)得要求6或7所規(guī)定的一樣。
10.用于骨胳或牙齒替代物的一整套物質(zhì)，其中包括權(quán)利要求3或4所定義的液體及單獨地或一起地，一種第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽，所述的鹽的顆粒有足夠的細度以便在水性介質(zhì)中相互反應沉淀出羥基磷灰石。
11.權(quán)利要求10的一整套物質(zhì)，其中第一種鈣鹽和其它的鈣鹽如權(quán)利要求5、6或7所定義。
12.用于骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石的生產(chǎn)方法，它基本上是通過實施例1、2或3所述進行的。
13.用于骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石生產(chǎn)的制劑，它基本上如實施例1、2或3中所描述。
14.用于骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石生產(chǎn)的一整套物質(zhì)，它基本上如實施例1、2或3所描述。
全文摘要
為了生產(chǎn)用于骨骼或牙齒替代物的羥基磷灰石，將一種第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽的水相中進行混合反應以沉淀出羥基磷灰石，其總鈣與總磷酸根的摩爾數(shù)比值范圍基本上是1.6∶1至1.8∶1。在另一種可供選用的方法中，一種第一種鈣鹽和至少一種其它的含磷酸根離子的鈣鹽在一種溶液中進行混合。
文檔編號C01B25/32GK1103053SQ9311430
公開日1995年5月31日 申請日期1993年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者陳立 申請人:皇星技術(shù)(英國)有限公司