專利名稱：防止生物材料攝入防腐劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括眼用鏡片、支架、植入物和導(dǎo)管在內(nèi)的醫(yī)療裝置的表面處理。具體而言，本發(fā)明涉及一種簡單、低成本的修飾醫(yī)療裝置表面從而降低其吸附陽離子抗微生物劑的能力的方法。
背景技術(shù)：
醫(yī)療裝置，如眼用鏡片通常可以分成兩大類，即水凝膠和非水凝膠。非水凝膠不吸附可感知量的水，而水凝膠可以吸附并以平衡狀態(tài)將水保留。
水凝膠被廣泛用作軟性接觸鏡材料。已知增加接觸鏡表面的親水性改善接觸鏡的潤濕性。因而這與改善的接觸鏡佩戴舒適度相關(guān)。另外，鏡片表面可能影響鏡片對鏡片佩戴期間來自淚液的蛋白和脂質(zhì)沉積物的總敏感性。積聚的沉積物可能引起眼睛不適，或者甚至引起炎癥。就長期佩戴的接觸鏡(即無需每日睡前取出鏡片而使用的鏡片)而言，表面尤其重要，因為長期佩戴的鏡片必須設(shè)計成在長時間內(nèi)舒適且生物相容的高標(biāo)準(zhǔn)。
每日佩戴的鏡片和長期佩戴的鏡片都需要定期清洗和消毒。已經(jīng)證實配方既有清洗和消毒作用又與眼相容的多用途溶液是重要的技術(shù)挑戰(zhàn)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些接觸鏡在重復(fù)佩戴和清洗循環(huán)后就變得與眼睛不太相容。盡管脂質(zhì)和蛋白沉積物的存在是預(yù)測舒適度的重要因素，但是這些沉積物的存在與否單獨并不能解釋新制接觸鏡在眼中通常比已經(jīng)經(jīng)歷一個或多個清洗/消毒循環(huán)的鏡片更加舒適的現(xiàn)象。因此，清洗和消毒循環(huán)似乎使鏡片逐漸變得不舒適，而且眼舒適度的降低似乎并不歸因于不徹底的清洗。
在接觸鏡潤濕/調(diào)理溶液的領(lǐng)域中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚電解質(zhì)可以結(jié)合到帶相反電荷的鏡片表面并形成聚電解質(zhì)絡(luò)合物。商業(yè)上已經(jīng)表明，這種聚電解質(zhì)絡(luò)合物因其對表面結(jié)合水的更大吸附而可以得到更舒適的鏡片材料。用于形成這類聚電解質(zhì)絡(luò)合物的材料的實例在下列專利中教導(dǎo)授予Ellis等的美國專利4,321,261、授予Ellis等的美國專利4,436,730、授予Ellis等的美國專利5,401,327、授予Ellis等的美國專利5,405,878、授予Potini等的美國專利5,500,144、授予Zhang等的美國專利5,604,189、授予Ellis等的美國專利5,711,823、授予Zhang等的美國專利5,773,396、授予Ellis等的美國專利5,872,086。
下面的文獻(xiàn)提供了典型的接觸鏡護(hù)理液的實例。英國專利1,432,345公開了含有聚合雙胍和混合磷酸鹽緩沖液的接觸鏡消毒組合物。
授予Ogunbiyi等的美國專利4,758,595公開了含有聚氨基丙基雙胍(PAPB)的接觸鏡溶液在與硼酸鹽緩沖液組合時具有增強的功效。這種溶液與非軟性和軟性鏡片都相容，并且實際上能適應(yīng)任何公知的消毒技術(shù)，這些消毒技術(shù)包括在環(huán)境溫度條件下“冷”浸，以及高溫消毒方法。這些消毒和保存液尤其引人注目的是用于軟性接觸鏡時在低濃度下就具有廣譜殺細(xì)菌和殺真菌活性且只有非常低的毒性。Ogunbiyi等指出較高分子量范圍的雙胍聚合物通常表現(xiàn)出比較低分子量材料更低的毒性水平。
授予Raheja等的美國專利5,453,435公開了包含氯己定和雙胍聚合物聚六亞甲基雙胍組合的防腐劑系統(tǒng)。該防腐劑系統(tǒng)在用于硬質(zhì)透氣性鏡片的商品中使用，發(fā)現(xiàn)它表現(xiàn)出改善的功效和相對低的眼刺激。
含有PAPB和硼酸鹽或其它非磷酸鹽緩沖劑的組合物已經(jīng)以各種產(chǎn)品的形式商品化，但是對用于軟性接觸鏡而言，其水平為約1ppm或更低。為了給安全和舒適度提供更大的余地，提供盡可能最低水平的殺菌劑，同時維持期望水平的消毒功效通常是理想的。
用來消毒鏡片的最常用的產(chǎn)品中的一些是能用于清洗、消毒和潤濕鏡片，接著直接佩戴(置于眼內(nèi))而無需沖洗的多用途溶液。使用單一溶液護(hù)理接觸鏡的能力是一個優(yōu)點。但是，這種溶液必須對眼睛特別溫和，因為在佩戴時一些溶液仍在鏡片上并且與眼睛接觸。
有資格成為“化學(xué)消毒溶液”的接觸鏡溶液不需要揉搓就滿足美國食品及藥品管理局(FDA)在Premarket Notification(510k)GuidanceDocument For Contact Lens Care Produce，May 1，1997中制定的殺滅細(xì)菌和真菌的性能標(biāo)準(zhǔn)。但是，它們通常需要比需要揉搓的溶液更有效或更強的抗微生物劑。溶液的殺菌作用越強就越可能表現(xiàn)出毒性作用或者不利地影響鏡片佩戴舒適度，這一般來說是事實。實際上，許多用于其他領(lǐng)域，如漱口劑、化妝品或洗發(fā)劑中的非常有效的殺菌劑，盡管對用于這些產(chǎn)品而言足夠安全，但對于眼用而言，尤其是對于用于軟性鏡片而言，毒性太大，其原因是上述的軟性鏡片結(jié)合化學(xué)藥品的趨勢和眼組織的敏感性。類似地，在用于軟性接觸鏡的溶液中，某些殺菌劑的濃度可能需要在比其它產(chǎn)品或用于其它類型的鏡片的溶液中更低的范圍內(nèi)，尤其是當(dāng)將鏡片戴入眼中前不從接觸鏡沖洗掉這些溶液的時候。因此，降低眼刺激的一種方法是在溶液中使用較低濃度的抗微生物劑，條件是伴隨的抗微生物功效的降低是可接受的。降低眼刺激而不降低溶液中抗微生物劑的濃度或其消毒功效也是理想的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些抗微生物劑與接觸鏡更相容，并且表現(xiàn)出更少地結(jié)合在鏡片表面上。在一種情況下，發(fā)現(xiàn)氯己定、雙胍與軟性鏡片材料的結(jié)合要比苯扎氯銨的低七倍，但是鏡片上蛋白質(zhì)油性淚膜沉積物的存在會使吸附在鏡片上的氯己定量為清潔鏡片的兩倍。美國專利4,354,952公開了含有氯己定或其鹽與某種兩性和非離子表面活性劑的非常稀的消毒和清洗溶液。發(fā)現(xiàn)這些溶液降低氯己定在親水軟性接觸鏡上的結(jié)合量。
因此，抑制接觸鏡，尤其是水凝膠接觸鏡在重復(fù)清洗/消毒步驟期間逐漸吸附抗微生物劑的程度是理想的。抑制接觸鏡在清洗/消毒步驟期間吸附抗微生物劑將降低當(dāng)鏡片被重新戴回佩戴者眼中時，可能從接觸鏡脫附而進(jìn)入淚膜的抗微生物劑的量。這種改善將增強必須定期清洗和消毒的生物材料(如接觸鏡材料)的長期舒適度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種清洗和消毒具有可逆吸附陽離子抗微生物劑的能力的生物材料的方法。這些生物材料在它們與具有足以使抗微生物劑吸附到生物材料上的抗微生物劑濃度的溶液接觸時，似乎積聚抗微生物劑。然后，當(dāng)生物材料與具有較低抗微生物劑濃度的溶液接觸時，由于帶正電的離子性結(jié)合的抗微生物劑通過淚膜內(nèi)的內(nèi)源離子取代而從鏡片上釋放出來，它們在一段時間內(nèi)使抗微生物劑脫附。水凝膠材料的抗微生物劑吸附行為特別令人感興趣，因為水凝膠通常用作生物材料，尤其是用作接觸鏡材料。
本發(fā)明提供一種抑制生物材料吸附陽離子抗微生物劑的能力的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括用陽離子多糖處理生物材料表面。生物材料表面優(yōu)選至少是輕微陰離子性的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物材料表面可以帶有凈中性電荷或凈陽離子電荷，而且為了在用陽離子多糖處理之前呈現(xiàn)凈陰離子電荷，可以用連接劑處理生物材料，從而首先涂布生物材料表面。
因此，本發(fā)明提供一種抑制生物材料吸附抗微生物劑的能力的方法，所述方法包括將陽離子多糖結(jié)合到生物材料表面上。本文使用的術(shù)語“結(jié)合”指在添加或不添加連接劑的情況下，生物材料表面和多糖之間形成相對穩(wěn)定的復(fù)合物或其它相對穩(wěn)定的吸引，并且不限于特定的機理。因此“結(jié)合”可能涉及共價鍵、氫鍵、疏水相互作用或者其它能使本發(fā)明的陽離子多糖在生物材料上形成相對強韌的表面的分子相互作用。盡管沒有用理論的引述限制本發(fā)明的范圍，但是通過陽離子多糖抑制抗微生物劑沉積到鏡片上的方法似乎與聚陽離子有關(guān)，所述聚陽離子因其較高的電荷密度而結(jié)合到生物材料上存在的陰離子部位上，從而阻止較低分子量的陽離子抗微生物劑的吸附。另外，或者說可能，如果陽離子抗微生物劑吸附到陰離子生物材料上，有可能因為陽離子多糖更高的電荷密度所引起的更大結(jié)合能力，它將取代陽離子抗微生物劑。因此，這兩種情況都降低生物材料上吸附的陽離子抗微生物劑的濃度。
該方法可以進(jìn)一步包括處理生物材料表面，從而在使所述表面與所述陽離子多糖接觸之前在該表面上提供凈陰離子電荷。在本發(fā)明的方法的一個實施方案中，生物材料帶有凈陰離子表面電荷，而且在將所述多糖結(jié)合到生物材料表面上之前不需要中間處理步驟來修飾表面電荷。在另一個實施方案中，該方法包括使生物材料表面與連接劑接觸。
該方法可以采不同的機理來使陽離子多糖結(jié)合到生物材料表面上。結(jié)合機理的實例包括鍵，如離子相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用和共價相互作用。如果陽離子多糖通過離子相互作用結(jié)合到生物材料表面上，則那些離子相互作用適宜地是水溶液中所含陽離子多糖和生物材料上的帶相反電荷的離子基團(tuán)之間的作用。如果生物材料表面帶有凈負(fù)電荷，那么負(fù)電荷可以源于選自羧酸基、磺酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基的至少一種。陽離子多糖上的陽離子電荷可以源自銨基、季銨基、锍基、磷鎓基和其它帶正電的官能團(tuán)。
本發(fā)明的方法還可以通過氫鍵相互作用將陽離子多糖結(jié)合到生物材料表面上。這些氫鍵相互作用可以發(fā)生在氫鍵接受表面與氫鍵施予溶液間，或者發(fā)生在氫鍵施予表面與氫鍵接受溶液間。氫鍵接受基團(tuán)的實例包括吡咯烷酮基、N，N-二取代的丙烯酰胺基和聚醚基。適宜的聚醚基的實例包括聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷。適宜的氫鍵施予基團(tuán)的實例包括羧酸、磷酸、膦酸和酚基。
通過生物材料表面上的疏水部位與陽離子多糖上的疏水基團(tuán)之間的相互作用，陽離子多糖可以附著于生物材料表面。生物材料表面和水溶性陽離子多糖之間還可以存在共價鍵，從而使陽離子多糖結(jié)合到生物材料表面上。
生物材料可以是眼用鏡片，例如眼內(nèi)鏡或接觸鏡。如果生物材料是眼用鏡片，那么該鏡片優(yōu)選從具有凈陰離子表面電荷的材料制得，所述材料通過大塊包含陰離子部位或者通過表面處理而具有凈陰離子表面。
有用的陽離子多糖的實例包括源自基于纖維素、瓜爾膠、淀粉、葡聚糖、脫乙酰殼多糖、蟬豆膠、黃蓍膠、凝膠多糖、普魯蘭多糖(pullulan)和硬葡聚糖家族的多糖。特別感興趣的是源自纖維素材料的陽離子聚合物。據(jù)信抑制活性的程度與聚合物表面涂層和鏡片表面間的離子鍵強度有關(guān)。因此，相信更強的鍵增強所期望的抑制作用。
本發(fā)明還提供用于消毒和/或清洗接觸鏡的溶液。該溶液優(yōu)選包含約0.1至約20ppm的雙胍抗微生物劑；0.05～2.5％(重量)的緩沖劑，如硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、氨基三丁醇，以及它們的混合物；0.01～15％(重量)的表面活性劑，如泊洛沙姆、poloxamine、聚山梨醇酯-20和泰洛沙泊?；蛘?，溶液中緩沖劑的最大濃度是維持可接受的溶液張力，同時足以提供所需緩沖作用的量。
該溶液進(jìn)一步包含一種或多種選自無機鹽、低分子量多元醇、單糖和二糖的張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供約200至約400mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度。
本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含0.2～10ppm的雙胍抗微生物劑；0.1～1.5％(重量)的緩沖劑；0.1～5％(重量)的表面活性劑；以及一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供250～350mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度。
本發(fā)明的溶液更優(yōu)選包含0.3～5ppm的雙胍抗微生物劑；0.15～1％(重量)的緩沖劑；0.4～2％(重量)的表面活性劑；以及一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供280～320mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度。
具體實施方案可以用于本發(fā)明的生物材料的實例在以下專利中教導(dǎo)授予Künzler等的美國專利5,908,906、授予Künzler等的美國專利5,714,557、授予Künzler等的美國專利5,710,302、授予Lai等的美國專利5,708,094、授予Bambury等的美國專利5,616,757、授予Bambury等的美國專利5,610,252、授予Lai等的美國專利5,512,205、授予Lai等的美國專利5,449,729、授予Künzler等的美國專利5,387,662，以及授予Lai等的美國專利5,310,779，這些專利引入本文作參考。
硬質(zhì)透氣性(“RGP”)材料通常包括含有低于5％(重量)水的疏水交聯(lián)聚合物系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明有用的RGP材料包括那些在以下專利中教導(dǎo)的材料授予Ellis的美國專利4,826,936、授予Ellis的美國專利4,463,149、授予Ellis的美國專利4,604,479、授予Ellis等的美國專利4,686,267、授予Ellis的美國專利4,826,936、授予Ellis等的美國專利4,996,275、授予Baron等的美國專利5,032,658、授予Bambury等的美國專利5,070,215、授予Valint等的美國專利5,177,165、授予Baron等的美國專利5,177,168、授予Valint等的美國專利5,219,965、授予McGee和Valint的美國專利5,336,797、授予Lai等的美國專利5,358,995、授予Valint等的美國專利5,364,918、授予Bambury等的美國專利5,610,252、授予Lai等的美國專利5,708,094，以及授予Valint等的美國專利5,981,669。授予Ellis等的美國專利5,346,976教導(dǎo)了制備RGP材料的優(yōu)選方法。
本發(fā)明可應(yīng)用于多種接觸鏡材料，而且陰離子接觸鏡材料，硬質(zhì)或者軟性都是特別優(yōu)選的。水凝膠包括含有平衡態(tài)水的水合、交聯(lián)聚合物系統(tǒng)。這類水凝膠可以是硅酮水凝膠，它一般具有大于約5％(重量)，更常見約10％至約80％(重量)的含水量。這類材料通常通過聚合含有至少一種含硅酮單體和至少一種親水單體的混合物來制備。可用于形成硅酮水凝膠的含硅酮單體單元在本領(lǐng)域中是公知的，并且大量實例在以下專利中給出美國專利4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,260,000、5,310,779和5,358,995。
具體地就接觸鏡而言，已經(jīng)指出用于形成硅酮水凝膠的某些單體的氟化降低沉積物在由其制得的接觸鏡上的積聚，如美國專利4,954,587、5,079,319和5,010,141所描述。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)帶有某些氟化側(cè)基，如-(CF2)-H的含硅酮單體改善親水物質(zhì)與含硅酮單體單元間的相容性，如美國專利5,387,662和5,321,108所描述。
其它用于長期佩戴的鏡片的非硅酮水凝膠也可以應(yīng)用，條件是可以實現(xiàn)陽離子多糖的表面附著。因為許多這些材料利用甲基丙烯酸單元來潤濕，所以硬質(zhì)透氣性鏡片是令人感興趣的。這些酸單元產(chǎn)生可以復(fù)合陽離子多糖的陰離子表面。
本發(fā)明中有用的表面涂層材料包括陽離子多糖，例如陽離子纖維素聚合物。具體的實例包括含有N，N-二甲氨基乙基的纖維素聚合物(質(zhì)子化或四取代的)和含有N，N-二甲氨基-2-羥丙基的纖維素聚合物(質(zhì)子化或四取代的)。陽離子纖維素聚合物可商購，或者可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。作為實例，四級含氮乙氧基化的葡糖苷可以通過羥乙基纖維素與三甲基銨取代的環(huán)氧化物反應(yīng)來制備。多種優(yōu)選的陽離子纖維素聚合物可商購，例如可以從CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)命名的Polyquatemium-10獲得的水溶性聚合物。這些聚合物可以從Amerchol Corp.，Edison，NJ，USA以商品名UCAREPolymer商購。這些聚合物含有沿纖維素聚合物鏈季銨化的N，N-二甲氨基。
陽離子纖維素組分在組合物中的量可以為組合物重量的約0.01％至約10％，優(yōu)選約0.02％至約5％，特別優(yōu)選約0.05％至約1％。適宜的陽離子纖維素材料具有以下通式 其中R1、R2和R3選自H、C1-C20羧酸衍生物、C1-C20烷基、C1-C3的一元和二元鏈烷醇、羥乙基、羥丙基、環(huán)氧乙烷基、1，2-環(huán)氧丙烷基、苯基、“Z”基及它們的組合。R1、R2和R3中至少一個是Z基。
“Z”基的性質(zhì)是 其中R′、R″和R可以是H、CH3、C2H5、CH2CH2OH和 x＝0-5，y＝0-4，并且z＝0-5X-＝Cl-、Br-、I-、HSO4-、CH3SO4-、H2PO4-、NO3-授予Marlin等的美國專利5,645,827(該專利引入本文作參考，討論陽離子多糖)公開了包含陽離子多糖與陰離子治療劑，例如透明質(zhì)酸或其鹽的組合物的用途，透明質(zhì)酸及其鹽是公知的治療干眼病的潤藥。Marlin等的歐洲申請088770 A1公開了陽離子纖維素聚合物遞送陽離子治療劑，尤其是用于治療青光眼。
授予Ellis等的美國專利4,436,730和5,401,327(該專利引入本文作參考)公開了陽離子纖維素衍生物在接觸鏡處理液中的用途，該處理液包含陽離子纖維素聚合物和乙氧基化的葡萄糖如葡聚糖(glucam)。
任選地，一種或多種另外的聚合或非聚合潤藥可以和上述組分組合。已知潤藥提供潤濕、增加濕氣和/或潤滑作用，導(dǎo)致舒適度增加。聚合物潤藥還起水溶性增粘劑的作用。水溶性增粘劑包括非離子纖維素聚合物，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇等等。這些增粘劑或潤藥的總量可以為約0.01％至約5.0％(重量)或更低。適宜地，最終配方的粘度為2至200cps。還可以添加舒適劑，如甘油或丙二醇。
根據(jù)本發(fā)明用于處理接觸鏡的溶液含有消毒量的一種或多種陽離子抗微生物劑?？刮⑸飫┒x為通過與微生物化學(xué)或物理化學(xué)相互作用而發(fā)揮它們的抗微生物活性的有機化學(xué)藥品。陽離子抗微生物劑的實例包括通常在眼用鏡片中采用的那些，包括但不限于，季銨鹽，如鹵化苯甲烷銨、雙胍，如阿來西定和氯己定、六亞甲基雙胍及它們的聚合物的游離堿或鹽、polyquatemium l、溶細(xì)胞肽，如dermaseptin、ceropin和蜂毒肽，以及前述物質(zhì)的組合。阿來西定和氯己定的鹽可以是有機或者無機的，并且通常是葡糖酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹵化物等等。優(yōu)選的抗微生物劑是雙胍，且優(yōu)選的雙胍是可從Zeneca，Wilmington，DE商購的六亞甲基雙胍，商標(biāo)是CosmocilTMCQ。一般而言，六亞甲基雙胍聚合物也稱作聚氨基丙基雙胍(PAPB)，分子量為至約100000。
如果在本發(fā)明的溶液中使用，所用的抗微生物劑的量應(yīng)該至少部分減少所用配方中微生物種群。優(yōu)選地，消毒量是在四小時內(nèi)將微生物生物負(fù)載降低兩個log級，更優(yōu)選在一小時內(nèi)降低一個log級的量。最優(yōu)選地，消毒量是這樣的量，即當(dāng)用于推薦浸泡時間方案(FDAChemical Disinfection Efficacy Test-July，1985 Contact Lens SolutionDraft Guidelines)時，消除接觸鏡上微生物負(fù)載的量。通常，這些試劑的濃度為約0.1％至約0.5％(w/v)，更優(yōu)選為約0.00003％至約0.05％(w/v)。
除了上述活性組分外，本發(fā)明所采用的水溶液還可以包含一種或多種通常存在于眼用溶液中的其它組分，例如，緩沖劑、穩(wěn)定劑、張力試劑等等，這些試劑有助于使眼用組合物對使用者而言更舒適。本發(fā)明的水溶液通常用張力試劑調(diào)節(jié)至接近正常淚液的張力，其相當(dāng)于0.9％的氯化鈉溶液或2.8％的甘油溶液。將溶液制成基本上與單獨使用或一起使用的生理鹽水等滲；否則，如果簡單地與無菌水混合并使之低滲或高滲的話，鏡片將喪失它們理想的光學(xué)參數(shù)。相應(yīng)地，過量的鹽或其它張力試劑可能導(dǎo)致形成引起刺痛和眼刺激的高滲溶液。約250至350mOsm/kg的重量克分子滲透濃度是優(yōu)選的，更優(yōu)選是280至320mOsm/kg。
本發(fā)明的溶液的pH應(yīng)該維持在5.0至8.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約6.0至8.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約6.5至7.5的范圍內(nèi)；可以添加適宜的緩沖劑，如硼酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、氨基三丁醇，以及它們的混合物。硼酸鹽緩沖劑是優(yōu)選的，特別是對于增強PAPB的功效而言。一般而言，緩沖劑的用量為約0.05～2.5％(重量)，優(yōu)選為0.1～1.5％(重量)，更優(yōu)選為0.15～1％(重量)。
除了緩沖劑外，在某些情況下，為了結(jié)合金屬離子，本發(fā)明的溶液中包含螯合劑是理想的，否則金屬離子可能與鏡片和/或蛋白沉積物反應(yīng)，并聚集在鏡片上。乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(二鈉鹽)是優(yōu)選的實例。它們通常以約0.01％(重量)至約0.02％(重量)的量添加。
本發(fā)明中所采用的溶液可以通過多種技術(shù)制備。一種方法采用兩階段混合程序。在第一階段中，通過在約50℃下混合約30分鐘，將約30％的蒸餾水用于溶解陽離子多糖。然后，將第一階段溶液在約120℃下進(jìn)行高壓滅菌30分鐘。在第二階段中，接著將堿金屬氯化物、螯合劑、防腐劑和緩沖劑在攪拌下溶解在約60％的蒸餾水中，接著加入余量水。然后，通過壓力使第二階段溶液通過0.22微米濾器而將其無菌地加入第一階段溶液中，然后包裝在無菌的塑料容器中。
如上所述，本發(fā)明對于改善長期佩戴的接觸鏡的舒適性和佩戴性有用。為此目的，可以將用于本發(fā)明的組合物配方成滴眼劑，并在1至30ml大小的多種小體積容器中銷售。這些容器可以由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等等制得。具有常規(guī)滴眼劑分送蓋(dispensing tops)的軟質(zhì)瓶尤其適用于本發(fā)明。本發(fā)明的滴眼劑配方根據(jù)需要例如在眼中滴入約一(1)或三(3)滴而使用。
本發(fā)明還可以用作清潔、消毒或調(diào)理液的組分。本發(fā)明還可以包含兩性或非離子表面活性劑，已知它們是接觸鏡調(diào)理和/或清潔液的有用組分。清潔和/或消毒液的適宜配方的實例在授予Richard和Heiler的美國專利5,858,937中教導(dǎo)，該專利引入本文作參考。
實施例實施例1本實施例闡明了陽離子纖維素聚合物對親水接觸鏡的結(jié)合作用。將在三種不同溶液中的三個Surevue鏡片(Johnson & Johnson，NewBrunswick，NJ生產(chǎn))通過原子力顯微鏡(AFM)分析進(jìn)行比較。為了進(jìn)行比較，溶液1是空白硼酸鹽緩沖鹽水。溶液2是含有0.1％聚合物JR的溶液1。為了進(jìn)行進(jìn)一步比較，溶液3是ReNuMPS(由Bausch& Lomb，Rochester，NY生產(chǎn))。將鏡片處理過夜，然后從小瓶中取出，并在HPLC級水中以靜態(tài)模式脫鹽最少15分鐘。在潔凈的玻璃基材上將所有鏡片用潔凈的解剖刀切割。干燥樣品，切片并放在潔凈的基材上。用AFM獲取鏡片各面(前和后)的三幅50×50μm的形貌圖。本研究中使用的AFM是Dimension 3000，并且以接觸模式(ContactMode)操作。AFM通過測量尖銳的探針和鏡片表面上的原子間的納米級力(10-9N)來工作。所得的AFM圖像表明，貯存在空白硼酸鹽緩沖鹽水(溶液1)以及ReNuMPS(溶液3)中的鏡片的前表面和后表面沒有明顯的形貌改變。貯存在聚合物JR溶液(溶液2)中的鏡片的前表面和后表面顯示顯著不同的形貌。表面被薄膜覆蓋，多種大小和形狀的孔隙覆蓋前表面和后表面。這些孔隙的平均深度為40±10nm。這些孔隙樣不規(guī)則物在貯存于溶液1或溶液3中的鏡片中不存在?？紫秾τ谫A存在聚合物JR溶液中的鏡片的均方根(RMS)粗糙度有影響。
使用Nanoscope軟件計算RMS表面粗糙度(結(jié)果列于下表中)。與貯存在聚合物JR溶液中的鏡片的前表面和后表面相比，貯存在溶液1或溶液3中的鏡片具有更平滑的前表面和后表面。
表1各AFM圖像的RMS粗糙度

AFM結(jié)果表明，陽離子纖維素聚合物(聚合物JR)對鏡片表面的形貌有影響，表明在鏡片的前側(cè)和后側(cè)覆蓋有大的多種形狀和大小的空隙的薄膜。
實施例2實施例2評價陽離子多糖、聚合物JR加入保存液中是否減少防腐劑被攝入到Surevne接觸鏡中。研究了兩種防腐劑阿來西定和PHMB。進(jìn)行了UV分析。方法和材料在Perkin Elmer Lambda 9 UV-VIS-NIR光度計上測定樣品的UV-VIS吸收光譜。儀器中使用的狹縫寬度使樣品攔截處光束大小為高10mm，寬2mm。使用光程長度為10mm且光程寬度為4mm的石英微型比色杯來容納小體積的樣品。在用于背景扣除的比色杯和用于樣品掃描的參比比色杯中均使用適宜的溶液。
將Perkn Elmer Lambda 9 UV-VIS-NIR光度計設(shè)置在如下表2所示的條件下。
表2

檢測兩種緩沖液，它們的組成在以下列出磷酸鹽緩沖液0.016％磷酸鈉(一鈉鹽)0.066％磷酸鈉(二鈉鹽)0.88％氯化鈉pH＝7.26硼酸鹽緩沖液1.0％硼酸0.4％氯化鈉0.11％硼酸鈉pH＝7.2結(jié)果和討論使用UV分析來測定對照阿來西定和PHMB溶液的吸光度。兩種防腐劑均為λmax＝235nm。有兩個對照阿來西定溶液。第一個對照溶液僅含有0.004％的阿來西定，其吸光度為1.43。第二個對照溶液含有0.004％的阿來西定和0.1％的聚合物JR。其吸光度為1.67。向10ml各對照溶液中加入12個Surevue鏡片。浸泡4小時后，再次測定UV吸光度。僅含有阿來西定和12個Surevue鏡片的對照溶液的吸光度為0.13。含有阿來西定、聚合物JR和12個鏡片的對照溶液的吸光度為0.28。也有兩個對照PHMB溶液。第一個對照溶液含有0.002％的PHMB和0.1％的聚合物JR，其吸光度為1.2。第二個溶液僅含有PHMB，其吸光度也為1.2。向10ml各對照溶液中放入12個Surevue鏡片。浸泡4小時后，再次測定UV吸光度。僅含有PHMB和12個Surevue鏡片的對照溶液的吸光度為0.23。含有PHMB、聚合物JR和12個鏡片的對照溶液的吸光度為0.46。表3將UV吸光度轉(zhuǎn)化成在10ml溶液中的12個鏡片中的微克數(shù)。
表3

結(jié)論結(jié)果顯示，向保存液中加入聚合物JR減少了PHMB和阿來西定被攝入Surevue鏡片中。
按照本文的教導(dǎo)，本發(fā)明的許多其它修改和變化都是可能的。因此應(yīng)理解，在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以通過本文具體描述之外的其他方式實施。
權(quán)利要求
1.抑制生物材料吸附陽離子抗微生物劑的能力的方法，所述方法包括用陽離子多糖處理所述生物材料表面。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包括處理所述生物材料表面，從而在使所述表面與所述陽離子多糖接觸之前在所述表面上提供凈陰離子電荷。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物材料表面帶有凈陰離子表面電荷，并且其中該方法在使所述多糖結(jié)合到所述生物材料表面上之前不包括中間處理步驟來改善表面電荷。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述表面處理步驟進(jìn)一步包括使所述表面與連接劑接觸。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)合步驟進(jìn)一步包括通過選自離子相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用和共價相互作用的至少一種而將所述陽離子多糖保留在所述生物材料表面上。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述離子相互作用是生物材料和含陽離子多糖的水溶液之間的帶相反電荷的離子基團(tuán)間的作用。
7.權(quán)利要求6的方法，其中生物材料上的負(fù)電荷源自選自羧酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、硫酸基和次膦酸基的至少一種。
8.權(quán)利要求6的方法，其中陽離子多糖上的陽離子電荷源自銨基、季銨基、锍基、磷鎓基和其它帶正電的官能團(tuán)。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述氫鍵相互作用發(fā)生在氫鍵接受表面和氫鍵施予溶液之間，或者通過氫鍵施予表面與氫鍵接受表面發(fā)生。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述氫鍵接受基團(tuán)選自吡咯烷酮基、N，N-二取代的丙烯酰胺基和聚醚基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述聚醚基是聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述氫鍵施予基團(tuán)選自羧酸、磺酸、硫酸、磷酸、膦酸和酚基。
13.權(quán)利要求5的方法，其中所述疏水相互作用通過生物材料表面上的疏水部位與陽離子多糖上的疏水基團(tuán)相互作用而發(fā)生。
14.權(quán)利要求5的方法，其中所述共價相互作用存在于生物材料表面和水溶性陽離子多糖之間，從而使陽離子多糖結(jié)合到生物材料表面上。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物材料是眼用鏡片。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述眼用鏡片是接觸鏡。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物材料是硅酮水凝膠材料。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述接觸鏡是適于連續(xù)佩戴約7至約30天時間的長期佩戴的接觸鏡。
19.權(quán)利要求1的方法，其中陽離子多糖選自陽離子淀粉、陽離子葡聚糖、陽離子脫乙酰殼多糖、陽離子蟬豆膠、陽離子黃蓍膠、陽離子凝膠多糖、陽離子普魯蘭多糖和陽離子硬葡聚糖。
20.用于清洗和/或消毒接觸鏡的溶液，所述溶液包含0.1～20ppm的雙胍抗微生物劑；0.05～2.5％(重量)的緩沖劑，所述緩沖劑選自硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、氨基三丁醇，以及它們的混合物；0.001％至約15％(重量)的表面活性劑；一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供約200至約400mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度；以及約0.01％至約10％(重量)的陽離子多糖。
21.權(quán)利要求20的溶液，所述溶液進(jìn)一步包含約0.2至約10ppm的雙胍抗微生物劑；0.1～1.5％(重量)的緩沖劑；0.1～5％(重量)的表面活性劑；一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供約250至約350mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度；以及約0.02％至約5％(重量)的陽離子多糖。
22.權(quán)利要求21的溶液，所述溶液包含約0.3至約2ppm的雙胍抗微生物劑；0.15～1％(重量)的緩沖劑；0.4％至約2％(重量)的表面活性劑；一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供約280至約320mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度；以及約0.05％至約1％(重量)的陽離子多糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制生物材料吸附抗微生物劑的能力的方法，所述方法包括將陽離子多糖結(jié)合到所述生物材料表面上。
文檔編號G02B1/04GK1481434SQ01820684
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月15日
發(fā)明者約瑟夫·C·薩拉莫內(nèi), 丹尼爾·M·小安蒙, 胡真澤, M 小安蒙, 約瑟夫 C 薩拉莫內(nèi) 申請人:博士倫公司