專利名稱：包含兩親性嵌段共聚物的生物醫(yī)學(xué)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含兩親性嵌段共聚物的聚硅氧烷水凝膠及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
至少自1950年代以來，接觸透鏡就在商業(yè)上用于改善視力。第一個(gè)接觸透鏡由硬質(zhì)材料制成，使用者對此感到有些不適。開發(fā)了由較軟材料，通常由水凝膠，特別是聚硅氧烷水凝膠制成的現(xiàn)代透鏡。聚硅氧烷水凝膠為具有高氧滲透性的水-溶脹聚合物網(wǎng)絡(luò)，其表面可更具有疏水性而非親水性。
已有他人試圖在其上涂覆親水性涂料，制備更具親水性的聚硅氧烷水凝膠接觸透鏡。例如已公開，通過將等離子體涂料涂覆于透鏡和使用活性親水性聚合物處理透鏡，可制備與眼表面更相容的聚硅氧烷水凝膠透鏡。
已公開將親水性內(nèi)潤濕劑(例如PVP和聚-2-乙基-2-唑啉)和可聚合的表面活性劑摻入聚硅氧烷水凝膠反應(yīng)混合物中。
雖然在聚硅氧烷水凝膠透鏡中，高分子量親水性聚合物已用作內(nèi)潤濕劑(IWA)，但此類聚合物可能難以溶于含硅氧烷的反應(yīng)混合物中。為了溶解這些潤濕劑，必須使用相容性組分。這些相容性組分必須在單獨(dú)的步驟中制備，隨后與聚硅氧烷水凝膠制劑的其余組分混合。這些一步或多步其他步驟增加成本和制備這些透鏡耗用的時(shí)間。
因此最好找到不需要表面處理即可為眼睛提供濕潤性和防表面沉積物的透鏡制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于生物醫(yī)學(xué)裝置的兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明還涉及包含至少一種硅氧烷組分、至少一種兩親性嵌段共聚物和相容性組分的可潤濕聚硅氧烷水凝膠。
本發(fā)明還涉及包含含硅氧烷的組分、相容性組分和足以提供具有可潤濕表面的接觸透鏡量的兩親性嵌段共聚物的聚硅氧烷水凝膠接觸透鏡。
發(fā)明詳述本發(fā)明包含、由和基本由用于生物醫(yī)學(xué)裝置的兩親性嵌段共聚物和由含硅氧烷的組分、兩親性嵌段共聚物和相容性組分的混合物形成的生物醫(yī)學(xué)裝置組成。
發(fā)現(xiàn)未經(jīng)表面改性的生物醫(yī)學(xué)裝置，特別是眼用裝置，可通過在聚硅氧烷水凝膠制劑中包括有效量的兩親性嵌段共聚物和相容性組分制備。
本文使用的“生物醫(yī)學(xué)裝置”是設(shè)計(jì)用于哺乳動(dòng)物組織或液體內(nèi)或上，優(yōu)選用于人組織或液體上或內(nèi)的任何制品。這些裝置的實(shí)例包括但不局限于導(dǎo)管、植入物、斯滕特氏印模(stents)和眼用裝置，例如眼內(nèi)透鏡和接觸透鏡。優(yōu)選的生物醫(yī)學(xué)裝置為眼用裝置，特別是接觸透鏡，最特別是由聚硅氧烷水凝膠制成的接觸透鏡。
本文中使用的術(shù)語“透鏡”和“眼用裝置”是指置于眼中或眼上的裝置。這些裝置可提供視力校正、創(chuàng)傷護(hù)理、藥物釋放、診斷功能或美容促進(jìn)作用或效果或這些性質(zhì)的組合。術(shù)語透鏡包括但不局限于軟接觸透鏡、硬接觸透鏡、眼內(nèi)透鏡、覆蓋透鏡、眼插入物和光學(xué)插入物。
本文使用的術(shù)語“單體”為包含至少一個(gè)可聚合的基團(tuán)，且使用折光指數(shù)檢測通過凝膠滲透色譜法測定平均分子量約小于2000道爾頓的化合物。因此，單體包括二聚體，在某些情況下包括低聚物，包括由多于一個(gè)單體單元制備的低聚物。
本文使用的短語“不經(jīng)表面處理”表示本發(fā)明裝置外表面不進(jìn)行單獨(dú)處理來改善裝置的潤濕性。由于本發(fā)明可放棄的處理包括等離子體處理、接枝、涂層等。但是，可提供改善潤濕性以外特性的涂料，例如但不局限于抗微生物涂料可應(yīng)用于本發(fā)明的裝置。
本文公開了各種范圍的分子量。對于具有離散(discrete)分子結(jié)構(gòu)的化合物，本文記錄的分子量基于分子式計(jì)算，以g/mol為單位記錄。對于聚合物，通過凝膠滲透色譜法，使用折光指數(shù)檢測測定分子量(重均分子量)，以道爾頓為單位記錄，或者按照Encyclopedia ofPolymer Science and Engineering，N-Vinyl Amide Polymers(聚合物科學(xué)與工程百科全書，N-乙烯基酰胺聚合物)，第2版，第17卷，第198-257頁，John Wiley & Sons Inc中所述，通過運(yùn)動(dòng)粘度測量進(jìn)行測定，以K-值為單位記錄。
本文使用的術(shù)語“嵌段共聚物”用于描述具有順序排列的由較小重復(fù)單元組成的部分或嵌段的共聚物。本文中兩親性嵌段共聚物包含硅氧烷嵌段和非硅氧烷嵌段。嵌段共聚物可用以下結(jié)構(gòu)表示包含兩個(gè)嵌段鏈段的A-B結(jié)構(gòu)、包含三個(gè)嵌段鏈段的A-B-A和包含多個(gè)嵌段的-(A-B)n-，其中n為等于或大于2的整數(shù)。
鏈段A和B通過不可水解的鍵連接在一起。不可水解的鍵為通過普通的含水或溶劑水解反應(yīng)(例如在pH為約6-約8下)裂解不明顯的共價(jià)鍵。具體的不可水解的鍵為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括酰胺、酯、醚等。
在兩親性鏈段共聚物中，鏈段A和B之間的不可水解的鍵可通過在合適的官能化的疏水性大分子引發(fā)劑存在下，合適的親水性單體聚合來形成，使得從疏水性大分子引發(fā)劑的官能化部位生長親水性單體單元的嵌段。合適的大分子引發(fā)劑包括熱或光化學(xué)活化的自由基引發(fā)劑基團(tuán)。引發(fā)劑基團(tuán)與疏水性大分子引發(fā)劑連接的方式使得在制備兩親性嵌段共聚物的共聚過程中，在疏水性大分子引發(fā)劑的末端與形成生長鏈段的第一種親水性單體之間提供共價(jià)不可水解的鍵。
在共聚過程中還可改變單體，使得例如第一種親水性鏈段A在預(yù)形成的疏水性鏈段B上生長，隨后親水性鏈段A′與較早制備的鏈段A的末端相連。類似地，通過同時(shí)使用兩種或多種親水性單體，親水性鏈段AA′可在預(yù)形成的疏水性鏈段B上生長。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，兩親性嵌段共聚物可由一個(gè)親水性鏈段A和一個(gè)疏水性鏈段B組成(A-B型，二嵌段)或由一個(gè)疏水性鏈段B和兩個(gè)與其末端相連的親水性鏈段A組成(A-B-A型，三嵌段)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩親性嵌段共聚物可由一個(gè)由兩種或多種親水性單體制備的親水性鏈段AA′和一個(gè)疏水性鏈段B組成(AA′-B型，二嵌段)或由一個(gè)疏水性鏈段B和兩個(gè)與其末端相連的親水性鏈段AA′組成(AA′-B-AA′，三嵌段)。
此外，兩親性嵌段共聚物基本為不可聚合的。本文使用的基本不可聚合的是指當(dāng)兩親性嵌段共聚物與其他可聚合的組分聚合時(shí)，兩親性嵌段共聚物摻入水凝膠制劑，與水凝膠無明顯共價(jià)結(jié)合。無明顯共價(jià)結(jié)合表示雖然可存在較小程度的共價(jià)結(jié)合，但它對保留水凝膠基體中的兩親性嵌段共聚物是非主要的。無論可存在何種偶然的共價(jià)結(jié)合，它本身不足將羥基聚合物衍生物保留在水凝膠基體中。相反，保持兩親性嵌段共聚物與水凝膠結(jié)合的絕對主要作用是截留。按照本說明書，當(dāng)兩親性嵌段共聚物在水凝膠基體中被物理性保留時(shí)，它被“截留”。通過水凝膠聚合物基體中兩親性嵌段共聚物的聚合物鏈纏結(jié)完成截留。但是，范德華力、偶極-偶極相互作用、靜電引力和氫鍵也對該截留有較小程度的貢獻(xiàn)。
組成疏水性鏈段B的聚合物的數(shù)均分子量Mn通常為約500-約50,000，優(yōu)選為約800-約30,000，更優(yōu)選為約1,000-20,000，最優(yōu)選為約2,000-約12,000。通過控制共聚反應(yīng)加入的親水性單體的量可容易地控制待在起始疏水性鏈段B上共聚的一條或多條鏈段A或AA′的長度。采用這種方法，可容易地控制各鏈段的尺寸及其比率。親水性單體聚合完成后，所得到的兩親性嵌段共聚物的重均分子量足以使得當(dāng)所述兩親性共聚物摻入聚硅氧烷水凝膠制劑時(shí)，改善固化的聚硅氧烷水凝膠的濕潤性。兩親性共聚物合適的重均分子量大于約100,000道爾頓，更優(yōu)選為約100,000-約2,000,000道爾頓，還更優(yōu)選為約140,000-約1,000,000道爾頓，最優(yōu)選為約180,000-約500,000道爾頓(均為重均分子量)。
兩親性嵌段共聚物合適的用量為所有活性組分總重量的約2-約15％，更優(yōu)選為約4-約15％，最優(yōu)選為約5-約12％。
兩親性嵌段共聚物包含衍生自聚硅氧烷的疏水性鏈段，例如得自氨基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS)與4，4′-偶氮雙(4-氰基戊酸)衍生物的逐步增長聚合的產(chǎn)物。
合適的聚硅氧烷包括可由具有一種或多種活性基團(tuán)的硅氧烷化合物形成的嵌段。此類硅氧烷化合物的實(shí)例有具有末端活性基團(tuán)的線形聚二甲基硅氧烷。可用的活性基團(tuán)包括羥基、羧基、氨基、氫化硅烷基、乙烯基甲硅烷基、異氰酸基、偶氮、酰鹵、甲硅烷醇和烷氧基甲硅烷基。硅氧烷基團(tuán)可位于主鏈中或在主鏈的側(cè)位。這些硅氧烷化合物本身可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法形成，包括由原料縮合、開環(huán)平衡(equilibration)或乙烯基聚合，原料例如為八甲基環(huán)四硅氧烷；1，3-雙-氨基丙基四甲基二硅氧烷；1，3-雙-羥丙基四甲基二硅氧烷；二氯二甲基硅烷，1，1，3，3-四甲基二硅氧烷；4，4′-偶氮雙(4-氰基戊酸)；甲苯二異氰酸酯，異佛爾酮二異氰酸酯；1，3-雙-乙烯基四甲基二硅氧烷；3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷；甲基丙烯酸五甲基二硅氧烷基甲酯和甲基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧基甲基硅烷；單甲基丙烯酰氧基丙基封端的單正丁基封端的聚二甲基硅氧烷；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸烯丙酯(3-[tris(trimethylsiloxyl)silyl]propyl allylcarbamate)；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基乙酯乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基甲酯乙烯酯和2-丙烯酸2-甲基-2-羥基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[三甲基甲硅烷基]氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯及其組合。
所得到的疏水性鏈段(也稱為大分子偶氮引發(fā)劑或疏水性大分子偶氮引發(fā)劑)的實(shí)例示于式I。
在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，可將疏水性大分子偶氮引發(fā)劑熱解或光解，產(chǎn)生能與親水性單體反應(yīng)形成所需的兩親性嵌段共聚物的自由基類物質(zhì)。
疏水性鏈段占兩親性嵌段共聚物的約1-約20％重量，優(yōu)選為約2-約15％重量。
兩親性嵌段共聚物還包含親水性鏈段。親水性鏈段的實(shí)例包括但不局限于衍生自以下的鏈段聚酰胺、聚內(nèi)酯、聚酰亞胺、聚內(nèi)酰胺和官能化的聚酰胺、聚內(nèi)酯、聚酰亞胺、聚內(nèi)酰胺，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、離子聚合物、親水性聚丙烯酸酯及其組合等。合適的離子聚合物的實(shí)例包括但不局限于聚(丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸)。合適的親水性聚丙烯酸酯的實(shí)例包括但不局限于聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如聚HEMA及其類似物。
例如使用式I的大分子偶氮引發(fā)劑，通過引發(fā)NVP聚合，形成式II和III的兩親性A-B和A-B-A嵌段共聚物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，根據(jù)各反應(yīng)參數(shù)(例如大分子偶氮引發(fā)劑存在的量、反應(yīng)溫度和親水性單體的濃度)可改變上述結(jié)構(gòu)中親水性鏈段的分子量。
優(yōu)選的親水性鏈段為在其骨架中或側(cè)基上包含N基團(tuán)的那些物質(zhì)。親水性鏈段包括但不局限于衍生自以下的鏈段聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、其混合物和共聚物。特別優(yōu)選的聚合物包括包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N，N-甲基丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙酰胺及其組合的親水性聚合物。
除了具體指定的兩親性嵌段共聚物以外，預(yù)期任何兩親性嵌段共聚物可用于本發(fā)明，條件是當(dāng)將所述兩親性嵌段共聚物加至聚硅氧烷水凝膠制劑時(shí)，所述兩親性嵌段共聚物(a)基本不從反應(yīng)混合物中相分離和(b)賦予所得到的固化的聚合物濕潤性。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選在加工溫度下溶于稀釋劑的兩親性嵌段共聚物。
除了兩親性嵌段共聚物以外，本發(fā)明的水凝膠還包含一種或多種含硅氧烷的組分和任選的一種或多種親水性組分。用于制備本發(fā)明的聚合物的含硅氧烷的組分和親水性組分可為現(xiàn)有技術(shù)用于制備聚硅氧烷水凝膠的任何已知的組分。術(shù)語含硅氧烷的組分和親水性組分互不排斥，因?yàn)楹柩跬榈慕M分可在一定程度上親水，親水性組分可包含一些硅氧烷，因?yàn)楹柩跬榈慕M分可具有親水性基團(tuán)，而親水性組分可具有硅氧烷基團(tuán)。
另外，一種或多種含硅氧烷的組分和一種或多種親水性組分可在聚合反應(yīng)之前反應(yīng)形成預(yù)聚物，隨后在稀釋劑存在下，使該預(yù)聚物聚合形成本發(fā)明的聚合物。當(dāng)使用預(yù)聚物或大分子單體時(shí)，優(yōu)選在稀釋劑存在下，使至少一種含硅氧烷的單體和至少一種親水性單體聚合，其中含硅氧烷的單體不同于親水性單體。術(shù)語“含硅氧烷的組分”和“親水性組分”包括單體、大分子單體和預(yù)聚物。
含硅氧烷的組分為在單體、大分子單體或預(yù)聚物中包含至少一個(gè)[-Si-O-Si]基團(tuán)的組分。優(yōu)選存在于含硅氧烷的組分中的Si和連接的O的量大于含硅氧烷的組分的總分子量的20％重量，更優(yōu)選大于30％重量。優(yōu)選可用的含硅氧烷的組分包含可聚合的官能團(tuán)，例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能團(tuán)。用于本發(fā)明的含硅氧烷的組分的實(shí)例可在美國專利3,808,178、4,120,570、4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461和5,070,215和EP080539中找到。在此引用的所有專利通過全文引用結(jié)合到本文中來。這些參考文獻(xiàn)公開許多烯屬含硅氧烷組分的實(shí)例。
合適的含硅氧烷的單體的其他實(shí)例為下式表示的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸類(polysiloxanylalkyl(meth)acrylic)單體式IV
其中Z表示H或低級(jí)烷基，優(yōu)選H或甲基；X表示O或NR4；R4各自獨(dú)立表示氫或甲基，R1-R3各自獨(dú)立表示低級(jí)烷基或苯基，和j為1或3-10。
這些聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸類單體的實(shí)例有甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、甲基丙烯酸五甲基二硅氧烷基甲酯和甲基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧基甲基硅烷。最優(yōu)選甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷。
優(yōu)選的一類含硅氧烷的組分為式V表示的聚(有機(jī)硅氧烷)預(yù)聚物式V 其中A各自獨(dú)立表示活性不飽和基團(tuán)，例如丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或酰胺或烷基或芳基(條件是至少一個(gè)A包含能進(jìn)行自由基聚合的活性不飽和基團(tuán))；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自具有1-18個(gè)碳原子(碳原子之間可具有醚鍵)的一價(jià)烴基或鹵素取代的一價(jià)烴基；R9表示具有1-22個(gè)碳原子的二價(jià)烴基，m為0或大于或等于1的整數(shù)，優(yōu)選為5-400，更優(yōu)選為10-300。一個(gè)具體的實(shí)例為α，ω-雙甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例為mPDMS(單甲基丙烯酰氧基丙基封端的單正丁基封端的聚二甲基硅氧烷)。
另一類可用的含硅氧烷的組分包括下式的含硅氧烷的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯單體式VI 其中Y表示O、S或NH；RSi表示含硅氧烷的有機(jī)基團(tuán)；R表示氫或低級(jí)烷基，優(yōu)選H或甲基；d為1、2、3或4，q為0或1。合適的含硅氧烷的有機(jī)基團(tuán)RSi包括以下基團(tuán)—(CH2)qSi[(CH2)sCH3]3；—(CH2)qSi[OSi(CH2)sCH3]3； 其中R10表示 其中p為1-6；或具有1-6個(gè)碳原子的烷基或氟代烷基；e為1-200；q為1、2、3或4；且s為0、1、2、3、4或5。
含硅氧烷的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯單體具體包括1，3-雙[4-(乙烯氧基羰基氧基)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(乙烯氧基羰基硫基)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸烯丙酯(3-[tris(trimethylsiloxyl)silyl]propylallyl carbamate)；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸乙烯酯(3-[tris(trimethylsiloxy)wilyl]propyl vinyl carbamate)；碳酸三甲基甲硅烷基乙酯乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基甲酯乙烯酯，和 另一類含硅氧烷的組分包括下式的化合物式VII-IX(*D*A*D*G)a*D*D*E1；E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E1或；E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E1其中D表示具有6-30個(gè)碳原子的烷基二基、烷基環(huán)烷基二基、環(huán)烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基，G表示具有1-40個(gè)碳原子的烷基二基、環(huán)烷基二基、烷基環(huán)烷基二基、芳基二基或烷基芳基二基，它們在主鏈中可包含醚、硫或胺鍵；*表示尿烷或脲基鍵；a為至少1；A表示下式的二價(jià)聚合物基團(tuán)式X R11獨(dú)立表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基或氟代烷基，它們在碳原子間可包含醚鍵；r至少為1，且p為分子量400-10,000的部分；E和E1各自獨(dú)立表示下式表示的可聚合的不飽和有機(jī)基團(tuán)式XI
其中R12為氫或甲基；R13為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基或-CO-Y-R15基團(tuán)，其中Y為-O-、Y-S-或-NH-；R14為具有1-12個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)；X表示-CO-或-OCO-；Z表示-O-或-NH-；Ar表示具有6-30個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)；a為0-6；b為0或1；e為0或1和c為0或1。
優(yōu)選的含硅氧烷的組分用下式表示式XII 其中R16為除去異氰酸基后的二異氰酸酯的二基，例如異佛爾酮二異氰酸酯的二基。另一種優(yōu)選的含硅氧烷的大分子單體為通過氟醚、羥基封端的聚二甲基硅氧烷、異佛爾酮二異氰酸酯和甲基丙烯酸異氰酸基乙酯反應(yīng)形成的式X的化合物(其中x+y為10-30的數(shù))。
式XIII 適用于本發(fā)明的其他含硅氧烷的組分包括在WO 96/31792中所述的那些，例如包含聚硅氧烷、聚亞烷基醚、二異氰酸酯、聚氟代烴、聚氟代醚和多糖基團(tuán)的大分子單體。美國專利5,321,108、5,387,662和5,539,016描述了具有極性氟化接枝基團(tuán)或側(cè)基的聚硅氧烷，該接枝基團(tuán)或側(cè)基具有與末端二氟代碳原子連接的氫原子。在本發(fā)明中此類聚硅氧烷也可作為硅氧烷單體使用。
水凝膠還可包含親水性組分，例如當(dāng)與剩余的活性組分組合時(shí)能夠?yàn)樗玫降耐哥R提供至少約20％，優(yōu)選至少約25％的含水量的那些組分。當(dāng)存在親水性組分時(shí)，合適的親水性組分可存在的量最高達(dá)所有活性組分重量的約60％，優(yōu)選為約10-約60％，更優(yōu)選為約15-約50％，還更優(yōu)選為約20-約40％?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的聚合物的親水性單體具有至少一個(gè)可聚合的雙鍵和至少一種親水性官能團(tuán)。具有可聚合的雙鍵的官能團(tuán)的實(shí)例有丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、富馬酸、馬來酸、苯乙烯基、異丙烯基苯基、O-乙烯基碳酸酯、O-乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基、O-乙烯基乙酰基和N-乙烯基內(nèi)酰胺和N-乙烯基酰氨基雙鍵。此類親水性單體本身可用作交聯(lián)劑?！北┧嵝汀被颉昂┧岬摹眴误w為包含丙烯酸型基團(tuán)(CR′H＝CRCOX)的那些單體，其中R為H或CH3，R′為H、烷基或羰基，且X為O或N，還已知它們?nèi)菀拙酆?，例如N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、丙烯酸2-羥乙酯、甘油甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸及其混合物。
可摻入本發(fā)明的水凝膠的含乙烯基的親水性單體包括各種單體，例如N-乙烯基內(nèi)酰胺(例如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP))、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-2-羥乙基氨基甲酸乙烯酯、N-羧基-β-丙氨酸N-乙烯基酯，優(yōu)選NVP。
可用于本發(fā)明的其他親水性單體包括具有一個(gè)或多個(gè)被含可聚合的雙鍵的官能團(tuán)置換的末端羥基的聚氧乙烯多元醇。其實(shí)例有具有一個(gè)或多個(gè)被含可聚合的雙鍵的官能團(tuán)置換的末端羥基的聚乙二醇。其實(shí)例有與一個(gè)或多個(gè)摩爾當(dāng)量的封端基團(tuán)例如甲基丙烯酸異氰酸基乙酯(“IEM”)、甲基丙烯酸酐、異丁烯酰氯、乙烯基苯甲酰氯等反應(yīng)的聚乙二醇，產(chǎn)生具有一個(gè)或多個(gè)末端可聚合烯基的聚乙烯多元醇，該烯基通過連接部分(例如氨基甲酸酯或酯基)與聚乙烯多元醇結(jié)合。
其他實(shí)例還有在美國專利5,070,215中公開的親水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯單體、在美國專利4,910,277中公開的親水性唑酮單體和親水性唑啉單體例如2-乙基-2-唑啉。其他合適的親水性單體對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
更優(yōu)選的可摻入本發(fā)明的聚合物的親水性單體包括各種親水性單體，例如N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、甘油甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和聚乙二醇單甲基丙烯酸酯。
最優(yōu)選的親水性單體包括DMA、NVP及其混合物。
當(dāng)本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物摻入聚硅氧烷水凝膠制劑時(shí)，可希望包括至少一種含羥基的組分，該組分能幫助本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物與含硅氧烷的組分相容?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的聚合物的含羥基的組分具有至少一個(gè)可聚合的雙鍵和至少一種親水性官能團(tuán)?？删酆系碾p鍵的實(shí)例有丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、富馬酸、馬來酸、苯乙烯基、異丙烯基苯基、O-乙烯基碳酸酯、O-乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基、O-乙烯基乙?；蚇-乙烯基內(nèi)酰胺和N-乙烯基酰氨基雙鍵。含羥基的組分還可用作交聯(lián)劑。此外，含羥基組分包含羥基。該羥基可為伯、仲或叔醇基團(tuán)，可位于烷基或芳基上。可使用的含羥基的單體的實(shí)例包括但不局限于甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、2-羥基乙基丙烯酰胺、N-2-羥乙基氨基甲酸乙烯酯、碳酸2-羥乙酯乙烯酯、甲基丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸羥己酯、甲基丙烯酸羥辛酯和在美國專利5,006,622、5,070,215、5,256,751和5,311,223中所公開的其他羥基官能的單體。優(yōu)選的含羥基的單體包括甲基丙烯酸2-羥乙酯以及包括聚硅氧烷(silicone)或硅氧烷(siloxane)官能團(tuán)的羥基官能的單體，例如在WO03/022321中公開的羥基官能的含硅氧烷的單體，相容性組分包含至少一個(gè)活性氫和至少一種如WO03/022322中所公開的硅氧烷基團(tuán)，這些專利所公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。具體實(shí)例包括2-丙烯酸2-甲基-2-羥基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯(還可稱為(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、雙-3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基-2-(2-羥基乙氧基)丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、N-2-甲基丙烯酰氧基乙基-O-(甲基-雙-三甲基甲硅烷氧基-3-丙基)甲硅烷基氨基甲酸酯和N，N，N′，N′-四(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥丙基)-α，ω-雙-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷及其混合物。優(yōu)選甲基丙烯酸2-羥乙酯、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷及其混合物。
當(dāng)使用相容性組分時(shí)，聚合物制劑中相容性組分的有效量為約5％(％重量，以活性組分的總重量計(jì))至約90％，優(yōu)選為約10％-約80％，最優(yōu)選為約20％-約50％。
或者兩親性嵌段共聚物可包括在親水性水凝膠中。通常這些水凝膠由上述列舉的親水性單體制備。市售的水凝膠制劑包括但不局限于依他菲康(etafilcon)、polymacon、維菲康、genfilcon A和lenefilconA。
通常將活性組分在稀釋劑中混合形成反應(yīng)混合物。合適的稀釋劑為本領(lǐng)域已知的。
用于聚硅氧烷水凝膠反應(yīng)混合物的合適的稀釋劑種類包括醚、酯、烷烴、烷基鹵化物、硅烷、酰胺、醇及其組合。酰胺和醇為優(yōu)選的稀釋劑，其中醇具有2-20個(gè)碳原子，酰胺由伯胺衍生并具有10-20個(gè)碳原子，羧酸具有8-20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選伯醇和叔醇。優(yōu)選的種類包括具有5-20個(gè)碳的醇和具有10-20個(gè)碳原子的羧酸。
可使用的具體的稀釋劑包括1-乙氧基-2-丙醇、二異丙基氨基乙醇、異丙醇、3，7-二甲基-3-辛醇、1-癸醇、1-十二烷醇、1-辛醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-丙醇、1-丙醇、乙醇、2-乙基-1-丁醇、SiGMA乙酸酯、1-叔丁氧基-異丙醇、3，3-二甲基-2-丁醇、叔丁氧基乙醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、2-(二異丙基氨基)乙醇、其混合物等。
優(yōu)選的稀釋劑包括3，7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、乙醇、3，3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、其混合物等。
更優(yōu)選的稀釋劑包括3，7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、1-十二烷醇、3-甲基-3-戊醇、1-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、3，3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、其混合物等。
用于不含硅氧烷的反應(yīng)混合物的合適的稀釋劑包括甘油、乙二醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、聚乙二醇、聚丙二醇、例如在US 4,018,853、US 4,680,336和US 5,039,459中公開的低分子量PVP，包括但不局限于二元醇的硼酸酯；其組合等。
可使用多種稀釋劑的混合物。稀釋劑的用量可最高達(dá)反應(yīng)混合物中所有組分總重量的約50％。更優(yōu)選稀釋劑的用量小于反應(yīng)混合物中所有組分總重量的約45％，更優(yōu)選為約15-約40％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑包含不含活性基團(tuán)的低分子量親水性聚合物。稀釋劑還可包含其他組分，例如脫模劑。合適的脫模劑為水溶性的，有助于透鏡脫模(deblock)。
一種或多種交聯(lián)劑可加至反應(yīng)混合物中，例如乙二醇二甲基丙烯酸酯(“EGDMA”)、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(“TMPTMA”)、甘油三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(其中優(yōu)選聚乙二醇的分子量最高達(dá)如約5000)和其他聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯，例如上述包含兩個(gè)或多個(gè)末端甲基丙烯酸酯部分的封端聚氧乙烯多元醇。交聯(lián)劑常用量為例如約0.000415-約0.0156摩爾/100克反應(yīng)混合物中的活性組分。(活性組分是反應(yīng)混合物中除不會(huì)成為聚合物結(jié)構(gòu)部分的稀釋劑和任何其他加工助劑以外的所有物質(zhì))?；蛘?，如果親水性單體和/或含硅氧烷的單體用作交聯(lián)劑，向反應(yīng)混合物中加入交聯(lián)劑是任選的?？捎米鹘宦?lián)劑和存在時(shí)不需要向反應(yīng)混合物中加入另外的交聯(lián)劑的親水性單體的實(shí)例有上述包含兩個(gè)或多個(gè)末端甲基丙烯酸酯部分的聚氧乙烯多元醇。
可用作交聯(lián)劑和存在時(shí)不需要向反應(yīng)混合物中加入交聯(lián)單體的含硅氧烷的單體的實(shí)例包括α，ω-雙甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷。
反應(yīng)混合物可包含其他組分，例如但不局限于UV吸收劑、藥物、抗微生物化合物、活性調(diào)色劑、顏料、共聚和非聚合染料、脫模劑及其組合。
優(yōu)選聚合催化劑或引發(fā)劑包括在反應(yīng)混合物內(nèi)。聚合反應(yīng)引發(fā)劑包括在適度高溫下產(chǎn)生自由基的化合物，例如月桂酰過氧化物、過氧化苯甲酰、過碳酸異丙酯、偶氮二異丁腈等；和光敏引發(fā)劑體系，例如芳族α-羥基酮、烷氧基氧基苯偶姻、苯乙酮、?；趸?、二酰基氧化膦和叔胺加二酮、其混合物等。光敏引發(fā)劑的示例性的實(shí)例有1-羥基環(huán)己基苯基酮、2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮、雙(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)、雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?-苯基氧化膦(Irgacure 819)、2，4，6-三甲基芐基二苯基氧化膦和2，4，6-三甲基苯甲?；交趸ⅰ⒈脚家黾柞ヒ约拜?-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯的組合。市售的可見光敏引發(fā)劑體系包括Irgacure 819、Irgacure 1700、Irgacure 1800、Irgacure 819、Irgacure1850(均來自Ciba Specialty Chemicals)和Lucirin TPO引發(fā)劑(BASF有售)。市售的UV光敏引發(fā)劑包括Darocur 1173和Darocur 2959(CibaSpecialty Chemicals)。可使用的這些和其他光敏引發(fā)劑在J.V.Crivello& K.Dietliker的Photoinitiators for Free Radical Cationic & AnionicPhotopolymerization(用于自由基陽離子和陰離子光聚合反應(yīng)的光引發(fā)劑)，第III卷，第2版；G.Bradley編輯；John Wiley and Sons；NewYork；1998中公開，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。以引發(fā)反應(yīng)混合物的光聚合反應(yīng)的有效量，例如約0.1-約2份/100份活性單體(重量)，在反應(yīng)混合物中使用引發(fā)劑?？筛鶕?jù)使用的聚合引發(fā)劑，用適當(dāng)選擇的熱或可見光或紫外線或其他方法引發(fā)反應(yīng)混合物聚合?；蛘卟挥霉饷粢l(fā)劑，用例如電子束引發(fā)。但是，當(dāng)使用光敏引發(fā)劑時(shí)，優(yōu)選的引發(fā)劑為二?；趸?，例如雙(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure 819)或1-羥基環(huán)己基苯基酮和雙(2，6-二甲氧基苯甲?；?-2，4，4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)的組合，優(yōu)選的聚合引發(fā)方法為可見光。最優(yōu)選雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?-苯基氧化膦(Irgacure 819)。
本發(fā)明還包括、由和基本由各自包含至少一種兩親性嵌段共聚物且由以下所示配方形成的聚硅氧烷水凝膠、生物醫(yī)學(xué)裝置、眼用裝置和接觸透鏡組成(所有的數(shù)字前面加上詞“約”)
ABC為兩親性嵌段共聚物SCC為含硅氧烷的組分HM為親水性單體CC為相容性組分可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，例如振動(dòng)或攪拌形成本發(fā)明的反應(yīng)混合物，通過已知方法用該反應(yīng)混合物形成聚合物制品或裝置。
例如可通過將活性組分和一種或多種稀釋劑與聚合反應(yīng)引發(fā)劑混合，隨后通過合適的條件固化形成產(chǎn)物，可隨后通過車床加工、切割等成型為適當(dāng)?shù)男螤?，從而制備本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)裝置?；蛘呖蓪⒎磻?yīng)混合物置于模具中，隨后固化成適當(dāng)?shù)闹破贰?br> 已知在制備接觸透鏡時(shí)處理反應(yīng)混合物的各種方法，包括旋轉(zhuǎn)鑄造(spincasting)和靜模鑄造(static casting)。旋轉(zhuǎn)鑄造方法在美國專利3,408,429和3,660,545中公開，靜模鑄造方法在美國專利4,113,224和4,197,266中公開。優(yōu)選的制備包含本發(fā)明的聚合物的接觸透鏡的方法為模塑聚硅氧烷水凝膠，該方法經(jīng)濟(jì)并保證精確控制水化透鏡的最終形狀。在該方法中，將反應(yīng)混合物置于具有最終所需聚硅氧烷水凝膠(即水溶脹的聚合物)形狀的模具中，使該反應(yīng)混合物處于使各單體聚合的條件，從而制備最終所需產(chǎn)品形狀的聚合物/稀釋劑混合物。隨后可將該聚合物/稀釋劑混合物用溶劑處理，除去稀釋劑，最后用水取代它，得到具有最終尺寸和形狀的聚硅氧烷水凝膠，它與最初模塑的聚合物/稀釋劑制品的尺寸和形狀非常類似?？捎迷摲椒ㄐ纬山佑|透鏡，且在美國專利號(hào)4,495,313、4,680,336、4,889,664和5,039,459中進(jìn)一步描述，這些專利通過引用結(jié)合到本文中。
生物醫(yī)學(xué)裝置特別是本發(fā)明的眼用透鏡具有平衡的特性，該平衡特性使它們尤其有效。這些特性包括透明度、含水量、透氧度和接觸角。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩親性嵌段共聚物可用作脫模助劑。在生產(chǎn)生物醫(yī)學(xué)裝置例如接觸透鏡中，在透鏡已固化后，優(yōu)選從模具中移走。當(dāng)硅氧烷組分用于透鏡制劑時(shí)，最終的透鏡可為“粘稠的”，且難以從透鏡模具脫模?？墒褂萌軇├缬袡C(jī)溶劑將透鏡脫模(從半模或支撐透鏡的工具移走)。但是，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將至少一種兩親性嵌段共聚物加至反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物形成所需的制品，固化，隨后在水中或包含、基本由和由少量兩親性嵌段共聚物組成的水溶液中脫模。用于該實(shí)施方案的兩親性共聚物的合適的分子量小于約40,000道爾頓，優(yōu)選小于約20,000道爾頓。在該實(shí)施方案中，兩親性嵌段共聚物的用量可高達(dá)活性組分總重量的約20％，更優(yōu)選為約5-約20％。
為了說明本發(fā)明，提出以下實(shí)施例。這些實(shí)施例不局限本發(fā)明。僅用于說明實(shí)踐本發(fā)明的方法。在接觸透鏡以及其他專業(yè)中的技術(shù)人員可發(fā)現(xiàn)實(shí)踐本發(fā)明的其他方法。但是，那些方法視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例以下縮寫用于以下實(shí)施例中SiGMA 2-丙烯酸2-甲基-2-羥基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯
DMA N，N-二甲基丙烯酰胺HEMA 甲基丙烯酸2-羥乙酯mPDMS MW(Mn)為800-1000單甲基丙烯酰氧基丙基封端的單正丁基封端的聚二甲基硅氧烷Norbloc 2-(2′-羥基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑CGI 1850 1∶1(重量)的1-羥基環(huán)己基苯基酮和雙(2，6-二甲氧基苯甲?；?-2，4，4-三甲基戊基氧化膦的共混物CGI 819 2，4，6-三甲基芐基二苯基氧化膦HMWHC 高分子量親水性共聚物，包含約97.5/2.5的(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)-(9-乙烯基咔唑)共聚物的UV熒光共聚物L(fēng)MWHC 低分子量親水性共聚物，包含約99/1的(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)-(9-乙烯基咔唑)共聚物的UV熒光共聚物ABC 包含基于聚硅氧烷的疏水性鏈段和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)親水性鏈段的兩親性嵌段共聚物IPA 異丙醇D3O 3，7-二甲基-3-辛醇TEGDMA甘醇二甲基丙烯酸酯EGDMA 乙二醇二甲基丙烯酸酯MMA 甲基丙烯酸甲酯THF 四氫呋喃二烷1，4-二烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMAc N，N-二甲基乙酰胺低分子量的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，MW為約2500PVP
實(shí)施例1將9-乙烯基咔唑(0.79g，4.1mmol)(Aldrich，Milwaukee，WI)、四水合2，2′-偶氮雙[N-(2-羧乙基)-2-甲基丙脒](0.16g，0.46mmol)(WakoChemicals USA，St.Louis，MO)和新蒸餾的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)(15.1g，136mmol)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?50ml圓底燒瓶中。將甲醇(19.2g)和蒸餾水(23.4g)加至反應(yīng)混合物中。使用3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)(freeze-pump-thaw cycles)將混合物脫氣，隨后升至周圍溫度。將反應(yīng)混合物于60℃下加熱16小時(shí)，隨后使用丙酮作為溶劑沉淀3次，得到白色聚合物，Mn、Mw和多分散性值分別為166,000、420,000和2.6。通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定分子量，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
1HNMR(D2O)delta＝7.0-8.2(bm，8H，carbazole aromatic H)，3.4-3.8(bm，1H，-CH2CH-)，2.8-3.3(bm，2H，-C[O]NCH2-)，2.0-2.4(bm，2H，-C[O]CH2-)，1.8-2.0(bm，2H，-CH2CH2CH2-)，1.4-1.7(bm，2H，-CH2CH-)，實(shí)施例2將9-乙烯基咔唑(Aldrich，Milwaukee，WI)(1.9g，9.6mmol)，四水合2，2′-偶氮雙[N-(2-羧乙基)-2-甲基丙脒](Wako Chemicals USA，St.Louis，MO)(0.56g，1.4mmol)和新蒸餾的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)(52.8g，475mmol)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?升圓底燒瓶中。將甲醇(231.4g)加至反應(yīng)混合物中。使用3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)將混合物脫氣，隨后升至周圍溫度。將反應(yīng)混合物于60℃下加熱4小時(shí)，隨后通過在二異丙基醚中沉淀(3次)分離，得到白色聚合物，Mn、Mw和多分散性值分別為30,000、110,000和3.7，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例3
將N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)(Aldrich，Milwaukee，WI)(38.6g，347mmol)、9-乙烯基咔唑(Aldrich，Milwaukee，WI)(0.68g，3.5mmol)、VPS-0501PDMS(5,000MW)大分子引發(fā)劑(Wako Chemicals USA，St.Louis，MO)(1.9g，0.38mmol)、1，4-二烷(70.3g)和1-辛醇(30.8g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于70℃下加熱21小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在二異丙基醚中沉淀(3次)分離聚合物，得到33.4g(85％)白色固體，Mn、Mw和多分散性值分別為56,000、186,000和3.3，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例4將NVP(73.4g，661mmol)、9-乙烯基咔唑(1.3g，6.68mmol)、VPS-1001PDMS(10,000MW)大分子引發(fā)劑(Wako Chemicals USA，St.Louis，MO)(1.9g，0.19mmol)、1，4-二烷(94g)和異丙醇(105g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于60℃下加熱48小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在叔丁基甲基醚中沉淀(3次)分離聚合物，得到62.3g(83％)含有4.5％重量的10,000MW聚硅氧烷嵌段的咔唑標(biāo)記的PVP-聚硅氧烷兩親性嵌段共聚物，為白色固體，Mn、Mw和多分散性值分別為48,000、179,000和3.7，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例5合成含有9％重量的10,000MW聚硅氧烷嵌段的咔唑標(biāo)記的PVP-聚硅氧烷兩親性嵌段共聚物將NVP(44.8g，403mmol)、9-乙烯基咔唑(0.79g，4.1mmol)，VPS-1001PDMS(10,000MW)大分子引發(fā)劑(4.4g，0.44mmol)、1-辛醇(116g)和1，4-二烷(40.8g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于60℃下加熱20小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在二異丙基醚中沉淀(3次)分離聚合物，得到35.6g(78％)白色固體，Mn、Mw和多分散性值分別為26,000、73,000和2.8，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例6合成含有9％重量的5,000MW聚硅氧烷嵌段的咔唑標(biāo)記的PVP-聚硅氧烷兩親性嵌段共聚物將NVP(102.7g，924.1mmol)、9-乙烯基咔唑(1.76g，9.11mmol)，VPS-0501 PDMS(5000MW)大分子引發(fā)劑(10.6g，2.12mmol)、叔戊醇(135.2g)和異丙醇(149g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?升圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于60℃下加熱21小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在50/50的叔丁基甲基醚/己烷中沉淀(3次)分離聚合物，得到82.5g(79％)白色固體，Mn、Mw和多分散性值分別為22,500、81,000和3.6，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例7將表2中所列的各反應(yīng)組分與稀釋劑(叔戊醇)混合在一起，于23℃下攪拌、振動(dòng)或輥壓至少約3小時(shí)，直至所有的組分溶解。表2上的活性組分以所有活性組分的重量百分比計(jì)，稀釋劑和低分子量PVP以反應(yīng)混合物的重量百分比計(jì)。
使用N2吹掃各活性組分約15分鐘。將約40-50微升反應(yīng)制劑移液至干凈的聚丙烯凹半模上，隨后蓋上匹配的聚丙烯凸半模。將半模壓緊，隨后在可見光(0.8-5mW/cm2，使用Philips TL 20W/03T熒光燈)存在下，通過International Light radiometer/photometer測定，將混合物于55℃下固化約12分鐘。讓模具冷卻至室溫。除去上部半模，使用鑷子慢慢移走透鏡。將透鏡稱重，記錄平均值。隨后將透鏡在100ml60％的異丙醇水溶液中洗滌30分鐘，以除去未反應(yīng)的單體和稀釋劑，隨后在周圍溫度下通過在鋼輥上旋轉(zhuǎn)，在100％的異丙醇中萃取15-300小時(shí)，以測定兩親性嵌段共聚物的釋出。
在少量(約1％摩爾)熒光乙烯基單體存在下合成兩親性嵌段共聚物(ABC)。
首先測試熒光探針和熒光標(biāo)記的兩親性嵌段共聚物，以確定光固化條件(例如光強(qiáng)度和熱)是否影響熒光基團(tuán)的熒光發(fā)射。隨后將所得到的熒光標(biāo)記的兩親性嵌段共聚物與活性組分和稀釋劑混合，制備接觸透鏡。使用Shimadzu RF5301-PC spectrofluorometer(激發(fā)λ＝343nm，發(fā)射λ＝348nm，狹縫寬度＝3nm)，由萃取介質(zhì)測定用熒光咔唑基標(biāo)記的兩親性嵌段共聚物的釋出。使用兩親性嵌段共聚物標(biāo)準(zhǔn)物的標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線來校準(zhǔn)兩親性嵌段共聚物從透鏡釋出的量。作為對照物，如上所述熒光標(biāo)記實(shí)施例1的高分子量親水性共聚物(HMWHC)和實(shí)施例2的低分子量親水性共聚物(LMWHC)，并用作對照物。透鏡組成、內(nèi)潤濕劑的分子量和在異丙醇中萃取50-100小時(shí)后的內(nèi)潤濕劑的量示于表3。
表2
表3
實(shí)施例7A-7F的結(jié)果表明，反應(yīng)混合物組分及其量可顯著變化。表2的所有透鏡濁度低。因此，SiGMA與其他組分組合使用在增容兩親性嵌段共聚物中是有效的。
在實(shí)施例3-6中合成的兩親性嵌段共聚物(ABC)的分子量比實(shí)施例2的低分子量聚合物(LMWHC)高，比實(shí)施例1的高分子量對照物(HMWHC)的分子量低。表3中的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)摻入接觸透鏡時(shí)，優(yōu)選分子量超過約100,000的兩親性嵌段共聚物。
實(shí)施例8將NVP(50.2g，452mmol)、VPS-1001 PDMS(10,000MW)大分子引發(fā)劑(1.3g，0.13mmol)、1，4-二烷(64g)和異丙醇(70g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于60℃下加熱8小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在二異丙基醚中沉淀(3次)分離聚合物，得到44.7g(89％)PVP-聚硅氧烷兩親性嵌段共聚物(4.5％重量的10,000MW聚硅氧烷嵌段，白色固體，Mn、Mw和多分散性值分別為50,000、191,000和3.8，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例9將NVP(40.0g，360mmol)、VPS-0501 PDMS(5,000MW)大分子引發(fā)劑(1.9g，0.38mmol)、1，4-二烷(100g)和1-辛醇(44g)加至配備磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行3次冷凍-脫氣-溶解循環(huán)，隨后于60℃下加熱9小時(shí)。在反應(yīng)過程中透明的反應(yīng)混合物變得稍微渾濁。通過在二異丙基醚中沉淀(3次)分離聚合物，得到34g(85％)白色固體，為PVP-聚硅氧烷兩親性嵌段共聚物(4.5％重量的5,000MW聚硅氧烷嵌段)，Mn、Mw和多分散性值分別為47,000、185,000和3.9，使用聚(2-乙烯基吡啶)標(biāo)準(zhǔn)物和六氟異丙醇作為流動(dòng)相。
實(shí)施例10如實(shí)施例7(實(shí)驗(yàn)C)所述，制備包含得自實(shí)施例9的兩親性嵌段共聚物(無熒光基團(tuán))的透鏡。固化強(qiáng)度、溫度和時(shí)間分別保持為4.0mW/cm2、55℃和12分鐘。透鏡濁度低。
權(quán)利要求
1.一種聚硅氧烷水凝膠，所述聚硅氧烷水凝膠包含含有至少一種含硅氧烷的組分、至少一種兩親性嵌段共聚物和至少一種親水性組分的反應(yīng)混合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的水凝膠，所述水凝膠包含約1％-約15％的兩親性嵌段共聚物。
3.權(quán)利要求1的水凝膠，所述水凝膠包含約3％-約15％的兩親性嵌段共聚物。
4.權(quán)利要求1的水凝膠，所述水凝膠包含約5％-約12％的兩親性嵌段共聚物。
5.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性嵌段共聚物的重均分子量為至少約100,000。
6.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性嵌段共聚物的重均分子量為約100,000-約2,000,000。
7.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性嵌段共聚物的重均分子量為約140,000-約1,000,000。
8.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性共聚物包含約1-約20％重量的疏水性鏈段和約80-約99％重量的親水性鏈段。
9.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性共聚物包含約2-約15％重量的疏水性鏈段和約85-約98％重量的親水性鏈段。
10.權(quán)利要求8的水凝膠，其中所述親水性鏈段衍生自選自以下的親水性聚合物聚酰胺、聚內(nèi)酯、聚酰亞胺、聚內(nèi)酰胺和官能化的聚酰胺、聚內(nèi)酯、聚酰亞胺、聚內(nèi)酰胺、離子聚合物、親水性聚丙烯酸酯、親水性聚甲基丙烯酸酯及其組合和共聚物。
11.權(quán)利要求8的水凝膠，其中所述親水性鏈段衍生自選自以下的親水性聚合物聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己內(nèi)酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)及其混合物和共聚物。
12.權(quán)利要求8的水凝膠，其中所述親水性鏈段衍生自選自以下的親水性聚合物聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N，N-甲基丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-N-甲基乙酰胺及其組合和共聚物。
13.權(quán)利要求8的水凝膠，其中所述疏水性鏈段衍生自選自具有末端活性基團(tuán)的線形聚二甲基硅氧烷的疏水性聚合物。
14.權(quán)利要求8的水凝膠、其中所述疏水性鏈段衍生自由選自以下的單體形成的疏水性聚合物八甲基環(huán)四硅氧烷；1，3-雙-氨基丙基四甲基二硅氧烷；1，3-雙-羥丙基四甲基二硅氧烷；二氯二甲基硅烷、1，1，3，3-四甲基二硅氧烷；4，4′-偶氮雙(4-氰基戊酸)；甲苯二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯；1，3-雙-乙烯基四甲基二硅氧烷；3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷；甲基丙烯酸五甲基二硅氧烷基甲酯和甲基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧基甲基硅烷；單甲基丙烯酰氧基丙基封端的單正丁基封端的聚二甲基硅氧烷；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸烯丙酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基氨基甲酸乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基乙酯乙烯酯；碳酸三甲基甲硅烷基甲酯乙烯酯和2-丙烯酸2-甲基-2-羥基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯及其組合。
15.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述兩親性嵌段共聚物衍生自聚-N-乙烯基吡咯烷酮和聚(二甲基硅氧烷)鏈段。
16.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述含硅氧烷的組分存在的量為所有活性組分的約5％-約75％。
17.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述含硅氧烷的組分存在的量為所有活性組分的約10％-約50％。
18.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種含硅氧烷的組分選自含硅氧烷的單體、含硅氧烷的大分子單體及其混合物。
19.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種含硅氧烷的組分選自聚甲硅烷氧基烷基(甲基)丙烯酸類單體、聚(有機(jī)硅氧烷)預(yù)聚物、含硅氧烷的碳酸乙烯酯單體、含硅氧烷的氨基甲酸乙烯酯單體及其混合物。
20.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種含硅氧烷的組分選自α，ω-雙甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷、單甲基丙烯酰氧基丙基封端的單正丁基封端的聚二甲基硅氧烷、甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷及其組合。
21.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述親水性組分選自包含丙烯酸類基團(tuán)的單體、含乙烯基的親水性單體、親水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯單體、聚氧乙烯多元醇及其組合。
22.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述親水性組分選自N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、丙烯酸2-羥乙酯、甘油甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-2-羥乙基氨基甲酸乙烯酯、N-羧基-β-丙氨酸N-乙烯基酯、活性聚乙烯多元醇、親水性碳酸乙烯酯、氨基甲酸乙烯酯單體、親水性唑酮單體、親水性唑啉單體及其組合。
23.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述親水性組分選自N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、甘油甲基丙烯酸酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇單甲基丙烯酸酯及其組合。
24.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述親水性組分選自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮及其混合物。
25.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種親水性組分存在的量為約0-約70％重量。
26.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種親水性組分存在的量為約5-約60％重量。
27.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述至少一種親水性組分存在的量為約10-50％重量。
28.權(quán)利要求1的水凝膠，其中所述反應(yīng)混合物還任選包含至少一種約0-約90％重量的相容性組分。
29.權(quán)利要求28的水凝膠，其中所述相容性組分包括至少一種含羥基的單體或大分子單體。
30.權(quán)利要求28的水凝膠，其中所述相容性組分包括至少一種選自以下的含羥基的單體甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯、2-羥乙基甲基丙烯酰胺、2-羥乙基丙烯酰胺、N-2-羥乙基氨基甲酸乙烯酯、碳酸2-羥乙酯乙烯酯、甲基丙烯酸2-羥丙酯、甲基丙烯酸羥己酯、甲基丙烯酸羥辛酯、包括聚硅氧烷或硅氧烷官能團(tuán)的羥基官能的單體及其組合。
31.權(quán)利要求28的水凝膠，其中所述相容性組分包括至少一種選自以下的含羥基的單體甲基丙烯酸2-羥乙酯、2-丙烯酸2-甲基-2-羥基-3-[3-[1，3，3，3-四甲基-1-[三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙酯(還可稱為(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、雙-3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧基-2-(2-羥基乙氧基)丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、N-2-甲基丙烯酰氧基乙基-O-(甲基-雙-三甲基甲硅烷氧基-3-丙基)甲硅烷基氨基甲酸酯和N，N，N′，N′-四(3-甲基丙烯酰氧基-2-羥丙基)-α，ω-雙-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷及其混合物。
32.權(quán)利要求28的水凝膠，其中所述相容性組分包括至少一種選自以下的含羥基的單體甲基丙烯酸2-羥乙酯、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基雙(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷)、3-甲基丙烯酰氧基-2-羥基丙氧基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷及其混合物。
33.一種生物醫(yī)學(xué)裝置，所述裝置包含權(quán)利要求1的水凝膠。
34.一種眼用裝置，所述裝置包含權(quán)利要求1的水凝膠。
35.一種接觸透鏡，所述透鏡包含權(quán)利要求1的水凝膠。
36.一種方法，所述方法包括以下步驟(a)將低分子量兩親性聚合物與包含至少一種含硅氧烷的組分和至少一種親水性組分的活性組分混合，(b)在模具中固化步驟(a)的產(chǎn)物，形成生物醫(yī)學(xué)裝置和(c)將所述眼用裝置從所述模具中脫模。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述生物醫(yī)學(xué)裝置包括眼用裝置。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述眼用裝置為聚硅氧烷水凝膠接觸透鏡。
39.權(quán)利要求36的方法，其中所述低分子量兩親性聚合物的數(shù)均分子量小于約40,000道爾頓。
40.權(quán)利要求36的方法，其中所述低分子量兩親性聚合物存在的量最高達(dá)所述活性組分總重量的約20％。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含兩親性嵌段共聚物的可潤濕生物醫(yī)學(xué)裝置。所述兩親性嵌段共聚物在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如可植入的裝置、眼用裝置和接觸透鏡(在一個(gè)實(shí)施方案中)中用作內(nèi)潤濕劑。
文檔編號(hào)G02B1/04GK101065157SQ200580040718
公開日2007年10月31日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者W·R·萊爾多 申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司