一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，可用于局部減肥，所得凝膠劑中辣椒素醇質(zhì)體的粒徑為100～160nm，包封率大于85％；本發(fā)明還公開(kāi)了該凝膠劑的制備方法，具體步驟為：制備粗制的辣椒素醇質(zhì)體混懸液，隨后經(jīng)超聲、高壓均質(zhì)處理，過(guò)濾后，得精制的辣椒素醇質(zhì)體；膠凝劑、保濕劑、促滲透劑、防腐劑及去離子水混合均勻后，得凝膠體；隨后將辣椒素醇質(zhì)體與凝膠體混合均勻，即得。本發(fā)明采用醇質(zhì)體包裹辣椒素，有更好的穩(wěn)定性和透皮吸收性；制備的辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑為外用經(jīng)皮給藥制劑，在降低對(duì)皮膚的刺激性的同時(shí)能增強(qiáng)經(jīng)皮滲透效果；凝膠劑中含有一定組成的促滲透劑，進(jìn)一步加強(qiáng)了辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的經(jīng)皮滲透效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于美容化妝品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，本發(fā)明還 涉及該醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 局部肥胖指的是身體某一部分脂肪蓄積過(guò)多而發(fā)生的肥胖，以腹部、臀部和大腿 部位最為常見(jiàn)，局部肥胖者的體重一般維持在可能剛剛超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重，有時(shí)可表現(xiàn)為體重 增加，也可能徘徊在肥胖與超重水平之間的范圍內(nèi)。對(duì)這一群體來(lái)說(shuō)，進(jìn)行局部減肥就是非 常重要的事情。
[0003] 辣椒素是引起辣椒辛辣的主要化學(xué)物質(zhì)，也是控制肥胖的主要物質(zhì)，在辣椒果實(shí) 中含量?jī)H在〇. 2 %~1.0 %之間。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明辣椒素具有較好 的減肥作用。Joo等將辣椒素 （l〇mg/kg BW)加入大鼠高脂飼料中，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，辣 椒素組能減低體重達(dá)8%，表皮吸收細(xì)胞中只有少量脂肪，表明辣椒素可抑制機(jī)體對(duì)脂肪的 吸收，具有較好的減肥作用。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究表明，少量的辣椒素能減少肥胖小鼠體內(nèi)脂 肪含量增加和Lee's指數(shù)的增長(zhǎng)，同時(shí)辣椒素也在一定程度上降低了肥胖小鼠血清TC和TG 含量水平，且不影響正常進(jìn)食和飲水。辣椒素可促進(jìn)減肥主要有以下幾個(gè)方面的作用機(jī)制： ①·作用于辣椒素受體 TRPVl(transient receptor potential channel vanilloid receptor I);②.抗胰島素抵抗;③.誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡;④.刺激交感神經(jīng);⑤.刺激迷走神 經(jīng);⑥.影響肥胖因子。辣椒素可通過(guò)增加脂質(zhì)代謝，燃燒脂肪從而減少體內(nèi)脂肪含量，發(fā)揮 減肥功能。辣椒素類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)減少胃酸分泌、減弱胃動(dòng)力的途徑減少食欲、增加飽腹感， 同時(shí)辣椒素類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)激活褐色、灰褐色脂肪細(xì)胞的途徑增加線(xiàn)粒體氧化呼吸活性、月旨 肪酸的氧化且使能量以熱能散失，即可減少食欲、控制進(jìn)食量又可增強(qiáng)機(jī)體的脂肪氧化、能 量代謝。目前市場(chǎng)上已有用于治療局部肥胖的辣椒素外用劑型的藥物，但因辣椒素具有強(qiáng) 烈的刺激性，副作用大，用藥部位會(huì)有燒灼感，刺痛，瘙癢和皮膚潮紅，使有許多想要進(jìn)行局 部減肥的人因耐受不了而放棄，因此限制了辣椒素在局部減肥方面的應(yīng)用。因此，如何減少 辣椒素的辣刺激性，開(kāi)發(fā)更加安全、有效的辣椒素類(lèi)減肥產(chǎn)品是目前辣椒素類(lèi)物質(zhì)研究的 重要方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，能夠用于局部減肥，解決了現(xiàn) 有的辣椒素外用制劑的透皮吸收性能差以及刺激性強(qiáng)的問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法。
[0006] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，按質(zhì)量百分比由以下組 分組成:辣椒素0 · 05 %~0 · 15 %、卵磷脂0 · 50 %~2 · 20 %、維生素 EO · 06 %~0 · 28 %、穩(wěn)定劑 0.20 %~0.66 %、無(wú)水乙醇2.30 %~11.10 %、膠凝劑0.80 %~1.40 %、保濕劑1.50 %~ 6.00%、促滲透劑0.40%~1.40%、防腐劑0.03%~0.23%、去離子水75.00%~90.00%， 以上組分質(zhì)量百分比之和為100%。
[0007] 本發(fā)明的特征還在于，
[0008] 穩(wěn)定劑為聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂 酰甘油中的一種或兩種;保濕劑為吡咯烷酮羧酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一種或兩種； 膠凝劑為卡拉膠、黃原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙甲 基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種； 促滲透劑為冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種；防腐 劑為苯扎氯銨、苯扎糖精銨、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸鉀、尼泊金 甲酯、咪唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一種或兩種。
[0009] 本發(fā)明所采用的另一技術(shù)方案是，一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，具體按 照以下步驟實(shí)施：
[0010] 步驟1，按質(zhì)量百分比分別稱(chēng)取以下原料:辣椒素〇 · 05 %~0 · 15 %、卵磷脂0 · 50 % ~2.20%、維生素 E 0.06%~0.28%、穩(wěn)定劑0.20%~0.66%、無(wú)水乙醇2.30%~11.10%、 膠凝劑〇 · 80 %~1 · 40 %、保濕劑1 · 50%~6 · 00 %、促滲透劑0 · 40 %~1 · 40%、防腐劑0 · 03% ~0.23 %、去離子水75.00 %~90.00 %，以上組分質(zhì)量百分比之和為100 % ;
[0011] 步驟2,將步驟1稱(chēng)取的卵磷脂、維生素 E和辣椒素溶解于無(wú)水乙醇中，在40~60°C 的水浴條件下，以800~1000r/min的速度攪拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液； [0012] 步驟3，將步驟1中的穩(wěn)定劑加入到I3BS磷酸鹽緩沖液或純化水中，隨后在40~60 °C 的水浴中進(jìn)行保溫處理10~20min，得水相溶液，備用；
[0013] 步驟4,將步驟2所得醇相溶液緩慢注入到步驟3所得水相溶液中，在25~50°C的水 浴中進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為1000~1500r/min，時(shí)間為30~60min，得粗制辣椒素醇質(zhì) 體；
[0014] 步驟5，將步驟4所得粗制辣椒素醇質(zhì)體混懸液在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理 3次，每次超聲IOmin，每次停歇5min，超聲功率為300W;隨后循環(huán)高壓均質(zhì)2~6次，均質(zhì)條件 為200bar~1000 bar;隨后在常溫條件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制辣椒素醇質(zhì)體；
[0015] 步驟6,將步驟1稱(chēng)取的膠凝劑均勻分散于部分去離子水中，在室溫條件下放置10 ~20h，充分溶脹;取保濕劑、促滲透劑和防腐劑，在剩余去離子水中混合均勻后，將所得混 合液與充分溶脹的膠凝劑混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)其PH至5~7,得不含辣椒素醇質(zhì)體的 凝膠體；
[0016] 步驟7,將步驟5所得的辣椒素醇質(zhì)體以質(zhì)量比為0.5~2:1的比例加入到步驟6所 制得不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中，同時(shí)以800~1500r/min速度攪拌，加完后繼續(xù)攪拌10 ~20min使其混合均勻，即得辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑。
[0017] 本發(fā)明的特征還在于，
[0018] 步驟1中，穩(wěn)定劑為聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂 酸酯、磷脂酰甘油中的一種或兩種;保濕劑為吡咯烷酮羧酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、乳酸 鈉、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一種 或兩種;膠凝劑為卡拉膠、黃原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹(shù)脂、 羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉中的一種 或兩種;促滲透劑為冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩 種；防腐劑為苯扎氯銨、苯扎糖精銨、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸 鉀、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一種或兩種。
[0019] 步驟2中，辣椒素與卵磷脂的用量比為1:6~20;維生素 E與卵磷脂的用量比為1:4 ~12;無(wú)水乙醇的加入量與卵磷脂、維生素 E和辣椒素總量的比為1:3~6。
[0020] 步驟3中，穩(wěn)定劑與卵磷脂的用量比為1:1~5，ros磷酸鹽緩沖液或純化水的用量 與步驟2中無(wú)水乙醇的用量比為3~13:1。
[0021 ] 步驟4中，醇相溶液與水相溶液的用量比為1:3~13。
[0022]步驟6中，去離子水的用量為所得凝膠體總量的85~95%，膠凝劑用量與水用量比 為1:30~50;保濕劑的用量為所得凝膠體總量的3~11%;促滲透劑的用量為所得凝膠體總 量的1.0~2.6% ;防腐劑的用量為所得凝膠體總量的0.1~0.3%。
[0023]步驟7中，所得凝膠劑中辣椒素醇質(zhì)體的粒徑為100~160nm，辣椒素醇質(zhì)體的包封 率大于85%。
[0024]本發(fā)明具有如下有益效果：
[0025] 本發(fā)明采用醇質(zhì)體包裹辣椒素與脂質(zhì)體包裹辣椒素相比，有更好的穩(wěn)定性和透皮 吸收性，所制備的凝膠劑對(duì)腹部、臀部和大腿部位的肥胖有一定的療效，辣椒素可經(jīng)皮膚滲 透吸收產(chǎn)生作用，療效顯著，且安全無(wú)刺激，無(wú)毒副作用，適宜長(zhǎng)期使用。
[0026] 2.本發(fā)明制備的凝膠劑中辣椒素醇質(zhì)體為納米級(jí)，雙分子層膜的流動(dòng)性好，易于 變形，透皮吸收、滲透性能優(yōu)越，可攜帶辣椒素較好的透過(guò)皮膚屏障，直達(dá)作用部位，有利于 提高辣椒素的生物利用度和治療指數(shù)，能有效避免辣椒素在使用過(guò)程中會(huì)引起皮膚刺激及 灼傷等現(xiàn)象；
[0027] 3.本發(fā)明制備的辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑為外用經(jīng)皮給藥制劑，在降低對(duì)皮膚的刺激 性的同時(shí)能增強(qiáng)經(jīng)皮滲透效果，凝膠劑中含有一定組成的促滲透劑，進(jìn)一步加強(qiáng)了辣椒素 醇質(zhì)體凝膠劑的經(jīng)皮滲透效果，提高其生物有效性。
【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1為本發(fā)明一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑制備方法的工藝流程圖；
[0029] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體的粒徑分布圖；
[0030] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體的包封率隨時(shí)間變化圖；
[0031] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體與對(duì)比例所得辣椒素脂質(zhì)體的體外累積 經(jīng)皮滲透量隨時(shí)間變化圖；
[0032]圖5為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體的凝膠劑與市售辣椒素軟膏的體外累積 經(jīng)皮滲透量隨時(shí)間變化圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0034] -種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其工藝流程如圖1所示，具體按照以下步驟 實(shí)施：
[0035] 步驟1，按質(zhì)量百分比分別稱(chēng)取以下原料:辣椒素0.05 %~0.15 %、卵磷脂0.50 % ~2.20%、維生素 E 0.06%~0.28%、穩(wěn)定劑0.20%~0.66%、無(wú)水乙醇2.30%~11.10%、 膠凝劑〇 · 80 %~1 · 40 %、保濕劑1 · 50%~6 · 00 %、促滲透劑0 · 40 %~1 · 40%、防腐劑0 · 03% ~0.23%、去離子水75.00%~90.00%，以上組分質(zhì)量百分比之和為100%;其中，穩(wěn)定劑為 聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中的一種或 兩種;保濕劑為吡咯烷酮羧酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二 醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一種或兩種;膠凝劑為卡拉膠、黃 原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖 維素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種;促滲透劑為冰片、薄 荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種；防腐劑為苯扎氯銨、苯扎 糖精銨、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和 苯氧基乙醇中的一種或兩種。
[0036] 步驟2,將步驟1稱(chēng)取的卵磷脂、維生素 E和辣椒素溶解于無(wú)水乙醇中，在40~60°C 的水浴條件下，以800~lOOOr/min的速度攪拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液;其 中，辣椒素與卵磷脂的用量比為1:6~20;維生素 E與卵磷脂的用量比為1:4~12;無(wú)水乙醇 的加入量與卵磷脂、維生素 E和辣椒素總量的比為1:3~6。
[0037]步驟3，將步驟1中的穩(wěn)定劑加入到I3BS磷酸鹽緩沖液或純化水中混合均勻后，在40 ~60°C的水浴中進(jìn)行保溫處理10_20min，得水相溶液備用;穩(wěn)定劑與卵磷脂的用量比為1:1 ~5，PBS磷酸鹽緩沖液或純化水的用量與步驟2中無(wú)水乙醇的用量比為3~13:1。
[0038] 步驟4,按1:3~13的比例稱(chēng)取步驟2所得醇相溶液緩慢注入到步驟3所得水相溶液 中，使最終混合溶液中乙醇濃度不超過(guò)40 %，密閉條件下25~50°C的水浴中進(jìn)行磁力攪拌， 攪拌速度為1000~1500r/min，時(shí)間為30~60min，得粗制的辣椒素醇質(zhì)體；
[0039] 步驟5,將步驟4所得粗制辣椒素醇質(zhì)體在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理3次，每 次超聲IOmin，每次停歇5min，超聲功率為300W;隨后循環(huán)高壓均質(zhì)2~6次，均質(zhì)條件為 200bar~1000 bar;隨后在常溫條件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制的辣椒素醇質(zhì)體；
[0040] 步驟6,將步驟1稱(chēng)取的膠凝劑均勻分散于部分去離子水中，在室溫條件下放置10 ~20h，充分溶脹;取保濕劑、促滲透劑和防腐劑，在剩余去離子水中混合均勻后，將所得混 合液與充分溶脹的膠凝劑混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)其PH至5~7,得不含辣椒素醇質(zhì)體的 凝膠體;其中，去離子水的用量為所得凝膠體總量的85~95%，膠凝劑用量與水用量比為1: 30~50;保濕劑的用量為所得凝膠體總量的3~11%;促滲透劑的用量為所得凝膠體總量的 1.0~2.6% ;防腐劑的用量為所得凝膠體總量的0.1~0.3%。
[0041] 步驟7,將步驟5所得的辣椒素醇質(zhì)體以質(zhì)量比為0.5~2:1的比例加入到步驟6所 制得不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中，同時(shí)以800~1500r/min速度攪拌，加完后繼續(xù)攪拌10 ~20min使其混合均勻，即得辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，所得凝膠劑中辣椒素醇質(zhì)體的粒徑為 100~160nm，辣椒素醇質(zhì)體的包封率大于85% 〇
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 步驟1，稱(chēng)取4000mg卵磷脂、1000 mg維生素 E和1000 mg辣椒素溶解在30ml的無(wú)水乙 醇中，40°C的水浴條件下，以800r/min的速度攪拌lOmin，使其完全溶解，為所制備的醇相溶 液；
[0044] 步驟2,各稱(chēng)取聚山梨醇酯-20 2000mg，聚山梨酸酯-60 2000mg，將其完全溶解到 300ml的純化水中混合均勻后，在40 °C的水浴中保溫20min，得水相溶液；
[0045] 步驟3,將步驟1所制備的醇相溶液緩慢注入到步驟2所制備的水相溶液中，此時(shí)最 終混合溶液中乙醇濃度為10%，在25°C的水浴中進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為1500r/min，時(shí) 間為60min，得粗制的辣椒素醇質(zhì)體混懸液；
[0046] 步驟4,將步驟3所得混懸液在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理3次，每次超聲 lOmin，每次停歇5min，超聲功率為300W;
[0047]步驟5，將步驟4所得混懸液循環(huán)高壓均質(zhì)6次，均質(zhì)條件為200bar;隨后在常溫條 件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制的辣椒素醇質(zhì)體；
[0048]步驟6,稱(chēng)取卡拉膠和黃原膠各250mg，均勾分散于IOml純化水中，在室溫條件下放 置IOh，使其充分溶脹；
[0049] 步驟7,分別稱(chēng)取500mg乳酸鈉、200mg冰片和20mg苯甲醇，溶解在5ml純化水中，將 其與步驟6所得膠凝劑混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至5.0，得到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠 體；
[0050]步驟8,稱(chēng)取步驟5所制得的辣椒素醇質(zhì)體4g，步驟7所制得的不含辣椒素醇質(zhì)體的 凝膠體8g，將辣椒素醇質(zhì)體緩慢加入到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中混合均勻，邊攪拌邊 加入，攪拌速度為800r/min，加完后繼續(xù)攪拌20min使其混合均勾，即可得到辣椒素醇質(zhì)體 凝膠劑。
[0051 ] 實(shí)施例2
[0052] 步驟1，稱(chēng)取6000mg卵磷脂、750mg維生素 E和500mg辣椒素溶解在50ml的無(wú)水乙醇 中，50°C的水浴條件下，以900r/min的速度攪拌15min，使其完全溶解，為所制備的醇相溶 液；
[0053] 步驟2,稱(chēng)取2000mg聚山梨酯-80,將其完全溶解到200ml的pH=6.8的磷酸鹽緩沖 液中混合均勻后，在50°C的水浴中保溫15min，得水相溶液；
[0054] 步驟3,將步驟1所制備的醇相溶液緩慢注入到步驟2所制備的水相溶液中，此時(shí)混 合溶液中乙醇濃度為25 %，在37°C的水浴中進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為1300r/min，時(shí)間為 45min，得粗制的辣椒素醇質(zhì)體混懸液；
[0055] 步驟4,將步驟3所得混懸液在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理3次，每次超聲 lOmin，每次停歇5min，超聲功率為300W;
[0056] 步驟5，將步驟4所得混懸液循環(huán)高壓均質(zhì)4次，均質(zhì)條件為600bar;隨后在常溫條 件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制的辣椒素醇質(zhì)體；
[0057]步驟6,稱(chēng)取500mg的卡波姆均勻分散于IOml去離子水中，在室溫條件下放置15h， 使其充分溶脹；
[0058] 步驟7,分別稱(chēng)取750mg透明質(zhì)酸鈉、750mg的丙二醇、400mg薄荷醇和50mg咪唑烷基 脲，溶解在IOml去離子水中，將其與步驟6所得膠凝劑混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至6.0， 得到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體；
[0059]步驟8,稱(chēng)取步驟5所制得的辣椒素醇質(zhì)體Sg，步驟7所制得的不含辣椒素醇質(zhì)體的 凝膠體8g，將辣椒素醇質(zhì)體緩慢加入到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中混合均勻，邊攪拌邊 加入，攪拌速度為1200r/min，加完后繼續(xù)攪拌15min使其混合均勾，即可得到辣椒素醇質(zhì)體 凝膠劑。
[0060] 實(shí)施例3
[0061 ] 步驟1，稱(chēng)取4000mg卵磷脂、350mg維生素 E和200mg辣椒素溶解在40ml的無(wú)水乙醇 中，60°C的水浴條件下，以800r/min的速度攪拌lOmin，使其完全溶解，為所制備的醇相溶 液；
[0062] 步驟2,稱(chēng)取800mg聚山梨酸酯-60,將其完全溶解到100mL的pH = 6.8的磷酸鹽緩沖 液中混合均勻后，在60°C的水浴中保溫lOmin，得水相溶液；
[0063] 步驟3,將步驟1所制備的醇相溶液緩慢注入到步驟2所制備的水相溶液中，此時(shí)混 合溶液中乙醇濃度為40 %，在50°C的水浴中進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為1000 r/min，時(shí)間為 30min，得粗制的辣椒素醇質(zhì)體混懸液；
[0064]步驟4,將步驟3所得混懸液在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理3次，每次超聲 lOmin，每次停歇5min，超聲功率為300W;
[0065]步驟5,將步驟4所得混懸液循環(huán)高壓均質(zhì)2次，均質(zhì)條件為1000 bar;隨后在常溫條 件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制的辣椒素醇質(zhì)體；
[0066]步驟6,稱(chēng)取500mg的羥丙甲基纖維素均勻分散于IOml的純化水中，在室溫條件下 放置20h，使其充分溶脹；
[0067] 步驟7,分別稱(chēng)取1000 mg吡咯烷酮羧酸鈉、1000 mg透明質(zhì)酸、1000 mgl，3_丁二醇、 800mg N-甲基吡咯烷酮和80mg山梨酸鉀，溶解在15ml的純化水中，將其與步驟6所得膠凝劑 混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)其pH至7.0，得到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體；
[0068] 步驟8,稱(chēng)取步驟5所制得的辣椒素醇質(zhì)體10g，步驟7所制得的不含辣椒素醇質(zhì)體 的凝膠體5g，將辣椒素醇質(zhì)體緩慢加入到不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中混合均勻，邊攪拌 邊加入，攪拌速度為1500r/min，加完后繼續(xù)攪拌IOmin使其混合均勾，即可得到辣椒素醇質(zhì) 體凝膠劑。
[0069] 對(duì)比例
[0070] 分別稱(chēng)取3000mg大豆卵磷脂、1000 mg膽固醇、400mg辣椒素以及700mg維生素 E，溶 解于50ml無(wú)水乙醇中作為醇相溶液;在45°C水浴條件下，將醇相溶液緩慢注入到200ml磷酸 緩沖溶液(PBS，pH = 6.8)中，并在此條件下繼續(xù)攪拌40min，攪拌速度為1500r/min，制得乳 狀液。然后將此乳狀液轉(zhuǎn)入圓底燒瓶中，于40°C水浴進(jìn)行真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)30min，去除無(wú)水乙 醇。然后用PBS(pH=6.8)調(diào)節(jié)體積至200ml，即得辣椒素脂質(zhì)體。
[0071]利用本發(fā)明方法制備的辣椒素醇質(zhì)體的粒徑、包封率以及制備的辣椒素醇質(zhì)體凝 膠劑的體外累積透皮量等指標(biāo)采用以下方法進(jìn)行評(píng)價(jià)：
[0072] 1.醇質(zhì)體粒徑的測(cè)定
[0073]取辣椒素醇質(zhì)體lml，用馬爾文激光粒度儀測(cè)定醇質(zhì)體的粒徑大小及粒度分布。平 均粒徑及roi測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1;本發(fā)明實(shí)施例2所得醇質(zhì)體的粒徑分布如圖2所示，從圖中可 以看出辣椒素醇質(zhì)體的粒徑為110~150nm，粒度分布較窄。
[0074] 2.醇質(zhì)體包封率的測(cè)定
[0075]采用SephadexG-50凝膠柱-高效液相色譜法測(cè)定辣椒素醇質(zhì)體的包封率，醇質(zhì)體 的包封率EE的計(jì)算公式如下：
[0076] EE= (Wi-W2)/Wi X 100%
[0077] 式中，EE為包封率;Wi為Iml醇質(zhì)體溶液體中總藥物量;W2為Iml醇質(zhì)體溶液體中游 離的藥物量。包封率的測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。圖3為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體的包封率隨 時(shí)間變化圖，從圖中可以看出，通過(guò)放置穩(wěn)定性觀(guān)察表明，在4°C可穩(wěn)定保存7個(gè)月，包封率 的變化率小于12 %。
[0078]表 1
[0080] 3.體外透皮實(shí)驗(yàn)
[0081 ]選取體重2.0~2.5kg的家兔，處死后取其腹部的皮，剪去皮上的長(zhǎng)毛，用剃須刀剃 去剩余的毛，至皮膚裸露，務(wù)必使皮完好無(wú)損;除去皮下脂肪，得到厚度均勻的離體兔皮，確 保皮膚表面無(wú)明顯的破損與裂隙。采用改良的Franz透皮擴(kuò)散儀，研究辣椒素醇質(zhì)體體外經(jīng) 皮滲透性。分別于0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、2411時(shí)從取樣口取21111樣品注入液相色譜儀進(jìn)行 檢測(cè)，計(jì)算辣椒素累積透過(guò)量。按下式計(jì)算辣椒素累積透過(guò)量：
[0082] 其中，Cr^PCi分別為第n、i個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物濃度(μg/ml) ;A為透皮面積(cm2) ;Q 為不同時(shí)間單位面積的累積透過(guò)量(yg/cm2);V〇為接收池的體積(ml) J1為每次取樣的體積 (ml) 〇
[0083] 本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體與對(duì)比例所得辣椒素脂質(zhì)體的體外累積經(jīng)皮滲 透量隨時(shí)間變化圖如圖4所示;從圖中可以看出，經(jīng)過(guò)24h的體外透皮實(shí)驗(yàn)，辣椒素醇質(zhì)體的 累積經(jīng)皮滲透可達(dá)659.4yg/cm 2，而辣椒素脂質(zhì)體的累積經(jīng)皮滲透為326.4yg/cm2，辣椒素醇 質(zhì)體的累積經(jīng)皮滲透量是辣椒素脂質(zhì)體的2.0倍。圖5為本發(fā)明實(shí)施例2所得辣椒素醇質(zhì)體 凝膠劑與市售的辣椒素軟膏的體外累積經(jīng)皮滲透量隨時(shí)間變化圖。從圖中可以看出，經(jīng)過(guò) 24h的體外透皮實(shí)驗(yàn)，辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的累積經(jīng)皮滲透可達(dá)634.6yg/cm 2，而市售的辣 椒素軟膏的累積經(jīng)皮滲透為254.9yg/cm2，辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的累積經(jīng)皮滲透量是市售 辣椒素軟膏的2.5倍。
[0084] 4.功效和安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)
[0085]評(píng)價(jià)辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的功效和安全性，由于本發(fā)明主要是針對(duì)以腹部、臀部 和大腿部位最為常見(jiàn)的局部肥胖，在使用時(shí)將本品適量涂于脂肪堆積處，用手掌來(lái)回擦揉， 按摩10~15min，手掌要略加用力，經(jīng)常使用不僅可以起到消除局部脂肪的功效，還可以使 肌膚滋潤(rùn)光滑。
[0086]本發(fā)明臨床實(shí)驗(yàn)是對(duì)50位18~54歲，腹部、臀部和大腿部位有多余脂肪的女性進(jìn) 行研究，用辣椒素醇質(zhì)體凝膠每日涂抹于脂肪堆積處2次，每次使用量約5g，用手掌來(lái)回擦 揉，按摩10~15分鐘，手掌要略加用力，連續(xù)使用1個(gè)月。分別測(cè)試使用前(DO)，使用15天后 (D15)以及使用30天后(D30)的皮下脂肪含量(用Fourier變換核磁共振法測(cè)定）以及皮下脂 肪厚度。
[0087]臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在30天的使用過(guò)程中，辣椒素醇質(zhì)體凝膠對(duì)使用者的體重沒(méi) 有產(chǎn)生太大的影響，也沒(méi)有產(chǎn)生任何水腫現(xiàn)象，并且使用者在用藥部位也無(wú)任何強(qiáng)烈刺激 性、燒灼感，刺痛，瘙癢和皮膚潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生。97 %的使用者對(duì)本款辣椒素醇質(zhì)體凝 膠膚感感覺(jué)良好，主觀(guān)認(rèn)為可以起到局部減肥的作用。
[0088] 通過(guò)儀器測(cè)量，對(duì)數(shù)據(jù)分析可得出：93%的受試者在使用15天后，腹部皮下脂肪含 量減少了7.6%，皮下脂肪厚度減少了2.8cm;臀部皮下脂肪含量減少了6.2%，皮下脂肪厚 度減少了 2.3cm;大腿部位皮下脂肪含量減少了4.8 %，皮下脂肪厚度減少了 1.9cm。在使用 30天后，腹部皮下脂肪含量減少了 12.6%，皮下脂肪厚度減少了5. Icm;臀部皮下脂肪含量 減少了 9.8%，皮下脂肪厚度減少了 4.8cm;大腿部位皮下脂肪含量減少了 7.9%，皮下脂肪 厚度減少了3.6cm〇
[0089] 本發(fā)明以上描述只是部分實(shí)施例，但本發(fā)明并不局限于上述的【具體實(shí)施方式】。上 述的【具體實(shí)施方式】是示意性的，并不是限制性的。凡是采用本發(fā)明的材料和方法，在不脫離 本發(fā)明宗旨和權(quán)利要求所保護(hù)的范圍情況下，所有具體拓展均屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0090] 本發(fā)明利用醇質(zhì)體包裹辣椒素，進(jìn)而制得辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，由于辣椒素具有 控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂質(zhì)代謝、燃燒脂肪等功效，本發(fā)明所制備的辣椒素醇 質(zhì)體凝膠劑同樣具有控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂質(zhì)代謝、燃燒脂肪等功能。本發(fā) 明產(chǎn)品是通過(guò)局部透皮給藥，進(jìn)行減脂，通過(guò)透皮控釋?zhuān)尷苯匪赝ㄟ^(guò)皮膚角質(zhì)層直接作用 于脂肪細(xì)胞和脂肪組織。加速對(duì)人體腹部、臀部和大腿部位的脂肪細(xì)胞及脂肪層進(jìn)行有效 的分解，使脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪的消耗大于脂肪地貯存，脂肪細(xì)胞的體積逐漸縮小，有形脂肪組 織被轉(zhuǎn)化為無(wú)形的能量逐漸"消耗"，從而達(dá)到減脂的目的。從臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也進(jìn)一步表明， 本發(fā)明所制備的辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑具有控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂質(zhì)代謝、燃 燒脂肪等功能，并且安全無(wú)刺激，沒(méi)有任何不良反應(yīng)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，按質(zhì)量百分比由以下組分組成：辣椒素 0.05 %~0· 15%、卵磷脂0.50 %~2.20 %、維生素 E 0.06 %~0.28 %、穩(wěn)定劑0.20 %~ 0·66%、無(wú)水乙醇2.30%~11.10%、膠凝劑0·80%~1 ·40%、保濕劑1 ·50%~6·00%、促滲 透劑0 · 40%~1 · 40%、防腐劑0 · 03%~0 · 23%、去離子水75 · 00%~90 · 00%，以上組分質(zhì)量 百分比之和為100%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為聚山梨 醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中的一種或兩種； 保濕劑為吡咯烷酮羧酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木 糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一種或兩種;膠凝劑為卡拉膠、黃原膠、 海藻酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、 聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種;促滲透劑為冰片、薄荷醇、 油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種；防腐劑為苯扎氯銨、苯扎糖精 銨、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和苯氧 基乙醇中的一種或兩種。3. -種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，具體按照以下步驟實(shí)施： 步驟1，按質(zhì)量百分比分別稱(chēng)取以下原料：辣椒素〇 . 05 %~0.15 %、卵磷脂0.50 %~ 2·20%、維生素 E 0.06%~0.28%、穩(wěn)定劑0.20%~0.66%、無(wú)水乙醇2.30%~11.10%、膠 凝劑0 · 80 %~1 · 40 %、保濕劑1 · 50 %~6 · 00%、促滲透劑0 · 40 %~1 · 40 %、防腐劑0 · 03 %~ 0.23 %、去離子水75.00 %~90.00 %，以上組分質(zhì)量百分比之和為100 % ; 步驟2,將步驟1稱(chēng)取的卵磷脂、維生素 E和辣椒素溶解于無(wú)水乙醇中，在40~60°C的水 浴條件下，以800~1000r/min的速度攪拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液； 步驟3，將步驟1中稱(chēng)取的穩(wěn)定劑加入到roS磷酸鹽緩沖液或純化水中，隨后在40~60 °C 的水浴中進(jìn)行保溫處理10_20min，得水相溶液，備用； 步驟4,將步驟2所得醇相溶液緩慢注入到步驟3所得水相溶液中，在25~50°C的水浴中 進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為1000~1500r/min，時(shí)間為30~60min，得粗制辣椒素醇質(zhì)體； 步驟5,將步驟4所得粗制辣椒素醇質(zhì)體混懸液在常溫條件下進(jìn)行間歇性超聲處理3次， 每次超聲l〇min，每次停歇5min，超聲功率為300W;隨后循環(huán)高壓均質(zhì)2~6次，均質(zhì)條件為 200bar~lOOObar;隨后在常溫條件下用0.22μπι的濾膜過(guò)濾3次，得精制辣椒素醇質(zhì)體； 步驟6,將步驟1稱(chēng)取的膠凝劑均勻分散于部分去離子水中，在室溫條件下放置10~ 20h，充分溶脹;取保濕劑、促滲透劑和防腐劑，在剩余去離子水中混合均勻后，將所得混合 液與充分溶脹的膠凝劑混合均勻，用三乙醇胺調(diào)節(jié)其pH至5~7,得不含辣椒素醇質(zhì)體的凝 膠體； 步驟7,將步驟5所得的辣椒素醇質(zhì)體以質(zhì)量比為0.5~2:1的比例加入到步驟6所制得 不含辣椒素醇質(zhì)體的凝膠體中，同時(shí)以800~1500r/min速度攪拌，加完后繼續(xù)攪拌10~ 20min使其混合均勻，即得辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟1中， 穩(wěn)定劑為聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中 的一種或兩種;保濕劑為吡咯烷酮羧酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、乳酸鈉、丙二醇、1，3_ 丁 二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一種或兩種;膠凝劑為 卡拉膠、黃原膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙甲基纖維素、 羥丙基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種;促滲透劑 為冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或兩種；防腐劑為苯扎 氯銨、苯扎糖精銨、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、咪 唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一種或兩種。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟2中， 辣椒素與卵磷脂的用量比為1:6~20;維生素 E與卵磷脂的用量比為1:4~12;無(wú)水乙醇的加 入量與卵磷脂、維生素 E和辣椒素總量的比為1:3~6。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟3中， 穩(wěn)定劑與卵磷脂的用量比為1:1~5,1:1~5JBS磷酸鹽緩沖液或純化水的用量與步驟2中 無(wú)水乙醇的用量比為3~13:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟4中， 醇相溶液與水相溶液的用量比為1:3~13。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟6中， 去離子水的用量為所得凝膠體總量的85~95%，膠凝劑用量與水用量比為1:30~50;保濕 劑的用量為所得凝膠體總量的3~11%;促滲透劑的用量為所得凝膠體總量的1.0~2.6%; 防腐劑的用量為所得凝膠體總量的0.1~0.3%。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種辣椒素醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，步驟7所 得凝膠劑中辣椒素醇質(zhì)體的粒徑為100_160nm，辣椒素醇質(zhì)體的包封率大于85%。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK106074365SQ201610596204
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月26日 公開(kāi)號(hào)201610596204.5, CN 106074365 A, CN 106074365A, CN 201610596204, CN-A-106074365, CN106074365 A, CN106074365A, CN201610596204, CN201610596204.5
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