含臺(tái)勾霉素化合物的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及組合物，其包含與賦形劑混合的、作為活性成分的一種或多種臺(tái)勾霉 素化合物，所述賦形劑選自黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠，水可分散性纖維素（微晶纖 維素和羧甲基纖維素鈉）以及它們的混合物組成的組，該賦形劑用作消泡劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 臺(tái)勾霉素化合物是天然存在的具有抗菌活性的化合物，可以通過(guò)在合適的 溫度下、合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)屬于放線(xiàn)菌（Actinoplanes)屬（尤其是桔橙指孢囊菌 (Dactylosporangium aurantiacum)屬hamdenensis亞種）的各種微生物，以及分離所述對(duì) 多種微生物具有抗菌活性的化合物（臺(tái)勾霉素A-F ;美國(guó)專(zhuān)利4, 918, 174)獲得。結(jié)果證明， 尤其是臺(tái)勾霉素B和C在體外具有對(duì)若干革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性，其中包括對(duì)當(dāng)時(shí)使用 的治療性抗生素具有耐藥性的菌株。美國(guó)專(zhuān)利5, 583, 115公開(kāi)了二烷基臺(tái)勾霉素化合物， 其為上述臺(tái)勾霉素化合物A-F的衍生物，已發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種細(xì)菌性病原體（特別是對(duì)梭狀芽 孢桿菌屬（Clostridium)的種類(lèi)）具有體外活性。美國(guó)專(zhuān)利5, 767, 096公開(kāi)了溴代臺(tái)勾霉 素化合物，其也是臺(tái)勾霉素化合物A-F的衍生物，已發(fā)現(xiàn)其對(duì)某些細(xì)菌性病原體（特別是對(duì) 梭狀芽孢桿菌屬的種類(lèi)）具有體外活性。
[0003] 從化學(xué)觀(guān)點(diǎn)看，臺(tái)勾霉素包含18元大環(huán)，其通過(guò)糖苷與一個(gè)或兩個(gè)任選地被取代 的糖分子連接（美國(guó)專(zhuān)利US 4, 918, 174和W02004/014295)如下：
[0004]
[0005] W0 2004/014295公開(kāi)了基本上純的R-臺(tái)勾霉素，其通過(guò)對(duì)桔橙指孢囊菌 hamdenensis菌株進(jìn)行深層好氧發(fā)酵獲得。W0 2006/085838公開(kāi)了含R-臺(tái)勾霉素（特別 是含R-臺(tái)勾霉素B)的藥物組合物，所述臺(tái)勾霉素在C19上具有R-羥基基團(tuán)，與光學(xué)純的 臺(tái)勾霉素B的S-異構(gòu)體和其它臺(tái)勾霉素相關(guān)的化合物相比，其在體外試驗(yàn)中令人驚訝地表 現(xiàn)出對(duì)梭狀芽孢桿菌屬的菌種更低的MIC值。
[0006][0007]
[0008] 根據(jù)體外BCS (生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)）
的研宄，非達(dá)霉素是BCS IV類(lèi)化合物（低 溶解性，低滲透性）。由于口服給藥非達(dá)霉素甚少被腸道吸收，因此伴隨有較低的全身副作 用發(fā)生率。非達(dá)霉素被指定用于難辨梭狀芽孢桿菌感染（CDI)(也稱(chēng)為難辨梭狀芽孢桿菌 相關(guān)性疾?。–DAD))的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。除了其抗菌譜窄之外，非達(dá)霉素對(duì)難辨梭狀芽孢 桿菌還具有長(zhǎng)期的抗生素后效應(yīng)。除了對(duì)患者的明顯的益處之外，預(yù)防復(fù)發(fā)能消除治療難 辨梭狀芽孢桿菌額外感染的成本，并減緩人與人的傳播速率。對(duì)于成年人和老年人（65歲 及以上）的推薦劑量為200毫克，每日兩次（每12小時(shí)一次），連續(xù)10天服用。
[0009] 包含200mg非達(dá)霉素的片劑在歐洲（商標(biāo)Dificlir)和美國(guó)（商標(biāo)Dificin)是 市售可得的。W0 2008/091518公開(kāi)了臺(tái)勾霉素的藥物組合物，特別是非達(dá)霉素的藥物組合 物。其實(shí)施例1公開(kāi)了一種含有200毫克非達(dá)霉素的片劑，其與微晶纖維素、淀粉、羥丙基 纖維素、丁輕甲苯、羥基乙酸淀粉鈉（sodium starch glycolate)和硬脂酸鎂相混合。根據(jù) 實(shí)施例2,需要加入抗氧化劑，例如丁基羥基甲苯或丁基羥基茴香醚，以防止形成非達(dá)霉素 的降解產(chǎn)物，例如相關(guān)化合物L(fēng)，其被認(rèn)為是非達(dá)霉素的氧化產(chǎn)物。
[0010] 根據(jù)產(chǎn)品特性的綜述，歐洲的銷(xiāo)售產(chǎn)品為速釋型片劑，其含有微晶纖維素、預(yù)膠化 淀粉、羥丙基纖維素、丁羥甲苯、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂作為賦形劑；該片劑設(shè)置有薄 膜包衣，其含有聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石、聚乙二醇和大豆卵磷脂。成年病人在吞咽藥片時(shí) 可能會(huì)遇到困難。
[0011] 另一方面，所述片劑不適用于兒童。目前，衛(wèi)生部門(mén)要求采用專(zhuān)門(mén)為兒科患者人群 開(kāi)發(fā)的劑型在這些目標(biāo)人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于這樣的兒科劑型有多種可能性，例如小 片劑、可分散片劑、顆粒劑、適于懸浮的粉劑和顆粒劑。但是，液體制劑（其本身就是或者在 給藥前不久配制）通常是用于對(duì)整體兒科患者群體給藥（從出生開(kāi)始直至并且包括兒童 期）的配方選擇。不言而喻，液體制劑也可以用于對(duì)吞咽片劑有困難的成年病人給藥。
[0012] EP-1652524A1在其實(shí)施例1中公開(kāi)了一種干糖漿制劑，其包含與羥丙基纖維素和 糖類(lèi)化合物相混合的活性成分氯雷他定。加入水后形成水懸浮液，沒(méi)有觀(guān)察到起泡。不含 羥丙基纖維素的相同制劑無(wú)法防止起泡性。
[0013] W0 2005/009474公開(kāi)了一種干糖漿制劑，其包含幾乎不溶于水的藥物和特定量的 在水中具有特定粘度的羥丙基纖維素，該制劑加入水后轉(zhuǎn)化成均勻的分散體，幾乎不形成 任何泡沫。該制劑可以進(jìn)一步包含一種或多種糖類(lèi)。
[0014] US 2006/269485旨在尋求解決方案以解決向泡沫乳液組合物中添加活性成分的 問(wèn)題，其可以破壞泡沫的穩(wěn)定性并且提供包含抗生素起泡組合物的氣溶膠產(chǎn)品，該產(chǎn)品包 括至少一種有機(jī)載體、表面活性劑、至少一種聚合物添加劑如膠凝劑、水和氣體推進(jìn)劑。任 選地，所述組合物包含泡沫助劑。
[0015] W0 2008/091554公開(kāi)了臺(tái)勾霉素的多晶型物及其制備。采用X-射線(xiàn)衍射圖譜、熔 點(diǎn)和DSC (差示掃描量熱法）圖表對(duì)所述多晶型物進(jìn)行表征，但是沒(méi)有提及其它性質(zhì)。
[0016] 黃原膠是由細(xì)菌野油菜黃單胞菌（Xanthomonas campestris)產(chǎn)生的陰離子多糖。 其結(jié)構(gòu)包含0-(l-4)-D-葡萄糖主鏈和各自延伸出兩個(gè)葡萄糖殘基的側(cè)鏈。側(cè)鏈由作為 末端殘基的a -D-甘露糖、0 -D-葡萄糖醛酸和0 -D-甘露糖構(gòu)成。在水中，剛性聚合物鏈 可以作為單鏈、雙鏈或三鏈螺旋存在，其與另一條鏈相互作用形成復(fù)合物（松散結(jié)合的網(wǎng) 絡(luò)）。這個(gè)特定結(jié)構(gòu)賦予膠質(zhì)不尋常的增稠性能，以及屈服應(yīng)力、剪切稀化和觸變行為。在 藥學(xué)領(lǐng)域，黃原膠被用作口服和外用制劑中的懸浮劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，用于緩釋基片的生 產(chǎn)或者其粘膜粘附特性（藥物賦形劑手冊(cè)，第6版）。幾種不同等級(jí)的黃原膠是市售可得的 (Keltrol、Keltrol 360、Xantural)〇
[0017] 根據(jù)USP32-NF27，卡拉膠是通過(guò)用水溶液或堿水溶液萃取來(lái)自紅藻類(lèi) (Rhodophyceae)(紅色海藻）的一些成員得到的水解膠體。其主要包含半乳糖的硫酸鉀、 鈉、鈣、鎂和銨酯和3,6_脫水半乳糖共聚物。這些己糖在聚合物的a-1，3和0_1，4位點(diǎn) 交替相連。根據(jù)硫酸鹽基團(tuán)的位置以及是否存在脫水半乳糖，將卡拉膠劃分為3類(lèi)。A-卡 拉膠是含有約35重量％的硫酸酯并且不含3, 6-脫水半乳糖的非膠凝聚合物。i -卡拉膠 是含有約32重量％的硫酸酯和約30%的3, 6-脫水半乳糖的膠凝聚合物。k-卡拉膠是含 有約32重量％的硫酸酯和約30%的3, 6-脫水半乳糖的強(qiáng)膠凝聚合物?？ɡz已被用于 各種非注射性的藥物劑型作為乳化劑、凝膠基質(zhì)、穩(wěn)定劑、助懸劑、緩釋劑、增粘劑，所述劑 型包括懸浮液（濕的和可復(fù)水的）、乳劑、凝膠劑、乳膏和洗劑。在懸浮液制劑中，通常使用 入-和i -卡拉膠組分。
[0018] 瓜爾膠由通過(guò)（1 - 6)鍵連接的（1 - 4)-0-D-吡喃甘露糖單元和a-D-吡喃半 乳糖單元構(gòu)成。D-半乳糖與D-甘露糖的比介于1:1. 4和1:2之間。其被用來(lái)作為懸浮劑、 片劑粘合劑、片劑崩解劑和增粘劑。瓜爾膠是一種半乳甘露聚糖，常用于化妝品、食品和藥 物制劑。在口服和外用產(chǎn)品中，瓜爾膠被用作懸浮劑、增稠劑和穩(wěn)定劑。USP32-NF27公開(kāi) 了一種瓜爾膠，其是從瓜爾豆（Cyamopsis tetragonulobus)的磨碎胚乳中得到的膠狀物。 其主要包括高分子量的水解膠體多糖，包含通過(guò)糖苷鍵結(jié)合的半乳聚糖和甘露聚糖單元， 其可以化學(xué)描述為半乳甘露聚糖。其主要成分是含有D-半乳糖和D-甘露糖的多糖，其中 D-半乳糖和D-甘露糖的分子比為1:1. 4至1:2。其分子由直鏈的(1-4)-糖苷連接的 吡喃甘露糖和單個(gè)a -(1-6)-糖苷連接的吡喃半乳糖構(gòu)成。
[0019] 海藻酸鈉主要由海藻酸的鈉鹽構(gòu)成，其為含有D-甘露糖醛酸和L-古羅糖醛酸的 殘基的多糖醛酸的混合物。海藻酸鈉用于各種口服和外用藥物制劑中作為穩(wěn)定劑、懸浮劑、 崩解劑、片劑粘合劑和增粘劑。
[0020] 水分散性纖維素，也被稱(chēng)為"微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉"（例如，在美國(guó)藥典/ 國(guó)家處方集中），其被用于生產(chǎn)適合在醫(yī)藥和化妝品制劑中用作懸浮載體的觸變凝膠。羧 甲基纖維素鈉有助于分散，并用作保護(hù)膠體。水分散性纖維素是微晶纖維素的膠體形式，其 通過(guò)以下步驟制備：對(duì)高純度木漿進(jìn)行化學(xué)解聚，其中纖維的原始結(jié)晶區(qū)域與羧甲基纖維 素鈉結(jié)合，以及噴霧干燥。這些還被廣泛地用作藥物和化妝品的賦形劑，即水包油乳化劑、 乳化或泡沫穩(wěn)定劑，如作為藥物混懸液（預(yù)制的以及可復(fù)水的懸浮液）中的懸浮劑和作為 增稠劑。有四種類(lèi)型的所述纖維素已以商品名人￥：^61@此-501(含有7.1-11.9%羧甲基 纖維素鈉），入\如6_此-581(含有8.3-13.8%羧甲基纖維素鈉），人\七61@1^-591(含有 8.3-13.8%羧甲基纖維素鈉）和八\<^1您(^-611(含有11.3-18.8%羧甲基纖維素鈉）出 售。所有類(lèi)