再次過篩。
[0131] 發(fā)現(xiàn)顆粒組合物0S-2具有良好的流動(dòng)性，并且發(fā)現(xiàn)其容易制造從而提供高質(zhì)量 的顆粒。此外，0S-2具有良好的劑量均勻性。
[0132]穩(wěn)定性測試：將所述顆粒轉(zhuǎn)移至瓶中，并分別在5°C下儲(chǔ)存10天、以及在70°C下儲(chǔ) 存9天。結(jié)果示于表5b中。發(fā)現(xiàn)當(dāng)顆粒0S-2在70°C以下儲(chǔ)存時(shí)，其具有良好的穩(wěn)定性。
[0133]
[0134]
[0135] 實(shí)施例5
[0136] 按照實(shí)施例4中相同的方式，分批配制包含非達(dá)霉素、D-甘露糖醇、黃原膠和任選 的羥基乙酸淀粉鈉（Primoje卜）的組合物。其組成見表6a，與實(shí)施例4中所述工藝不同的 制造條件總結(jié)于表6b中。
[0137]
[0138]
[0139] 起泡性能評(píng)價(jià)
[0140] 稱量各顆粒組合物0S-U0S-2和0S-3并裝入試管中，加水并劇烈震蕩各試管約1 分鐘。沒有觀察到任何懸浮液os-l、0S-2或0S-3有起泡性。對(duì)于這些懸浮液制劑中的一 些與非達(dá)霉素在水中的起泡性的比較，也可參照圖3/12。
[0141] 實(shí)施例6
[0142] 按照1 :9的比例將非達(dá)霉素與選自由D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖和海藻 糖所組成的組中的糖轉(zhuǎn)移至玻璃瓶中，并分別在5°C下儲(chǔ)存10天、70°C下儲(chǔ)存9天以及在 40°C /75% RH下儲(chǔ)存1個(gè)月。在各種糖的存在下，當(dāng)在70°C下儲(chǔ)存9天時(shí)，非達(dá)霉素的降 解增加。然而，在相同糖的存在下，當(dāng)在40°C /75% RH條件下儲(chǔ)存1個(gè)月時(shí)，非達(dá)霉素的降 解沒有增加。這一結(jié)果表明，這些糖對(duì)于顆粒制劑是合適的賦形劑以用于配制非達(dá)霉素懸 浮液，只要所述干燥顆粒制劑在低于70°C的溫度條件下儲(chǔ)存即可（見表7)。
[0143]
[0144]實(shí)施例7
[0145] 按照表8a所示的量將黃原膠（Keltrol或Keltrol 630等級(jí)）加入玻璃試管中。 隨后，按照表8a所示的量加入水使黃原酸膠溶解。然后，將非達(dá)霉素加入同一玻璃試管中。 劇烈震蕩玻璃試管約1分鐘。檢查起泡性（結(jié)果見表8b)并拍攝照片（分別見圖5/12和 6/12)〇
[0146]
[0147]
[0148] 實(shí)施例8
[0149] 按照表9a所不出的量將黃原膠加入玻璃管。隨后，按照表9a所不出的量加入水 以使黃原膠溶解。然后在同一個(gè)玻璃管中加入非達(dá)霉素。劇烈震蕩所述玻璃管約1分鐘。 檢查其起泡性能（結(jié)果見表9b)，并進(jìn)行拍照（見圖7/12)。
[0150]
[0151]
[0152] 實(shí)施例9
[0153] 將 i -卡拉膠（Soageena?). MRC-Polysaccharide)或者海藻酸鈉（DuckAlgin?;. Kikkoman)按照表10a所示出的量加入玻璃管。隨后，按照表10a所示出的量加入水以使 I-卡拉膠或者海藻酸鈉溶解。然后在同一個(gè)玻璃管中加入非達(dá)霉素。劇烈震蕩所述玻璃 管約1分鐘。檢查其起泡性能（結(jié)果見表l〇b)，并進(jìn)行拍照（分別參見圖8/12和9/12)。
[0154]
[0155]
[0156」實(shí)麗例10
[0157] 按照表11a所示出的量將阿拉伯膠（GumArabic1*，. DSP Gokyo&Chemical)或者瓜 爾膠（Vistopi San-Ei Gen F.F. I.)加入玻璃管。隨后，按照表11a所示出的量加入水以 使阿拉伯膠或者瓜爾膠溶解。然后在同一個(gè)玻璃管中加入非達(dá)霉素。劇烈震蕩所述玻璃管 約1分鐘。檢查其起泡性能（結(jié)果見表lib)，并進(jìn)行拍照（分別參見圖10/12和11/12)。
[0158]
[0160]實(shí)施例11
[0161] 按照表12a所示出的量將微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉（水可分散性纖維素； Ceolus RC-A591NF，來自Asahikasei Chemicals公司）加入玻璃管。隨后，按照表12a所 示出的量加入水以使微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉溶解。然后在同一個(gè)玻璃管中加入非達(dá) 霉素。劇烈震蕩所述玻璃管約1分鐘。檢查起泡性能（結(jié)果見表12b)，并進(jìn)行拍照（見圖 12/12)〇
[0162]
[0163]
[0164]實(shí)施例12
[0165] 按照表13所示的量，將非達(dá)霉素與微晶纖維素（Ceolus'R PH-101)、羥基乙酸淀 粉鈉CPrifflojel?)和黃原膠〔Xanturar?)在立式制粒機(jī)（VG-1)中混合。按照表13所示 的量將水加入所得共混物中，并進(jìn)行均勻分散以形成濕顆粒。然后，所述顆粒過20目篩，在 入口溫度為70°C的流化床干燥器中干燥10-20分鐘，并且通過18目篩再次過篩。
[0166] 按照實(shí)施例1對(duì)由所得顆粒配制的懸浮液的起泡性和所述顆粒的可分散性進(jìn)行 評(píng)價(jià)。
[0167]
[0168] 注：* :由于粘度尚因而不太好
[0169] 工業(yè)實(shí)用性
[0170] 本發(fā)明顆粒組合物表現(xiàn)出多種優(yōu)點(diǎn)。它們可以自身給藥，但是優(yōu)選地，無論對(duì)于成 人還是兒童，它們都可以容易地用于配制包含患者所需劑量的水性懸浮液。這樣獲得的懸 浮液可以在重組之后立即施用，但是其穩(wěn)定性可以允許在重組30分鐘之后施用該懸浮液。 所述懸浮液的粘度允許通過口腔注射器、劑量杯甚至胃管給藥。如此獲得的懸浮液可以容 易地按照小容量施用，這意味著患者的順應(yīng)性會(huì)有所提高。進(jìn)一步地，由于其干燥劑型具有 良好的穩(wěn)定性，它們可以容易地在室溫下保存并且不需要任何特殊的儲(chǔ)存條件。
[0171] 雖然含糖組合物屬于本發(fā)明的一部分，但本發(fā)明還提供了無糖組合物。最重要的 是，本發(fā)明的組合物不含有表面活性劑。
[0172] 選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素（微晶纖維素和羧甲 基纖維素鈉）以及它們的混合物的賦形劑作為非達(dá)霉素的抗起泡劑的用途，當(dāng)其與水接觸 時(shí)，形成能夠?qū)颊哌M(jìn)行精確給藥的懸浮液制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其包含作為活性成分的一種或多種臺(tái)勾霉素化合物及其立體異構(gòu)體、 多晶型物或藥學(xué)可接受的溶劑化物，和賦形劑；所述賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸 鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素以及它們的混合物構(gòu)成的組，其能夠防止臺(tái)勾霉素化合物在水 中起泡。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述活性成分選自由臺(tái)勾霉素A、臺(tái)勾霉 素B及其類似物（二烷基臺(tái)勾霉素和溴代臺(tái)勾霉素）、臺(tái)勾霉素C、臺(tái)勾霉素D、臺(tái)勾霉素E、 臺(tái)勾霉素F和閏年霉素構(gòu)成的組。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于所述活性成分是閏年霉素或臺(tái)勾霉 素B或其立體異構(gòu)體。4. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述活性成分是臺(tái)勾霉素B或 其多晶型物。5. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述活性成分是R-臺(tái)勾霉素 B (非達(dá)霉素）。6. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述賦形劑是黃原膠。7. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述組合物還包含微晶纖維素 或糖。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于所述糖選自由D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、異 麥芽酮糖醇和海藻糖構(gòu)成的組。9. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述組合物還包含一種或多種 崩解劑。10. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述組合物還包含羥基乙酸 淀粉鈉。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于所述組合物還包含部分預(yù)膠化淀粉。12. 根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于所述組合物是用于水性懸浮 液的干燥粉末、用于水性懸浮液的干燥顆?；蛘哂糜谒詰腋∫旱目煞稚⑵瑒┑男问?。13. 賦形劑作為組合物中抗起泡劑的用途，所述賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸 鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素以及它們的混合物構(gòu)成的組，所述組合物包含一種或多種臺(tái)勾 霉素化合物以及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述組合物是水性懸浮液、用于水性懸 浮液的干燥粉末、用于水性懸浮液的干燥顆?；蛘哂糜谒詰腋∫旱目煞稚⑵瑒?。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種組合物，其包含作為活性成分的一種或多種臺(tái)勾霉素化合物及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物，以及賦形劑；所述賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物構(gòu)成的組。另外，本發(fā)明提供了賦形劑用作組合物中抗起泡劑的用途，該賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物構(gòu)成的組，所述組合物包含一種或多種臺(tái)勾霉素化合物以及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物作為活性成分。
【IPC分類】A61K9/16, A61K47/38, A61K9/00, A61K47/36
【公開號(hào)】CN105120840
【申請?zhí)枴緾N201480015374
【發(fā)明人】村上義幸, 齊藤光
【申請人】安斯泰來制藥歐洲有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2014年1月14日
【公告號(hào)】CA2904808A1, EP2945613A1, WO2014111254A1