配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇70mg ;輕丙基甲基纖維素(K4M) 50mg ;乙基纖維素70mg ;糖粉50mg ;碳酸氫鈉30mg ;硬脂酸鎂20mg ;水溶液適量。
[0033]制備工藝:將左旋赤芝素E、十八醇、糖粉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、碳酸鈉按等量遞增法混勻，加適量潤(rùn)濕劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖5。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，說(shuō)明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:乙基纖維素:碳酸鈉=1:0.23:0.17:0.23:0.1，既能達(dá)到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中。
[0034]實(shí)施例6:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇50mg ;羥丙基甲基纖維素(K4M) 50mg ;乙基纖維素20mg ;碳酸氫鈉60mg ;微晶纖維素50mg ;硬脂酸鎂20mg。
[0035]制備工藝:將左旋赤芝素E、十八醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂按等量遞增法混勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖6。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，說(shuō)明制備工藝采用全粉末壓片也能獲得較好的漂浮和緩釋效果。
[0036]實(shí)施例7:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十六醇70mg ;輕丙基甲基纖維素(K4M) 10mg ;微晶纖維素50mg ;碳酸氫鈉20mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0037]制備工藝:將左旋赤芝素E、十六醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖7。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，說(shuō)明左旋赤芝素E:十六醇:K4M:碳酸氫鈉=1:0.23:0.33:0.07，既能達(dá)到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中。
[0038]實(shí)施例8:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;輕丙基甲基纖維素10mg ;硬脂酸60mg ;乳糖50mg ;碳酸氫鈉50mg ;酒石酸56mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0039]制備工藝:將左旋赤芝素E、硬脂酸、鯨蠟醇、乳糖、羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入酒石酸、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖8。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:硬脂酸:K4M:碳酸氫鈉:酒石酸=1:0.2:0.33:0.17:0.19，說(shuō)明加入硬脂酸、碳酸氫鈉、酒石酸也能達(dá)到較好的緩釋和漂浮效果O
[0040]實(shí)施例9:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;甘油山榆酸醋150mg ;硬脂醇50mg ;微晶纖維素50mg ;碳酸鈉20mg ;硬脂酸鎂20mg。
[0041]制備工藝:將左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、硬脂醇置于80°C水浴中加熱溶融，攪拌均勻，待30分鐘后傾出冷卻，過20目篩。整粒后外加微晶纖維素、碳酸鈉、硬脂酸鎂進(jìn)行壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖9。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:硬脂醇:碳酸鈉=1:0.5:0.17:0.07，說(shuō)明采用熔融法，利用甘油山榆酸酯、硬脂醇也能達(dá)到較好的緩釋和漂浮效果。
[0042]實(shí)施例10:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E300mg ;甘油山榆酸醋200mg ;單硬脂酸甘油醋50mg ;乳糖50mg ;碳酸氫鈉50mg ;枸橡酸56mg ;硬脂酸鎂20mg。
[0043]制備工藝:將左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、單硬脂酸甘油酯、枸櫞酸、乳糖過60目均勻混合，置于80°C水浴中加熱溶融，攪拌均勻，待30分鐘后傾出冷卻，過20目篩。整粒后外加碳酸氫鈉、硬脂酸鎂進(jìn)行壓片。釋放度結(jié)果見圖10。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:單硬脂酸甘油酯:碳酸氫鈉:枸櫞酸=1:0.67:0.17:0.17:0.19，說(shuō)明加入單硬脂酸甘油酯、碳酸氫鈉、枸櫞酸也能達(dá)到較好的緩釋和漂浮效果。
[0044]實(shí)施例11:左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片
配方:左旋赤芝素E300mg ;甘油山榆酸醋360mg ;鯨錯(cuò)醇60mg ;乳糖50mg ;聚乙稀卩比略烷酮50mg ;碳酸氫鈉20mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%HPMC (5cps)水溶液適量。
[0045]制備工藝:將左旋赤芝素E、甘油山榆酸酯、硬脂酸、鯨蠟醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。釋放度結(jié)果見圖11。片劑于3分鐘內(nèi)均漂浮于人工胃液中，左旋赤芝素E:甘油山榆酸酯:鯨蠟醇:聚乙烯吡咯烷酮:碳酸氫鈉=1:1.2:0.2:0.17:0.07，說(shuō)明鯨蠟醇也能達(dá)到較好的緩釋和漂浮效果。
[0046]實(shí)施例12:左旋赤芝素E緩釋片
配方:左旋赤芝素E300mg ;輕丙基甲基纖維素360mg ;乳糖50mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0047]制備工藝:將左旋赤芝素E、羥丙基甲基纖維素乳糖按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結(jié)果見圖12。
[0048]實(shí)施例13:左旋赤芝素E膠囊
配方:左旋赤芝素E50mg ;微晶纖維素20mg ;玉米淀粉90mg ;改性預(yù)膠化淀粉40mg ;二氧化娃Img ;硬脂酸鎂1.5mgo
[0049]制法:(I)使阿卡波糖和處方量的微晶纖維素混合均勻，在高速混合狀態(tài)下向混合粉末中噴入濃度>98%的乙醇(阿卡波糖與該乙醇重量比為50:4)，將所得混合物用擠壓機(jī)預(yù)壓制片狀物，再將該片狀物破碎成顆粒物，干燥以除去乙醇，再將該顆粒粉碎成過80目篩的細(xì)粉；(2)將預(yù)先經(jīng)粉碎并過80目篩的其它稀釋劑與步驟(I)所得混合粉混合均勻；
(3)將助流劑及潤(rùn)滑劑與步驟(2)所得混合粉在三維混合機(jī)中混合5~10分鐘，得均一的總混合物，作為膠囊劑的填充物；(4)對(duì)該填充物檢測(cè)其中活性物質(zhì)的含量，計(jì)算每粒膠囊中填充物的裝填量；(5)將所得填充物灌裝到膠囊殼中，將膠囊密封，即得。
[0050]釋放度測(cè)定:
按《中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)的裝置，取左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片，以100mL人工胃液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于1，2，3，4，8，12小時(shí)取溶液5mL，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的人工胃液，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液采用高效液相法進(jìn)行測(cè)定。在實(shí)驗(yàn)過程中，可以發(fā)現(xiàn)左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片始終漂浮在人工胃液中，達(dá)到左旋赤芝素E在胃液中的定位釋放制劑。釋放度結(jié)果見附圖1-11。
[0051]下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù):
給狗服用以下三種不同劑量的藥物來(lái)檢測(cè)體內(nèi)血濃水平。(i)自制的左旋赤芝素E膠囊；(ii)自制的左旋赤芝素E緩釋片本發(fā)明的左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片(實(shí)施例
Do
[0052]左旋赤芝素E的血濃:
自制的左旋赤芝素E膠囊血樣取樣點(diǎn)是0，0.25，0.5,0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小時(shí)，見附圖14。
[0053]左旋赤芝素E緩釋片血樣取樣點(diǎn)是0，0.5,1.0,1.5,2.0,2.5，3，4，6，8，10，12小時(shí)，見附圖15。
[0054]左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片血樣取樣點(diǎn)是0，0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12，16小時(shí)，見附圖16。
[0055]血樣通過高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。
[0056]動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明:服用左旋赤芝素E膠囊后血藥濃度很快達(dá)到最高血藥濃度，隨后血藥濃度迅速下降，于8小時(shí)基本檢測(cè)不出。服用左旋赤芝素E緩釋片較左旋赤芝素E膠囊而言，達(dá)峰時(shí)間變慢，峰濃度降低，但是左旋赤芝素E在血中濃度于8小時(shí)基本檢測(cè)不出。因?yàn)樽笮嘀ニ谽在腸道有代謝，而普通的左旋赤芝素E緩釋片大部分進(jìn)入小腸段吸收，左旋赤芝素E在小腸段大部分會(huì)被代謝，因此，口服左旋赤芝素E緩釋片會(huì)導(dǎo)致左旋赤芝素E生物利用度的降低。而左旋赤芝素E胃內(nèi)滯留片由于片劑漂浮在胃液中，延遲左旋赤芝素E進(jìn)入小腸段，避免藥物進(jìn)入小腸段被代謝，從而提高了左旋赤芝素E的生物利用度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.含有左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，其特征在于:所述控釋給藥制劑含有漂浮材料，左旋赤芝素E與漂浮材料的重量比為1:0.1?1.4 ;所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鯨蠟醇。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋給藥制劑，其特征在于:所述控釋給藥制劑還有發(fā)泡材料。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋給藥制劑，其特征在于:加入的發(fā)泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或者碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的聯(lián)合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋給藥制劑，其特征在于:控釋給藥制劑中左旋赤芝素E:漂浮材料:發(fā)泡材料的重量比例為1:0.1?1.4:0.01?I。5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的控釋給藥制劑的制備方法，其特征在于:將左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，或者直接壓片，或者加入粘合劑，采用濕法制粒壓片；或者將左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，采用固體分散法制粒壓片。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，可以減少左旋赤芝素E在小腸中的代謝，提高左旋赤芝素E的生物利用圖。所述控釋給藥制劑含有漂浮材料，左旋赤芝素E與漂浮材料的重量比為1∶0.1～1.4；所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鯨蠟醇。
【IPC分類】A61K47/10, A61P37/00, A61K47/14, A61K9/52, A61K9/22, A61P25/00, A61P9/00, A61K31/365, A61P35/00
【公開號(hào)】CN104958291
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510313678
【發(fā)明人】徐蒙蒙
【申請(qǐng)人】徐蒙蒙
【公開日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2015年6月9日