型都是吸濕性粉末，其不溶于有機(jī)溶劑和稀酸，部分地可溶于稀堿和水（由于羧 甲基纖維素鈉組分）。已有商品名為Ceolim⑩的類似產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷售。
[0021] 阿拉伯膠或阿拉伯樹膠是包含糖和半纖維素的復(fù)合的、松散的聚合體，具有約 240, 000-580, 000的分子量。聚合體基本上由連接了鈣、鎂和鉀的阿拉伯酸核、以及阿拉伯 糖、半乳糖和鼠李糖構(gòu)成。阿拉伯膠主要用于口服和外用藥物制劑中作為懸浮劑和乳化劑。
[0022] 為了能夠?qū)嚎苹颊哌M(jìn)行準(zhǔn)確的非達(dá)霉素給藥，并且為具有吞咽問(wèn)題的成年患者 人群提供可用的產(chǎn)品，有必要開發(fā)一種替代的、易于給藥并且穩(wěn)定的含有非達(dá)霉素的劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 詳細(xì)研究之后，本發(fā)明人已經(jīng)能夠提供一種組合物，其包含一種或多種臺(tái)勾霉素 化合物及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶劑化物作為活性成分，以及賦形劑；所述賦形劑選自 由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素（微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉）及 其混合物構(gòu)成的組。該組合物（優(yōu)選以顆粒的形式）本身可以直接施用于患者，或者可以 有利地和優(yōu)選地配制成其它合適的劑型（如含水懸浮液）的方式使用。另外，本發(fā)明提供 了賦形劑作為組合物中的抗起泡劑的用途，該賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜 爾膠、水分散性纖維素（微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉）以及它們的混合物構(gòu)成的組，所述 組合物包含作為活性成分的一種或多種臺(tái)勾霉素化合物以及其立體異構(gòu)體、多晶型物或溶 劑化物。
[0024] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0025] 圖1示出非達(dá)霉素的水懸浮液在配制當(dāng)時(shí)和配制1小時(shí)后的起泡性。
[0026] 圖2示出2種不同等級(jí)的羥丙基纖維素（低粘度和中等粘度）在2種不同濃度下 的透明溶液，以及同樣的溶液中存在非達(dá)霉素時(shí)的起泡性。
[0027] 圖3示出非達(dá)霉素的水懸浮液（API)與包含非達(dá)霉素和2種黃原膠的懸浮液制劑 (0S-1和0S-2)的起泡性比較。
[0028] 圖4示出含有非達(dá)霉素和黃原膠的多種顆粒制劑的性能概覽。
[0029] 圖5示出非達(dá)霉素的水懸浮液（API)，以及3種加入了不同量的黃原膠 (K:eltro_)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0030] 圖6示出非達(dá)霉素的水懸浮液（API)，以及3種加入了不同量的黃原膠 (Keltrol? 630)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0031] 圖7示出3種加入了不同量的黃原膠（Xantural? 180)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0032]圖8示出3種加入了不同量的i-卡拉膠（Soageena?)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0033] 圖9示出3種加入了不同量的海藻酸鈉（DuckA]gin?)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0034] 圖10示出3種加入了不同量的阿拉伯膠（Gum Arabic㊣）的非達(dá)霉素的水懸浮 液。
[0035] 圖11示出3種加入了不同量的瓜爾膠（Vistop_)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
[0036] 圖12示出3種加入了不同量的水分散性纖維素（微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉） (Ceolus? RC-A591NF)的非達(dá)霉素的水懸浮液。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種口服的藥物組合物，其包含作為活性成分 的一種或多種臺(tái)勾霉素化合物及其立體異構(gòu)體、多晶型物或藥學(xué)可接受的溶劑化物，和賦 形劑；所述賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素（微晶纖維素 和羧甲基纖維素鈉）及其混合物構(gòu)成的組，其能夠防止臺(tái)勾霉素化合物在水中起泡。
[0038] 表述"其立體異構(gòu)體"指的是原子在空間的排列不同、結(jié)構(gòu)相同的異構(gòu)體。對(duì)映體 和非對(duì)映體是立體異構(gòu)體的例子。術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體"是指彼此互為鏡像且不可重疊的一對(duì)分 子物質(zhì)中的一個(gè)。術(shù)語(yǔ)"非對(duì)映體"是指沒有鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"外消旋物"或"外 消旋混合物"指的是一種組合物，其包含相等摩爾量的兩種對(duì)映體物質(zhì)，其中所述組合物沒 有光學(xué)活性。符號(hào)"R"和"S"表示圍繞手性碳原子的取代基的構(gòu)型。如本文所述，同分異 構(gòu)體描述符號(hào)"R"和"S"用于表明相對(duì)于核心分子的原子構(gòu)型，并且旨在按照文獻(xiàn)（IUPAC 推薦規(guī)范1996,純粹與應(yīng)用化學(xué)68:2193-2222)中的定義使用這些符號(hào)。
[0039] 表述"其多晶型物"描述了具有不同物理性質(zhì)的任何可選擇的結(jié)晶形式，所述 不同的物理性質(zhì)是由晶格中不同的分子順序所導(dǎo)致的結(jié)果。更具體地，包括（例如） W02008/091554中所公開的多晶型物。
[0040] 表述"其藥學(xué)可接受的溶劑化物"描述了（直接或間接地）對(duì)患者給藥后能提供 臺(tái)勾霉素化合物的任何藥學(xué)上可接受的溶劑化物。優(yōu)選地，所述溶劑化物為水合物、與醇 (如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇）形成的溶劑化物、與酯（如乙酸乙酯）形成的溶劑化物、與 醚（如甲醚、乙醚、或THF(四氫呋喃））形成的溶劑化物、或者與DMF(二甲基甲酰胺）形成 的溶劑化物，其中水合物或與醇（如乙醇）形成的溶劑化物是更優(yōu)選的。用于形成溶劑化 物的溶劑優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的溶劑。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的臺(tái)勾霉素化合物具有一個(gè)18元的大環(huán)糖苷結(jié)構(gòu)，并且是如美 國(guó)專利 US 4, 918, 174、5, 583, 115、5, 767, 096 以及中國(guó)專利申請(qǐng) 201010526416. 9 和 201110104051. 5所公開的化合物，這些文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。優(yōu)選地，所述活性成分 選自由臺(tái)勾霉素A、臺(tái)勾霉素B及其類似物（二烷基臺(tái)勾霉素和溴代臺(tái)勾霉素）、臺(tái)勾霉素 C、臺(tái)勾霉素D、臺(tái)勾霉素E、臺(tái)勾霉素F和閏年霉素（lipiarmycin)所組成的組。雖然所有的 臺(tái)勾霉素化合物具有共同點(diǎn)，即它們都不溶于或幾乎不溶于水；但更優(yōu)選地，所述活性成分 為閏年霉素或臺(tái)勾霉素B或其立體異構(gòu)體或其多晶型物。最優(yōu)選地，以R-臺(tái)勾霉素B (也 稱為非達(dá)霉素、0PT-80或PAR-101)作為活性成分。
[0042]賦形劑選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素（微晶纖維素 和羧甲基纖維素鈉）以及它們的混合物組成的組，其用作抗起泡劑。
[0043] 所用的黃原膠可以是天然存在的多糖，其由野油菜黃單胞菌在屬于甘藍(lán)科的植物 上形成，但優(yōu)選是通過(guò)使用相同細(xì)菌進(jìn)行發(fā)酵過(guò)程和隨后的純化過(guò)程所產(chǎn)生的多糖。合適 的市售黃原膠為Xantural? (CP Kelco公司銷售的藥用級(jí)產(chǎn)品）。但是，也可以有利地采用 其它商用級(jí)別的產(chǎn)品，例如由DSP Gokyo Food&Chemical公司銷售的丨CeUrol?和Keltrol? 630。雖然已知黃原膠在本發(fā)明組合物中作為粘度調(diào)節(jié)賦形劑、乳化穩(wěn)定劑和泡沫穩(wěn)定劑， 但是令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，其不僅用作粘度調(diào)節(jié)劑以保持非達(dá)霉素很好地懸浮在由本發(fā)明的顆 粒組合物與水重組（這里是指加水并劇烈震蕩）后形成的懸浮液中，還在非達(dá)霉素與水重 組時(shí)用作良好的抗起泡劑。不言而喻，就液體水性制劑中的非達(dá)霉素對(duì)屬于成人或兒科的 患者人群的給藥而言，液體制劑的劑量準(zhǔn)確是非常重要的。由于該活性成分自身在與水接 觸時(shí)具有固有的起泡特性的事實(shí)，所以不能不加入黃原膠。
[0044] 對(duì)于以下各個(gè)賦形劑或其組合，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些物質(zhì)可以防止非達(dá)霉 素在水中起泡：黃原膠、卡拉膠（特別是I-卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素 (微晶纖維素和鈉羧甲基纖維素）。
[0045] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述賦形劑選自由羥丙基纖維素和阿拉伯樹膠組成的組時(shí)，這 兩種賦形劑經(jīng)常用于懸浮液制劑中，卻沒有觀察到這樣的抗起泡性，并且難以準(zhǔn)確地測(cè)量 非達(dá)霉素懸浮液的定量。
[0046] 作為抗起泡劑的、選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性纖維素（微 晶纖維素和羧甲基纖維素鈉）以及它們的混合物組成的組的賦形劑在本發(fā)明組合物中的 濃度在2. 5% w/w-86. 5% w/w范圍內(nèi)，該百分比是以非達(dá)霉素的量為基準(zhǔn)計(jì)算的。然而，優(yōu) 選的濃度范圍取決于具體的賦形劑，這將在下文中進(jìn)行概括。
[0047]可選擇地，作為抗起泡劑的、選自由黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、水分散性 纖維素（微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉）以及它們的混合物組成的組的賦形劑在本發(fā)明組 合物中的濃度在〇. 12% w/v至3. 5% w/v范圍內(nèi)，該百分比是基于水性懸浮制劑，所述制劑 通過(guò)將水加入至干燥的本發(fā)明組合物中得到。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是干燥粉末、干 燥顆粒或可分散片劑形式的組合物，其加水后包含1. 0-8. 0 % w/v，優(yōu)選地2. 0-6. 0 % w/v， 更優(yōu)選地3. 0-5. 0 % w/v，最優(yōu)選地約4. 0 % w/v的R-臺(tái)勾霉素B，以及0. 12-3. 5 % w/v的 賦形劑，其能夠防止非達(dá)霉素在水中起泡。然而，優(yōu)選的濃度范圍取決于具體的賦形劑，這 將在下文中進(jìn)行概括。
[0048] 用于本發(fā)明組合物中的黃原膠的濃度在2. 5% w/w至12. 5% w/w的范圍內(nèi)，優(yōu)選 地為5. 0至6. 25% w/w，更優(yōu)選地為5. 0% w/w或6. 25% w/w，所述百分比是以非達(dá)霉素的 量為基準(zhǔn)計(jì)算的。
[0049] 可選地，用于本發(fā)明組合物中的黃原膠的濃度在0. 15% w/v至0. 5% w/v范圍內(nèi)， 但優(yōu)選地為0. 2 % w/v至0. 3 % w/v，還優(yōu)選地