專利名稱：自防腐溶液用的柔性防腐劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種或多種陽離子多糖在制備柔性防腐劑系統(tǒng)中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及包含一種或多種陽離子多糖的組合物在提供眼用溶液和醫(yī)療裝置的柔性防腐中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，廣泛使用的接觸鏡分為兩大類硬性和軟性。硬性或剛性角膜型鏡片由諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的丙烯酸酯聚合制得的材料形成。凝膠、水凝膠或軟性鏡片由諸如2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)的單體聚合而成，或者如果是長戴型鏡片，則由含硅單體或大分子單體聚合制成。在日常佩戴中，硬性和軟性接觸鏡都暴露在廣譜微生物中，受污染相對較快。無論硬性或軟性接觸鏡都需要日常清潔和消毒。接觸鏡沒有進(jìn)行正確的日常清潔和消毒會導(dǎo)致多種問題，輕則佩戴不舒服，重則眼部感染。由有毒微生物如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)導(dǎo)致的眼部感染如果沒有治療或在開始治療前就任其達(dá)到更嚴(yán)重的狀況，則可能導(dǎo)致受感染的眼被摘除。
美國專利4,758,595公開了一種接觸鏡消毒劑和防腐劑，該消毒劑和防腐劑包含雙胍或其水溶性鹽以及緩沖劑，所述緩沖劑優(yōu)選為硼酸鹽緩沖劑，例如硼酸、硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀或其混合物。
美國專利4,361,548公開了一種接觸鏡消毒劑和防腐劑，其包含聚合物即分子量為10,000-1,000,000的二甲基二烯丙基氯化銨(DMDAAC)的稀水溶液。當(dāng)與諸如硫柳汞、山梨酸或苯基汞鹽的增強劑一起使用時，DMDAAC均聚物的量可以低至0.00001重量％。盡管使用DMDAAC所致的鏡片粘連和伴隨的眼組織刺激較低，但是在一些使用者中仍發(fā)現(xiàn)其超過了所期望的臨床水平。
盡管可以獲得各種可商購的接觸鏡消毒系統(tǒng)如加熱、過氧化氫、雙胍、聚合雙胍、季銨聚酯、酰胺胺(amidoamines)和其他化學(xué)試劑，但是仍不斷需要改進(jìn)的消毒和/或防腐系統(tǒng)。這些改進(jìn)的消毒和/或防腐系統(tǒng)包括這樣的系統(tǒng)，其使用簡便、有效抗廣譜微生物、無毒、不會由于粘連到接觸鏡材料上而導(dǎo)致眼睛刺激。在接觸鏡消毒以及眼用組合物防腐的領(lǐng)域中尤其需要具有抗微生物活性的安全有效的化學(xué)試劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及獨特的柔性自防腐溶液，所述溶液例如但不限于眼用溶液和可局部施用的類似溶液。該自防腐溶液可以用于清潔、浸泡、漂凈、濕潤和保養(yǎng)各種類型的接觸鏡，包括剛性滲透性接觸鏡，其可用作鼻噴霧劑、滴耳液、滴眼液等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含包含一種或多種陽離子多糖的組合物的溶液呈現(xiàn)出優(yōu)異的防腐效果，而且如果是接觸鏡用的溶液，還可以增加鏡片佩戴者的舒適度。本發(fā)明的含多糖的組合物也用于眼用溶液、藥物、人工淚液、舒潤滴液等的抗微生物污染防腐。
所述含多糖的組合物為有效的防腐劑，其用于無毒、使用方便且不導(dǎo)致眼部刺激的局部用溶液的制備。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于制備自防腐眼用系統(tǒng)的，具有增強殺菌活性的組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有增強殺菌活性的組合物在醫(yī)療裝置防腐中的使用方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于眼用系統(tǒng)以使接觸鏡防腐的，具有增強殺菌活性的組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于防止眼用系統(tǒng)被微生物污染的，具有增強殺菌活性的組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于眼用系統(tǒng)中并使接觸鏡防腐的，眼部刺激減少或消除的，具有增強殺菌活性的組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于使眼用系統(tǒng)防腐的，具有殺菌活性的柔性組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種將具有殺菌活性的柔性組合物作為防腐劑的使用方法。
本發(fā)明的上述及其它目的和優(yōu)點，其中一部分詳細(xì)描述，而一部分沒有具體闡明，將從下面的具體實施方式
和權(quán)利要求變得清楚。
具體實施例方式
本發(fā)明的組合物可用于所有接觸鏡，例如常規(guī)的硬性鏡片和軟性鏡片，以及剛性和軟性透氣性鏡片。這些與本發(fā)明的組合物一起使用的合適的鏡片包括水凝膠鏡片和非水凝膠鏡片，以及硅樹脂鏡片和含氟鏡片。本文所用的術(shù)語“軟性接觸鏡”通常指那些在少量的作用力下容易彎曲的接觸鏡。通常地，軟性接觸鏡由具有一定比例的衍生自諸如2-羥乙基甲基丙烯酸酯的單體和/或其他親水性單體重復(fù)單元的聚合物制得，通常與交聯(lián)劑交聯(lián)。然而，新型軟性鏡片，尤其是長戴型的，是由高Dk含硅樹脂材料制成。
本發(fā)明的組合物含有一種或多種陽離子多糖。本發(fā)明的含多糖的組合物用于自防腐溶液的生產(chǎn)。所述自防腐溶液用于防止微生物對醫(yī)療裝置、藥物、局部施用溶液等的污染。例如，所述含多糖的組合物用于使用于清潔、浸泡、漂凈和/或濕潤接觸鏡的接觸鏡護理液防腐。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物在溶液中具有足夠濃度以消滅有害微生物，從而在溶液的預(yù)期保存期內(nèi)防止微生物污染溶液。
本發(fā)明的組合物在溶液中與接觸鏡一起使用時，其是生理學(xué)相容的或者“眼用安全”的。本文所用的眼用安全系指用所述溶液處理或在所述溶液中的接觸鏡不清洗就直接放置在眼睛上通常是安全的和舒適的。所述溶液對于通過由該溶液濕潤的接觸鏡與眼睛的日常接觸是安全舒適的。眼用安全溶液具有與眼睛相容的張力和pH，其包含根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)組織(ISO)標(biāo)準(zhǔn)和美國食品和藥品管理局(FDA)規(guī)定為非細(xì)胞毒性量的物質(zhì)。本發(fā)明的溶液是無菌的，因為這些產(chǎn)品在投放前應(yīng)通過統(tǒng)計分析顯示產(chǎn)品中存在的微生物污染達(dá)到該類產(chǎn)品要求的標(biāo)準(zhǔn)。
如上所述，本發(fā)明的組合物包含一種或多種陽離子多糖?；诮M合物的總重量，所述組合物中存在的一種或多種陽離子多糖的總量為約0.001-約1.0重量％，但是更優(yōu)選為約0.005-約0.1重量％。合適的用于本發(fā)明組合物的陽離子多糖例如包括但不限于聚季銨-10的變體，諸如2％溶液粘度為75-125cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR125TM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度為300-500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 400TM(Dow Chemical Company)、1％溶液粘度為1000-2500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 30MTM(DowChemical Company)、2％溶液粘度為300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LR 400TM(Dow Chemical Company)、1％溶液粘度為1250-2250cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LR 30MTM(Dow ChemicalCompany)和2％溶液粘度為300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的PolymerLKTM(Dow Chemical Company)。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的陽離子多糖是Polymer JR 125TM或Polymer JR 400TM。
上述陽離子多糖包括源自天然可再生資源中的纖維素主鏈。纖維素是一種通過β-1，4-鍵連接的葡糖酐糖(anhydroglucose sugars)組成的直鏈聚合物。每個葡糖酐糖單體具有三個有效的羥基(-OH)基團。纖維素在其初始狀態(tài)具有規(guī)則的氫鍵結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，其不易溶于水。在纖維素主鏈上添加羥乙基基團使聚合物變?yōu)樗苄?、易于使用的產(chǎn)品。羥乙基纖維素的季銨化導(dǎo)致多陽離子位點的產(chǎn)生，所述陽離子位點吸引微生物的陰離子表面基團。由于引入本發(fā)明組合物中的陽離子多糖具有多個陽離子位點，所以通常用于眼用溶液防腐的抗微生物劑就不必要了。因此，使用本發(fā)明的眼用溶液會導(dǎo)致更小的組織刺激、更低的局部毒性、提供更高的使用者舒適度和更廣譜的殺菌作用。
除了一種或多種陽離子多糖，本發(fā)明的組合物可任選地包含一種或多種緩沖劑，例如氨基醇緩沖劑，例如但不限于，基于組合物的總重量，總量約0.02-約3.0重量％的乙醇胺緩沖劑。合適的氨基醇緩沖劑例如包括但不限于單乙醇胺(MEA)、二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)、2-二甲氨基-2-甲基-1-丙二醇(DMAMP)、2-氨基-2-乙基丙醇(AEP)、2-氨基-1-丁醇(AB)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，但優(yōu)選為MEA、DEA或TEA。
本發(fā)明的組合物同樣可任選地包含一種或多種在清潔功效和舒適度方面具有已知優(yōu)點的表面活性劑?；诮M合物的總重量，表面活性劑在所述組合物中的總量可以是約0.001-約5.0重量％，但是更優(yōu)選為約0.1-約0.5重量％。合適的表面活性劑例如包括但不限于基于聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)即(PEO-PPO-PEO)，或者聚(環(huán)氧丙烷)-聚(環(huán)氧乙烷)-聚(環(huán)氧丙烷)即(PPO-PEO-PPO)，或其組合的聚醚。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO可商購，其商品名為PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-Tetro1icsTM(BASFWyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)，并且在美國專利4,820,352進(jìn)一步被描述，該文獻(xiàn)以其全文引入本文作為參考。在所述組合物中使用的合適的表面活性劑應(yīng)在鏡片護理液中是可溶的、不變得混濁且應(yīng)該對眼組織無刺激性。
任選地，在所述組合物中包含一種或多種水溶性粘性劑可能是期望的。由于粘性劑的緩和效應(yīng)，其通過鏡片表面上的一層膜對眼睛的緩沖作用而具有增加佩戴者舒適度的趨勢。合適的粘性劑例如包括但不限于纖維素聚合物，如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇等。粘性劑的用量可以為約0.01-約4.0重量％或更少。
本發(fā)明的組合物當(dāng)在溶液中時，其包含除氨基醇緩沖劑(如果存在的話)以外的一種或多種緩沖劑或緩沖系統(tǒng)，以調(diào)節(jié)溶液的最終pH。合適的緩沖劑例如包括但不限于磷酸(鹽)緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris)緩沖劑、雙(2-羥基乙基)-亞氨基-三(羥甲基)甲烷(bis-Tris)緩沖劑、碳酸氫鈉及其組合。合適的緩沖系統(tǒng)例如可以包括至少一種磷酸鹽緩沖劑和至少一種硼酸鹽緩沖劑，其緩沖容量為0.01-0.5mM，優(yōu)選0.03-0.45的0.01N的HCl和0.01-0.3，優(yōu)選0.025-0.25的0.01N的NaOH改變一個pH單位。緩沖容量僅由緩沖劑的溶液來測量。本發(fā)明的鏡片護理液的pH優(yōu)選保持在5.0-8.0，更優(yōu)選約6.0-8.0，最優(yōu)選約6.5-7.8的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物同樣可任選包含一種或多種張力劑，以接近正常淚液的滲透壓，該滲透壓等同于0.9％氯化鈉溶液或2.5％的丙三醇溶液。合適的張力劑的實例包括但不限于氯化鈉和氯化鉀、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、氯化鈣和氯化鎂。通常地，這些試劑單獨以約0.01-2.5％重量/體積范圍的量使用，優(yōu)選約0.2-約1.5％重量/體積。優(yōu)選地，張力劑以提供200-450mOsm/kg的終滲透值的量來使用，更優(yōu)選約220-約350mOsm/kg之間，最優(yōu)選約220-約320mOsm/kg之間。
本發(fā)明的組合物也可以包含一種或多種螯合劑以結(jié)合金屬離子，否則金屬離子在眼用溶液中可能與蛋白質(zhì)沉淀物反應(yīng)并在接觸鏡上聚集。合適的螯合劑例如包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽。螯合劑的用量優(yōu)選為約0.01-約0.2重量％。令人驚訝的是，在本發(fā)明的制劑中觀察到在制劑中增加EDTA和/或其鹽的水平或量不增強制劑的防腐功效。
本發(fā)明的組合物用下面的實施例進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
實施例1測試溶液的制備用于測試的樣品溶液根據(jù)下面表1中列出的配方進(jìn)行制備。
表1測試溶液

表1-續(xù)測試溶液

表1-續(xù)測試溶液

實施例2用5種FDA/ISO攻擊微生物進(jìn)行的測試溶液的ISO/FDA微生物防腐劑功效測試使用5種FDA/ISO攻擊微生物，即3種細(xì)菌和2種真菌，對根據(jù)上述實施例1制備的測試溶液分別進(jìn)行ISO/FDA微生物防腐劑功效測試。對細(xì)菌建立的接受標(biāo)準(zhǔn)要求每毫升回收的活細(xì)菌的數(shù)目在14天時減少至少3.0logs。在14天再攻擊之后，細(xì)菌的濃度到28天時應(yīng)減少至少3.0logs。對酵母和真菌建立的接受標(biāo)準(zhǔn)要求每毫升回收的活酵母和真菌的數(shù)目在14天內(nèi)，在實驗誤差±0.5logs內(nèi)保持或低于最初濃度。28天后，真菌和酵母的濃度在實驗誤差±0.5logs內(nèi)應(yīng)保持或低于再攻擊后的濃度。所述測試溶液的ISO/FDA微生物防腐劑功效的測試結(jié)果在下表2中列出。
表2ISO/FDA微生物防腐劑功效測試結(jié)果

表2-續(xù)ISO/FDA微生物防腐劑功效測試結(jié)果

實施例3防腐劑系統(tǒng)的制備用于測試的樣品溶液根據(jù)下面表3中列出的防腐劑系統(tǒng)配方進(jìn)行制備。
表3測試溶液

實施例4用5種FDA/ISO攻擊微生物進(jìn)行的測試溶液的ISO/FDA微生物防腐劑功效測試使用5種FDA/ISO攻擊微生物，即3種細(xì)菌和2種真菌，對根據(jù)上述實施例3制備的測試溶液分別進(jìn)行ISO/FDA微生物防腐劑功效測試。對細(xì)菌建立的接受標(biāo)準(zhǔn)要求每毫升回收的活細(xì)菌的數(shù)目在14天時減少至少3.0logs。在14天再攻擊之后，細(xì)菌的濃度到28天時應(yīng)減少至少3.0logs。對酵母和真菌建立的接受標(biāo)準(zhǔn)要求每毫升回收的活酵母和真菌的數(shù)目在14天內(nèi)，在實驗誤差±0.5logs內(nèi)保持或低于最初濃度。28天后，真菌和酵母的濃度在實驗誤差±0.5logs內(nèi)應(yīng)保持或低于再攻擊后的濃度。所述測試溶液的ISO/FDA微生物防腐劑功效的測試結(jié)果在下表4中列出。
表4ISO/FDA微生物防腐劑功效測試結(jié)果

本發(fā)明的含陽離子多糖的組合物用于接觸鏡護理液中使接觸鏡防腐。陽離子多糖的防腐量為至少部分降低在所用配方中的微生物群的量。優(yōu)選地，防腐量為在4小時內(nèi)代表性細(xì)菌的微生物負(fù)荷減少2log級的量，更優(yōu)選在1小時內(nèi)減少1log級的量。最優(yōu)選地，防腐量為當(dāng)根據(jù)所推薦的浸泡時間方案(FDA Chemical Disinfection EfficacyTest-1985年7月接觸鏡溶液草擬指南)使用時除去接觸鏡上的微生物負(fù)荷的量。出乎意料地，當(dāng)一種或多種陽離子多糖時，不需要抗微生物劑即可實現(xiàn)有效的溶液防腐。
如上所述，接觸鏡是通過將鏡片與含有效量的一種或多種本發(fā)明組合物的溶液接觸來防腐。盡管這可以通過簡單地在所述溶液中浸泡鏡片完成，但是如果開始時先將幾滴溶液置于鏡片的各面并且摩擦鏡片一段時間例如約20秒，則可以獲得更好的清潔。隨后可將鏡片浸泡在幾毫升所述溶液中。優(yōu)選地，將鏡片在溶液中浸泡至少4小時。然后將鏡片從溶液中取出，用相同的或不同的溶液(例如根據(jù)本發(fā)明制備的陽離子多糖的防腐等滲的鹽溶液)漂凈，然后重新置于眼上。
可將包含一種或多種本發(fā)明的組合物的溶液配制成在眼科學(xué)領(lǐng)域常用的專業(yè)接觸鏡護理產(chǎn)品。這些產(chǎn)品包括但不限于潤濕溶液、浸泡溶液、清潔和養(yǎng)護溶液，以及眼內(nèi)清潔和養(yǎng)護溶液。
盡管通過結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但這僅僅為了闡明。因此，根據(jù)前面的描述，許多選擇、更改和變化對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是清楚的，因此所有這些選擇、更改和變化將包括在所附權(quán)利要求的實質(zhì)和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.組合物，該組合物在溶液中包含溶液防腐有效量的一種或多種陽離子多糖。
2.組合物，該組合物包含作為防腐劑有效量的一種或多種陽離子多糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述的一種或多種陽離子多糖選自聚季銨-10的變體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述的一種或多種陽離子多糖選自Polymer JR 125、Polymer JR 400、Polymer JR 30M、Polymer LR 400、Polymer LR 30M和Polymer LK。
5.權(quán)利要求1或2的組合物的制備方法，該方法包括將溶液防腐有效量的一種或多種陽離子多糖混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的一種或多種陽離子多糖選自聚季銨-10的變體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的一種或多種陽離子多糖選自Polymer JR 125、Polymer JR 400、Polymer JR 30M、Polymer LR400、Polymer LR 30M和Polymer LK。
8.溶液，該溶液包含一種或多種權(quán)利要求1或2的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的溶液，其中所述溶液包含一種或多種緩沖劑或緩沖系統(tǒng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的溶液，其中所述溶液包含一種或多種張力劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的溶液，其中所述溶液包含一種或多種表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的溶液，其中所述溶液包含一種或多種粘性劑。
13.權(quán)利要求8的溶液的使用方法，該方法包括用所述溶液接觸接觸鏡表面一段合適的時間以消除所述接觸鏡上的微生物負(fù)荷。
14.權(quán)利要求8的溶液的使用方法，該方法包括用所述溶液接觸醫(yī)療裝置的表面一段合適的時間以消除所述醫(yī)療裝置上的微生物負(fù)荷。
15.權(quán)利要求8的溶液的使用方法，該方法包括將有效量的一種或多種陽離子多糖加入溶液中。
全文摘要
本文描述了組合物，其用于使任何局部用溶液防腐。本文還描述了組合物，該組合物在溶液中包含使接觸鏡防腐的有效量的一種或多種陽離子多糖，本文還描述了該溶液的制備和使用方法。
文檔編號C11D3/00GK1905908SQ200480040825
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月1日
發(fā)明者夏爾寧, 約瑟夫·C.·薩拉莫內(nèi) 申請人:博士倫公司