一種溫敏凝膠制劑、其制備方法及其在碎石術(shù)中防止結(jié)石轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種溫敏凝膠及其制備方法和應(yīng)用，具體設(shè)及該溫敏凝膠在碎石術(shù)中 防止結(jié)石轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿石癥是泌尿外科的常見病之一，在泌尿外科住院病人中占居首位。歐美國(guó)家 的流行病學(xué)資料顯示，5%~10%的人在其一生中至少發(fā)生1次泌尿系結(jié)石，年新發(fā)病率 約為100~300/10萬人，復(fù)發(fā)率50%~70%。我國(guó)泌尿系結(jié)石發(fā)病率為1 %~5%，南 方高達(dá)5%~10%，年新發(fā)病率約為150~200/10萬人，其中25%的患者需住院治療。輸 尿管結(jié)石是尿石癥的一種，其占泌尿系結(jié)石的33%~54%，目前的治療方法主要有藥物治 療、碎石術(shù)W及外科手術(shù)S種，其中藥物治療一般適用于病人自體可W排除碎石的情況，外 科手術(shù)一般用于較嚴(yán)重的、不能用前兩種方法解決的情況，最普遍的方法為體內(nèi)碎石術(shù)。體 內(nèi)碎石術(shù)是通過激光或其他能量傳遞資源將輸尿管結(jié)石碎成小的片段，然而病人采用體內(nèi) 碎石術(shù)時(shí)，結(jié)石或結(jié)石碎片容易向上移動(dòng)到達(dá)腎臟，導(dǎo)致輸尿管鏡碎石術(shù)手術(shù)延長(zhǎng)，增加手 術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，也增加了所有結(jié)石不能有效移除的幾率，甚至還需要其他方式的介入對(duì)結(jié)石進(jìn)行 固定。
[0003] 常用的防止結(jié)石移動(dòng)的方式有網(wǎng)籃，網(wǎng)籃為不誘鋼材質(zhì)，體積壓縮受到限制，在使 用時(shí)，要通過結(jié)石和輸尿管的間隙，通過后，網(wǎng)籃改為舒展?fàn)顟B(tài)，網(wǎng)籃內(nèi)部有比較大的間隙， 所W網(wǎng)籃會(huì)導(dǎo)致尿道的外傷，干擾碎石機(jī)，同時(shí)也會(huì)影響小的結(jié)石片段的位移，使用受到限 制。
[0004]目前，有人公開了 一種采用凝膠防止碎石后退的方法，例如中國(guó)專利文獻(xiàn) CN102159143A公開了一種碎石術(shù)期間預(yù)防結(jié)石和結(jié)石碎片后退的方法，該方法是將第一種 組合物和第二種組合物按順序注射入結(jié)石遠(yuǎn)端的管腔內(nèi)，運(yùn)兩者組合物在管腔內(nèi)結(jié)合形成 凝膠，相當(dāng)于一種栓塞，防止了碎石的移動(dòng)。其中，第一種組合物為陰離子、陽離子或非離子 性交聯(lián)聚合物，包括：膠原、明膠、彈性蛋白、白蛋白、魚精蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、角質(zhì) 素、顫蛋白、酪蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖、藻酸鹽、果膠、甲基纖維素、簇甲基纖維素、藻酸、吉 蘭糖膠鋼、吉蘭糖膠鐘、簇甲基纖維素、聚乙締醇等，第二種組合物為交聯(lián)劑，包括：憐酸鹽、 巧樣酸鹽、棚酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、巧、儀、領(lǐng)、鎖或其組合。該凝膠 制劑通過加入到輸尿管，可W與很多種體內(nèi)碎石術(shù)（例如激光和機(jī)械碎石術(shù)）兼容，有效的 阻止了結(jié)石和結(jié)石片段的位移，使手術(shù)時(shí)間和復(fù)雜度降低，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該在管腔中形成 的凝膠不具有可逆性，碎石術(shù)后清洗較為困難；該方案是將兩種組合物依次注入管腔內(nèi)并 在管腔內(nèi)凝膠，兩次注射操作復(fù)雜，形成凝膠也需要一定的時(shí)間，且兩種組合物在管腔內(nèi)很 難混合均勻，其形成的凝膠強(qiáng)度、粘聚性和粘度均較低，直接妨礙了其產(chǎn)品使用的方便性及 有效性。因此，需要對(duì)凝膠進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)才能更好的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)【背景技術(shù)】中指出的不足，本發(fā)明提供了一種溫敏凝膠制劑，該溫敏凝膠制劑 對(duì)溫度敏感，根據(jù)溫度變化可W實(shí)現(xiàn)液態(tài)和凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)化，易于清洗，此外該凝膠制劑的強(qiáng) 度、粘聚性、粘度性能也較好。 本發(fā)明還提供了該溫敏凝膠制劑的制備方法，其制備方法簡(jiǎn)單，便于操作實(shí)施。
[0006] 本發(fā)明還提供了該溫敏凝膠制劑在碎石術(shù)中防止結(jié)石轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用，該溫敏凝膠 制劑用于碎石術(shù)中，可W防止碎石位移，易于清洗，與網(wǎng)籃等傳統(tǒng)方式相比還能夠明顯減輕 組織周圍的損傷風(fēng)險(xiǎn)。 本發(fā)明還提供了一種碎石防轉(zhuǎn)移支架，該支架的主要成分為本發(fā)明溫敏凝膠制劑，其 使用方便，便于清洗，安全性高，具有很好的推廣價(jià)值。
[0007] 本發(fā)明是通過W下方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] -種溫敏凝膠制劑，包括W下重量百分比的組分：泊洛沙姆16. 5~26. 5%、殼 聚糖鹽酸鹽1. 0~3. 0%、甘油憐酸鹽0. 5~2. 5%、增效輔料0. 01~1%、中性緩沖溶液 67. 0 ~81. 99%。
[0009] 上述溫敏凝膠制劑中，所述泊洛沙姆可W為泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙 姆237和泊洛沙姆188中的任意一種，也可W是泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237 和泊洛沙姆188中的任意兩種或兩種W上的組合。
[0010] 上述溫敏凝膠制劑中，所述泊洛沙姆為泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237 或泊洛沙姆188時(shí)，泊洛沙姆在凝膠制劑中的含量最好為16. 5~19.Owt% ;所述泊洛沙姆 為泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237和泊洛沙姆188中的兩種或兩種W上的組合 時(shí)，泊洛沙姆在凝膠制劑中的含量最好為19. 1~26. 5wt%。 上述溫敏凝膠制劑中，所述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為5X103~2X10 6Da。分子量過低 會(huì)使制劑的粘度性能降低，分子量過高，會(huì)使制劑溶解性降低。 上述溫敏凝膠制劑中，所述甘油憐酸鹽為甘油憐酸鋼、甘油憐酸巧和甘油憐酸儀中的 一種或多種。
[0011] 上述溫敏凝膠制劑中，所述增效輔料為海藻酸鋼、海藻酸鐘、卡波姆、透明質(zhì)酸鋼、 泊洛沙胺1307、泊洛沙胺1107、簇甲基殼聚糖、甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、徑乙基纖維 素、徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、淀粉、瓊脂、明膠、葡聚糖、聚乙締醇和聚丙締酷胺中 的一種或多種。該增效輔料的作用是：增加凝膠制劑的強(qiáng)度、粘聚性、粘度性能。增效輔料 的成分中，其分子量對(duì)制劑性能影響不大，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W根據(jù)需要進(jìn)行選擇和調(diào)整。 上述溫敏凝膠制劑中，所述增效輔料優(yōu)選為徑丙基纖維素和簇甲基殼聚糖的混合物， 進(jìn)一步的，當(dāng)徑丙基纖維素和簇甲基殼聚糖的質(zhì)量比為4:1時(shí)效果最好。
[0012] 進(jìn)一步的，上述溫敏凝膠制劑中，各組分采用W下用量時(shí)效果更好：泊洛沙姆 40719.Owt%、泊洛沙姆1882. 5wt%、殼聚糖鹽酸鹽2.Owt%、甘油憐酸鹽1. 5wt%、增效輔 料0.Iwt%、中性緩沖溶液74. 9wt%。 上述溫敏凝膠制劑中，所述中性緩沖溶液為憐酸鹽緩沖液。 上述溫敏凝膠制劑中，所述中性緩沖溶液的抑值為6-8。
[0013] 上述溫敏凝膠制劑中，所述憐酸鹽緩沖液為憐酸二氨鹽和憐酸氨二鹽組合配成的 水溶液。 所述憐酸二氨鹽為憐酸二氨鋼或憐酸二氨鐘，所述憐酸氨二鹽為憐酸氨二鋼 或憐酸氨二鐘。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，憐酸二氨鹽在溫敏凝膠制劑中的含量為 0. 0025-0. 02wt%，憐酸氨二鹽在溫敏凝膠制劑中的含量為0. 028-0. %，在此優(yōu)選含量 內(nèi)，溫敏凝膠制劑的膠凝溫度符合要求。
[0014] 本發(fā)明還提供了該溫敏凝膠制劑的制備方法，其特征是包括W下步驟： (1) 取中性緩沖溶液，控制其溫度為2-4°C，然后在此溫度、攬拌的條件下向中性緩沖 溶液中依次緩慢加入泊洛沙姆、甘油憐酸鹽、殼聚糖鹽酸鹽和增效輔料； (2) 增效輔料加入完畢后，將步驟（1)的混合物在2~4°C下靜置，使混合物充分溶脹、 消泡，然后將混合物過微濾膜、分裝、滅菌，得溫敏凝膠制劑。 上述制備方法中，所得溫敏凝膠制劑在常溫下儲(chǔ)藏。 上述制備方法中，優(yōu)選將中性緩沖溶液先在2~4°C下放置3~12小時(shí)，然后再加入其 他成分，W加快其他成分的溶解速度。
[0015] 上述制備方法中，在攬拌條件下加入泊洛沙姆、甘油憐酸鹽、殼聚糖鹽酸鹽和增效 輔料，W使它們充分分散溶解。攬拌可W通過機(jī)械攬拌方式實(shí)現(xiàn)，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式 中，攬拌速度大于20化pm。
[0016] 上述制備方法中，所述泊洛沙姆、甘油憐酸鹽、殼聚糖鹽酸鹽和增效輔料緩慢加入 中性緩沖溶液中，W使各成分充分分散，不凝結(jié)成塊。緩慢加入表示各成分可W按照一定的 速度加入中性緩沖溶液中，每種成分的加入速度控制在lOg/min較好。 上述制備方法中，步驟（2)中，靜置24~72h，優(yōu)選72h。 上述制備方法中，步驟（2)中，混合物優(yōu)選在4°C下靜置。 上述制備方法中，混