專利名稱：：具有s形釋放曲線的奧卡西平控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于每天施用一次的奧卡西平及其衍生物的控釋制劑。
背景技術(shù)：
：奧卡西平屬于苯二氮雜革類藥物，在世界范圍內(nèi)被注冊(cè)為抗癲癇藥。奧卡西平被批準(zhǔn)作為用于治療成人和兒童的部分發(fā)作和全身強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作的輔助藥物或單一療法。目前奧卡西平即釋(IR)劑型以商品名曲萊⑧(Trileptal)出售，每天施用兩次來(lái)控制癲癇發(fā)作。這種即釋組合物以一定的方式向患者提供藥物，導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速上升，然后迅速下降。這種藥物濃度的銳變可能導(dǎo)致副作用，并且必須每天多次施用藥物，以便保持藥物在體內(nèi)的治療水平。對(duì)于長(zhǎng)期服用的藥物像奧卡西平和衍生物的控釋劑型的需要是不言而喻的。使用例如每天服用一次的控釋(CR)劑型極大地改善了患者依從性。而且，使用控釋劑型存在明顯的臨床優(yōu)點(diǎn)，例如更好的治療效果以及減少的副作用。本發(fā)明考慮的奧卡西平及其衍生物微溶于水。由于它們的溶解性差，它們從緩釋劑型中的釋放相當(dāng)不完全。盡管奧卡西平的體外釋;k度取決于溶出方法，包括所用的溶出介質(zhì)，但通過(guò)計(jì)算機(jī)建模發(fā)現(xiàn)，奧卡西平從常規(guī)緩釋劑型中的體內(nèi)釋放度相當(dāng)?shù)?。這導(dǎo)致藥物的生物利用度下降，使劑型不能在體內(nèi)提供治療有效的濃度。這對(duì)于成功研制奧卡西平及其衍生物的緩釋劑型提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。藥物從劑型中的釋放速率對(duì)于藥物的治療有用性及其副作用具有顯著影響。因此，必須定制釋藥曲線以滿足患者的治療需要。定制釋放曲線的一個(gè)例子是s形釋放模式，其特征在于初始緩慢釋放，然后快速釋放，然后再緩慢釋放，直到所有藥物從劑型中釋放出來(lái)為止。本領(lǐng)域描述了奧卡西平和衍生物的緩釋劑型。例如，Katzhendler等(US專利6，296，873)描述了卡馬西平及其衍生物的緩釋遞藥系統(tǒng)。Katzhendler等教導(dǎo)，通過(guò)使用親水和疏水聚合物獲得了卡馬西平和衍生物的零級(jí)釋放曲線。使用高分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及一些任選的疏水賦形劑獲得了零級(jí)(恒定)釋放。Shah等教導(dǎo)了類似的方式(US專利申請(qǐng)20020169145)。Franke等(US專利申請(qǐng)20040142033)公開(kāi)了奧卡西平的緩釋劑型，其特征在于在15分鐘內(nèi)釋放55%-85%藥物，并且在30分鐘內(nèi)釋放高至95%藥物。根據(jù)作者所述，這些釋放曲線提供了充分的緩釋來(lái)獲得每天施用一次奧卡西平。然而，來(lái)自這些增強(qiáng)制劑的藥物的溶解度和生物利用度適合每天施用一次。現(xiàn)有領(lǐng)域沒(méi)有教導(dǎo)如何制備以S形釋放曲線為特征的奧卡西平和衍生物的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供用于每天施用一次的奧卡西平控釋制劑。本發(fā)明的組合物每天施用一次，但仍然滿足患者的治療需要。本發(fā)明的另一個(gè)目的是改善奧卡西平及其衍生物的生物利用度。本發(fā)明的還一個(gè)目的是滿足患者的治療需要，而不會(huì)引起可能導(dǎo)致毒性的血藥濃度"尖峰"。本發(fā)明的還一個(gè)目的是將藥物的血液濃度維持在治療窗內(nèi)。本發(fā)明的還一個(gè)目的是使C^與(Ln之間的波動(dòng)最小化，這種波動(dòng)對(duì)于許多即釋和持續(xù)釋放制劑是典型的。通過(guò)包含增溶劑和促釋劑兩者、并且以釋放曲線滿足每天施用一次的需要為特征的劑型，本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)這些目的中的許多甚至絕大部分目的。通過(guò)將具有不同釋放曲線的多種單元組合到一個(gè)劑量單元內(nèi)，也可以實(shí)現(xiàn)所述目的?？梢园凑仗囟ū嚷驶旌系奈⑿屯鑴?顆粒劑/片劑提供了滿足上述治療目的的劑型。本發(fā)明還涉及多層片?？梢灾苽涠鄬悠?，使每層的釋藥速率均不同于另一層的釋放速率。在多層片中，每層可以包衣或不包衣。每天施用一次藥物所致的所有優(yōu)點(diǎn)均適合本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的一些具體優(yōu)點(diǎn)可以為在治療過(guò)程中減少Cx與C^之間的波動(dòng)并因此得到更好的治療效果、減少副作用、改善患者依從性和改善藥物的生物利用度。圖l顯示了不含溶解/釋放增強(qiáng)劑的三種示例(CR-F、CR-M和CR-S)奧卡西平制劑的溶出曲線。所述曲線顯示了具有遲滯的非零級(jí)釋放。CR-F、CR-M、和CR-S劑型的T8。s(體外釋放8094劑量的時(shí)間)，分別為2Hr、5Hr和llHr。以60RPM^f吏用USP裝置II。溶出介質(zhì)為1%SLS水溶液。圖2顯示了實(shí)施例1的三種示例控釋制劑相對(duì)于即釋參比產(chǎn)品(曲萊@600mg)的奧卡西平人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)曲線。每種劑型的強(qiáng)度為600mg奧卡西平/片。圖3顯示了實(shí)施例1的三種示例控釋制劑相對(duì)于即釋參比產(chǎn)品(曲萊⑧600mg)的奧卡西平代謝物(MHD)的PK曲線。每種制劑的強(qiáng)度為600mg奧卡西平/片。圖4顯示了用選擇的賦形劑溶解奧卡西平的結(jié)果。圖5顯示了包含增溶劑(CRe)、不含增溶劑(CR)和實(shí)施例1研制的"快速制劑"(CR-F)的奧卡西平CR劑型的溶出曲線。CRe、CR和CR-F溶解80%藥物所用的時(shí)間(Ts。)分別為5-6Hr、8Hr和1.5Hr。圖6顯示了包含溶解/釋放增強(qiáng)劑的快速(CRe-F)、中速(CRe-M)和慢速(CRe-S)奧卡西平制劑的溶出曲線。CRe-F、CRe-M和CRe-S的T8。s分別為1.5Hr、5Hr和8Hr。以60RPM使用USP裝置II。溶出介質(zhì)為1%SLS水溶液。6圖7顯示了包含奧卡西平的增強(qiáng)制劑(CRe)與未增強(qiáng)制劑(CR和CR-F)相比的奧卡西平犬藥代動(dòng)力學(xué)曲線。圖8顯示了包含奧卡西平的增強(qiáng)制劑(CRe)與未增強(qiáng)制劑(CR和CR-F)相比的MHD犬藥代動(dòng)力學(xué)曲線。圖9顯示了對(duì)于每天兩次300mgIR，圖8所示PK曲線的計(jì)算機(jī)預(yù)領(lǐng)'J(insilicopredicted)PK曲線。圖IO顯示了各種體外釋放曲線的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)PK曲線。圖ll顯示了圖IO所述體系的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)體內(nèi)釋放曲線。圖12顯示了實(shí)施例4的三種奧卡西平CR制劑(CRe-F、CRe-M、CRe-S)和作為IR對(duì)照的曲萊③(按照BID給藥)的MHD人體血漿濃度-時(shí)間曲線。圖13顯示了實(shí)施例4的三種奧卡西平CR制劑(CRe-F、CRe-M、CRe-S)和作為IR對(duì)照的曲萊⑧(按照BID給藥)的奧卡西平人體血漿濃度-時(shí)間曲線。圖14顯示了實(shí)施例4所述的三種示例制劑(CRe-F、CRe-M、CRe-S)的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)血漿曲線。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供適合每天施用一次的控釋奧卡西平劑型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是將增溶賦形劑和/或促釋劑的組合摻加到所述制劑中以提高奧卡西平及其衍生物的生物利用度。這些組合物被稱為增強(qiáng)制劑。配制奧卡西平，從而提供以初始緩慢釋放、然后快速釋放、然后再緩慢釋放為特征的釋放曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這種釋放曲線為S形曲線。在人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究中測(cè)試具有S形釋放曲線的奧卡西平制劑。基于人體數(shù)據(jù)，通過(guò)摻加增溶劑和/或促釋賦形劑，制劑得到了改善(這種制劑被稱為增強(qiáng)的制劑)。在犬模型中測(cè)試了所述增強(qiáng)制劑，并且令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與不含溶解/釋放增強(qiáng)賦形劑的制劑相比，提供了明顯增強(qiáng)的奧卡西平生浙利用度。7在包含微溶性藥物如奧卡西平的制劑中摻加增溶劑對(duì)于藥物的體內(nèi)溶解度和因此生物利用度具有深遠(yuǎn)的影響。增強(qiáng)奧卡西平的溶解度導(dǎo)致提高其生物利用度和因此更好的藥物治療效果。本發(fā)明考慮將溶解與釋放促進(jìn)劑組合。優(yōu)選的促釋劑是pH依賴性聚合物，也稱為腸溶聚合物。這些材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，具有pH依賴性溶解度，從而它們?cè)诟哂诩s4.0的pH值下溶解，而在低于4.0的pH值下保持不溶。增溶劑通過(guò)提高微溶性藥物的水溶性而起作用。當(dāng)包含腸溶聚合物和增溶劑兩者的制劑暴露于pH高于4.0的水性介質(zhì)時(shí)，腸溶聚合物迅速溶解，留下多孔性結(jié)構(gòu)，使水性介質(zhì)與微溶性藥物之間的接觸表面增加。這種增加的表面積增強(qiáng)了增溶劑的功效，因此藥物的總體溶解度和釋放速率被增強(qiáng)到一定的程度，以至于影響了藥物對(duì)于患者全身吸收的可用性。作為增溶劑起作用的賦形劑可以是離子型和非離子型表面活性劑、絡(luò)合劑、親水聚合物、pH修改劑如酸化劑和堿化劑、以及通過(guò)分子截留來(lái)提高微溶性藥物的溶解度的分子?？梢酝瑫r(shí)利用幾種增溶劑。在低于約4.0的pH值下保持完整并在高于4.0、優(yōu)選高于5.0、最優(yōu)選高于約6.O的pH值下溶解的所有腸溶聚合物都被認(rèn)為可以用作本發(fā)明的促釋劑。合適的pH敏感型腸溶聚合物包括鄰苯二曱酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥乙基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。它們可以單獨(dú)或組合使用，或者與除上面所列以外的其它聚合物一起使用。優(yōu)選的腸溶聚合物是藥學(xué)上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物是基于甲基丙烯酸和曱基丙烯酸甲酯的陰離子型聚合物，并且優(yōu)選具有約135000的平均分子量。在這些共聚物中，游離羧基與甲基酯化羧基的比率可以為例如1:1至1:3，例如約1:1或1:2。這些聚合物以商品名EudragitTM出售，例如EudragitL系歹寸，如怖dfagitL12.5TM、Eudragit8L12.5P、EudragitL100、EudragitL100-55、EudragitL-30D、EudragitL-30D-55TM、EudragitS'm系列，如EudragitS12.5、EudragitS12.5PTM、EudragitS100w。所述促釋劑不限于pH依賴性聚合物。能迅速溶解并從劑型中快速濾出以留下多孔結(jié)構(gòu)的其它親水分子也可以用于相同的目的。促釋劑的摻加量可以占劑量單元重量的10°/。至90%,優(yōu)選20%至80%，最優(yōu)選30%至70%。所述試劑可以在制粒之前或之后摻入劑型中。促釋劑可以作為干料添加到劑型中，或者它可以分散或溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并在制粒過(guò)程中分散。本發(fā)明的優(yōu)選增溶劑包括表面活性試劑如多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、Tweens⑧和Spans(PEO修飾的失水山梨醇單酯和脂肪酸失水山梨醇酯)、聚(環(huán)氧乙烷)-聚環(huán)氧丙烷-聚(環(huán)氧乙烷)嵌段共聚物(即Pluronics);絡(luò)合劑如低分子量聚乙烯基吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過(guò)分子截留來(lái)幫助溶解的分子如環(huán)糊精，和pH修改劑，包括酸化劑如檸檬酸、富馬酸、酒石酸、和鹽酸；和堿化劑如甲葡胺和氬氧化鈉。增溶劑通常占劑型重量的1%至80%，優(yōu)選1%至60%,更優(yōu)選1%至50%，并且可以各種方式摻合。它們可以在制粒之前以干燥或濕潤(rùn)形式摻入劑型。它們也可以在剩余材料制?；蛞云渌绞教幚砗筇砑拥絼┬椭小Ｔ谥屏＿^(guò)程中，增溶劑可以作為包含或不含粘合劑的溶液噴灑。本發(fā)明還預(yù)期了包括奧卡西平的控釋制劑，所述制劑在GI道內(nèi)以可變的速度釋放藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是設(shè)計(jì)遞藥體系，從而在早期以極低的速率遞送藥物，然后以相對(duì)上升的速率遞藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供釋藥曲線，所述曲線的特征在于即釋，然后是調(diào)釋(modified-release)如延長(zhǎng)釋放(XR)或延遲釋放(DR)。這些類型的釋放曲線確保將Craax(藥物在血液/血漿中的最大濃度)維持在治療窗內(nèi)，同時(shí)延長(zhǎng)有效藥物水平在體內(nèi)的維持時(shí)間。本發(fā)明的目標(biāo)是研制奧卡西平的控釋藥物組合物，所述組合物提供濃度為約2pg/ml至約10Hg/ml的MHD穩(wěn)態(tài)血液水平，MHD是奧卡銜平的活性代謝物。在優(yōu)9選實(shí)施方案中，MHD的穩(wěn)態(tài)血液C駆水平在約6|ng/ml至約10pg/ml的范圍內(nèi)，MHD的C^水平在約2pg/ml至約5pg/ml的范圍內(nèi)。在治療過(guò)程中減少C阻與C^之間的波動(dòng)導(dǎo)致更好的治療效果、減少的副作用、改善的患者依從性和改善的藥物生物利用度。通過(guò)使用在水性介質(zhì)如生物學(xué)流體中水化并膨脹的"骨架"聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明預(yù)期的期望釋藥模式。隨著這些聚合物膨脹，它們形成均勻的骨架結(jié)構(gòu)，所述骨架結(jié)構(gòu)在釋藥過(guò)程中保持其形狀并作為藥物的栽體、增溶劑和/或促釋劑。骨架聚合物的初始水化相導(dǎo)致緩慢釋放藥物(遲滯相)。一旦聚合物完全水化并膨脹，骨架的多孔性由于pH依賴性促釋劑的濾出而上升，藥物以更快的速率被釋放。然后釋藥速率變得恒定，并且是擴(kuò)散通過(guò)水化聚合物凝膠的藥物的函數(shù)。因此，所述釋放度-時(shí)間曲線的特征在于至少兩個(gè)斜率一個(gè)斜率是釋藥速率低下的遲滯相，在第二個(gè)斜率處釋藥較快。釋放度-時(shí)間曲線的上升部分的斜率可以定制成匹配藥物從體內(nèi)消除的速率。通過(guò)將可膨脹的聚合物單獨(dú)使用或與粘合劑如膠凝形成聚合物和/或網(wǎng)絡(luò)形成聚合物聯(lián)用，可以獲得期望的釋放曲線?？捎糜诒景l(fā)明的水膨脹型骨架形成聚合物選自纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、粉末化的纖維素如微晶纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素的鈞鹽和乙基纖維素；藻酸鹽、樹(shù)膠如瓜爾膠和黃原膠；交聯(lián)聚丙烯酸衍生物如可從NoveonInc.(Cinncinatti，Ohio)以各種分子量級(jí)別獲得的卡波姆(即Carbopol);鹿角菜膠；聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物如交聯(lián)聚維酮；聚環(huán)氧乙烷；和聚乙烯醇。優(yōu)選的可膨脹聚合物是纖維素化合物，最優(yōu)選醒C。所述可膨脹聚合物可以按1%至50%、優(yōu)選5%至40°/。、最優(yōu)選5%至20%的重量比摻入劑型中?？膳蛎浀木酆衔锖驼澈蟿┛梢栽谥屏Ｖ盎蛑髶饺雱┬椭小Ｋ鼍酆衔镆部梢苑稚⒌接袡C(jī)溶劑或醇水溶液中并在制粒過(guò)程中噴灑。本發(fā)明的還一方面是制備組合了多個(gè)調(diào)釋"單元"的奧卡西平劑型，每個(gè)"單元"均根據(jù)上面公開(kāi)劑型中的任何一種或多種制備，以提供定制的釋放曲線。所述調(diào)釋單元包括微型丸劑/顆粒劑/片劑等，分別具有獨(dú)特的釋放曲線，可以按照特定的比率混合以提供符合上述治療目的的劑型?；蛘?，多個(gè)調(diào)釋單元可以成形為多層片?？梢灾苽涠鄬悠姑繉俞尫呕钚曰衔锏乃俾识疾煌诹硪粚俞尫呕钚曰衔锏乃俾?。在多層片中，每層可以任選用控釋聚合物包衣。組合劑型的釋放曲線可以包括即釋(IR)、延遲釋放(DR)和延長(zhǎng)釋放(XR)劑型的任何/所有可能的組合。丸劑/顆粒劑/片劑或單個(gè)片劑的每層可以任選被包衣?？梢允褂酶鞣N疏水賦形劑來(lái)改變劑量單元在暴露于水或水性介質(zhì)時(shí)的水化速率。這些賦形劑阻礙劑量單元的潤(rùn)濕，因此改變活性試劑的釋放。適合本發(fā)明的疏水賦形劑的代表包括但不限于單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯與單棕櫚酸甘油酯的混合物(Myvaplex，EastmanFineChemicalCompany)、單油酸甘油酉旨、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物(ATMUL84S)、單月桂酸甘油酯、山脊酸甘油酯、石蠟、白蠟、長(zhǎng)鏈羧酸、長(zhǎng)鏈羧酸酯和長(zhǎng)鏈羧酸醇?？捎糜诒景l(fā)明的飽和直鏈酸的例子為正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山脊酸、褐霉酸和蜂花酸。還可以使用不飽和單烯直鏈單羧酸。其例子為油酸、鱈油酸和芥酸。還可以使用不飽和(多烯)直鏈單羧酸如亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和behenolicacid。有用的支鏈酸包括例如二乙?；剖?。長(zhǎng)鏈羧酸酯的例子包括但不限于單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯與單棕櫚酸甘油酯的混合物(Myvaplex600，EastmanFineChemicalCompany);單亞^由酸甘S由酉旨；單;由酸甘S由酉旨；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的混合物(Myverol18-92，EastmanFineChemicalCompany);單亞油酸骨油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物(Myverol18-99，EastmanFineChemicalCompany);乙?；母视王ト缯麴s的乙酰化單甘油酯(Myvacet5-07、7-07和9-45，EastmanFineChemicalCompany);丙二醇單酯、蒸鎦的單甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化珪的混合物(MyvatexTL，EastmanFineChemicalCompany);丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化珪的混合物(MyvatexTL，EastmanFineChemicalCompany);d-ot生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS,EastmanChemicalCompany);甘、油一酉旨和甘'油二西旨的〉'昆合物:ft口Atmul(HumkoChemicalDivisionofWitcoChemical);石更脂酰乳酸鈞;乙氧基化的甘油一酯和甘油二酯；乳酸化的甘油一酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸鹽羧酸酯；長(zhǎng)鏈羧酸的乳酸酯；長(zhǎng)鏈羧酸的聚甘油酯、長(zhǎng)鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂酰乳酸鈉；單硬脂酸失水山梨醇酯；單油酸失水山梨醇酯；長(zhǎng)鏈羧酸的其它失水山梨醇酯；琥珀?；膯胃视王?；硬脂基檸檬酸單甘油酯；硬脂基庚酸酯；蠟的鯨蠟基酯；鯨蠟酰辛酸酯；C1Q-"膽固醇/lavosterol酯；和蔗糖長(zhǎng)鏈羧酸酯。此外，蠟可以單獨(dú)使用或優(yōu)選與上面所列的材料聯(lián)用。其例子為白蠟、石蠟和巴西棕櫚蠟。通常將藥物、聚合物和其它賦形劑合并并使用制粒流體濕法制粒。然而，形成顆粒的其它方法如壓塊和滾筒擠壓也可以用于制造骨架顆粒。也可以通過(guò)直接壓縮來(lái)制備骨架片。在濕法制粒中，典型的制粒液體為水、水與醇的混合物、無(wú)水醇。濕法制?？梢栽谌魏沃屏ＴO(shè)備如混合器、高剪切制粒機(jī)和流化床制粒機(jī)中進(jìn)行。顆粒可以在適當(dāng)?shù)母稍镌O(shè)備如流化床干燥器、烘箱、微波干燥器等中干燥。顆粒也可以被風(fēng)干?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備來(lái)研磨干燥的顆粒，以獲得特定的粒度分布。顆?？梢蕴畛涞侥z囊中，或者與其它賦形劑共混并在壓片機(jī)上壓片。顆粒也可以包裝到藥袋中供噴撒應(yīng)用。用于輔助制片的其它賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括硬脂酸鎂、滑石、膠態(tài)二氧化硅等，顆粒和片劑可以任選被包衣，以進(jìn)一步改變釋放迭率。此12外，劑型還可以任選包含染料。任選但優(yōu)選地，所述片劑組合物可以包含一種或多種潤(rùn)滑劑，可以添加它們以保證適當(dāng)?shù)闹破?rùn)滑劑的非限制性例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸、聚乙二醇、亮氨酸、山脊酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉、氫化植物油和其它蠟，包括但不限于蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯和硬脂醇。當(dāng)存在時(shí)，潤(rùn)滑劑的含量通常占組合物的約0.1wt.M至約20wt.%，優(yōu)選約1wt.%至約10wt.%，更優(yōu)選約0.3wt.%至約3.0wt.%。奧卡西平劑量可以配制成片劑、顆粒劑和丸劑。制造這些劑型所涉及的步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。簡(jiǎn)而言之，可以由包含活性成分的可直接壓縮共混物或預(yù)成形顆粒來(lái)壓制片劑。片劑可以是包衣或未包衣的。包衣可以任選帶來(lái)對(duì)釋放的調(diào)節(jié)?？梢酝ㄟ^(guò)高剪切制?；蛄骰蔡幚韥?lái)制備顆粒劑。顆粒劑可以是包衣或未包衣的?？梢酝ㄟ^(guò)在惰性載體如糖球上將藥物鋪層來(lái)制備丸劑。也可以通過(guò)擠出/滾圓工藝來(lái)制備丸劑。丸劑可以是包衣或未包衣的。包衣的丸劑和顆粒劑可以填充到膠囊中。本發(fā)明的制劑也可以制成丸狀形式，將其填充到膠嚢中或分配到藥袋中供噴撒應(yīng)用。每個(gè)藥丸均包括藥物、可膨脹的聚合物和輔助加工的其它賦形劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法之一來(lái)制備丸劑。這些方法包括例如擠出/滾圓和滾筒壓縮(壓塊)。在擠出/滾圓技術(shù)中，將藥物與可膨脹的聚合物如纖維素聚合物和其它賦形劑混合。然后在高剪切制粒機(jī)中將混合物制粒。然后使?jié)駡F(tuán)塊經(jīng)過(guò)擠出機(jī)并使用球化機(jī)球化。然后在烘箱或流化床處理機(jī)中將丸劑干燥。將干燥的丸劑進(jìn)一步加工或者不經(jīng)進(jìn)一步加工而包嚢。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的意義。本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考文獻(xiàn)被全文納入本文作為參考。在有抵觸的情況下，將以本說(shuō)明書(shū)、包括定義為主。此外，所述材料、方法和例子，是例示性的，并非用于限制?，F(xiàn)在將通過(guò)下列例示性實(shí)施例具體描述本發(fā)明；然而，本發(fā)明的范圍將不會(huì)、也不應(yīng)限于下面的示例實(shí)施方案。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.具有S形釋放曲線的奧卡西平制劑表1提供了具有S形釋放曲線的奧卡西平控釋制劑的配方組合物。使用無(wú)水乙醇作為制粒液體，通過(guò)高剪切制粒來(lái)制備顆粒。將除硬脂酸鎂以外的所有成分投入VG-65/10M高剪切制粒機(jī)中。通過(guò)將葉片運(yùn)行3分鐘來(lái)?yè)交旄煞勰?，然后以大約40-60gm/min的噴灑速度，將無(wú)水乙醇噴灑到正在混合的共混物上。在噴灑約一分鐘后，開(kāi)啟VG-65/10M的切碎機(jī)并在整個(gè)噴灑過(guò)程中運(yùn)行。一旦完成制粒，將顆粒從VG高剪切制粒機(jī)中排出，鋪展到適當(dāng)?shù)谋P子上并置于40t:烘箱中干燥24Hr?；蛘?，可以使用流化床處理器來(lái)干燥顆粒。通過(guò)18目篩來(lái)篩分干顆粒。以99.5°/。顆粒和0.5。/。硬脂酸鎂的比例，將篩分的顆粒與硬脂酸鎂共混。然后在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將共混物壓片。表1.具有變化斜率的奧卡西平CR制劑的配方組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*在加工過(guò)程中,皮除去圖1顯示了三種示例奧卡西平CR制劑(CR-F、CR-M、和CR-S)的溶出曲線。所述曲線表現(xiàn)出非零級(jí)釋放。實(shí)施例2.實(shí)施例1的奧卡西平CR制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在人體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)施例1的三種制劑，以獲得藥代動(dòng)力學(xué)信息。將即釋片(曲萊@600mg)用作對(duì)照參比。在健康人志愿者體內(nèi)，在隨機(jī)、單劑量、交叉研究中檢查所述制劑。分析血樣中的母體分子奧卡西平及其代謝物(單羥基衍生物，MHD)兩者。表2提供了MHD的平均PK參數(shù)。圖2和3顯示了PK曲線。表2.實(shí)施例1的三種示例制劑和即,—參比產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)PK參數(shù)CR-F快速CR-M中速CR-S慢速曲萊tmIRTmax(Hr)C阻(ug/mL)AUC最后(Hr*ug/mL)RelBA6.50.2483.053%8.40.1462.544%9.10.1031.730%1.41.4125.7100%實(shí)施例3.增溶劑篩選如下評(píng)價(jià)存在賦形劑時(shí)的奧卡西平溶解度將賦形劑溶于磷酸鹽緩沖液中，以使溶液具有表3所示的濃度。然后將lg奧卡西平與19克賦形劑溶液混合。將混合物在室溫下?lián)u擺過(guò)夜，然后使用過(guò)O.22pm濾器過(guò)濾。通過(guò)HPLC分析濾液。表3和圖4給出溶解度結(jié)果。表3.存在賦形劑時(shí)的奧卡西平溶解度賦形劑賦形劑濃度(％w/w)溶解度(mg/mL)磷酸鹽緩沖液對(duì)照NA0.4009羥丙基P-環(huán)糊精(HBCD)51.0218十二烷基硫酸鈉(SLS)54.1113Kollidon1710.1717SLS/HBCD1，10.3489CremophorR謂10.3140多庫(kù)酯鈉56.5524SLS/聚乙二醇400(PEG400)5，13.0516SLS/硬脂酸/PEG4005，1，13.2821去離子水NA0.273315實(shí)施例4.增強(qiáng)劑型的制劑表4和5提供了包含溶解和釋放增強(qiáng)劑的制劑組成。使用水作為制粒液體，通過(guò)高剪切制粒來(lái)制造顆粒。將除硬脂酸鎂以外的所有成分投入VG-65/10M高剪切制粒機(jī)中。通過(guò)將葉片運(yùn)行3分鐘來(lái)?yè)交旄煞勰藭r(shí)以大約40-60gm/min的噴灑速度，將水噴灑到正在混合的共混物上。在噴灑約一分鐘后，開(kāi)啟VG-65/10M的切碎機(jī)并在整個(gè)噴灑過(guò)程中運(yùn)行。一旦完成制粒，將顆粒從VG高剪切制粒機(jī)中排出，鋪展到適當(dāng)?shù)谋P子上并置于40"C烘箱中干燥24Hr。或者，可以使用流化床處理器來(lái)干燥顆粒。通過(guò)18目篩來(lái)篩分干顆粒。以99.5°/。顆粒和0.5%硬脂酸鎂的比例，將篩分的顆粒與硬脂酸鎂共混。然后在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得共混物壓片。這些制劑的溶出曲線示于圖5和6。表4:增強(qiáng)(CRe-MM—未增強(qiáng)(CR)原型的組成百分比劑型%PD0294-005增強(qiáng)的%PD0294-008未增強(qiáng)的奧卡西平6060ProsolvSMCC501025PVPK255腦CK4Mpremium1010SLS50EudragitL100-55100硬脂酸鎂0.50.5表5:三種示例增強(qiáng)制劑CRe-F、CRe-M和CRe-S的組成百分比劑型%PD0294-046CRe-F%PD0294-051CRe-M%PD0294-054CRe-S奧卡西平606060ProsolvSMCC5015105PVPK25555腦CK4Mpremium51015SLS555EudragitIA00-55101010硬脂酸鎂0.50.50.5實(shí)施例5.來(lái)自實(shí)施例4、表4和實(shí)施例1的制劑的犬PK研究(SLI530CR-F)16按照表6給出的順序，給六只雄性比格犬口服所述制劑。以24Hr間隔抽取血液并通過(guò)HPLC分析血樣。使用非房室數(shù)據(jù)分析以產(chǎn)生Tmax、Cmax、AUC最后和AUCinf。使用AUC最后和AUCinf，在Excel中計(jì)算CRf制劑相對(duì)生物利用度作為對(duì)照。圖7和8給出奧卡西平和10-羥基carbazepine的PK曲線。表6.在狗體內(nèi)測(cè)試的原型<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表7.奧卡西,<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例6.奧卡西平XR的各種釋放曲線的計(jì)算機(jī)建模對(duì)各種假想體系進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模。圖9-11顯示了結(jié)果。實(shí)施例7.實(shí)施例4的增強(qiáng)溶解度的奧卡西平CR制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在人體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)施例4的三種增強(qiáng)溶解度的原型，以獲得藥代動(dòng)力學(xué)信息。使用按照BID給予的即釋片(曲萊⑧300mg)作為參比。在健康人志愿者體內(nèi)，在隨機(jī)、單劑量、交叉研究中檢查所述制劑。分析血樣中的母體分子奧卡西平及其代謝物(單羥基衍生物，匪D)兩者。表8提供了MHD的平均PK參數(shù)。圖12和13顯示了PK曲線。表8.實(shí)施例4的三種增強(qiáng)溶解度的示例制劑和曲萊tm的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.用于每天施用一次奧卡西平的藥物制劑，包括奧卡西平、至少一種增溶劑和至少一種促釋劑。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述增溶劑選自表面活性劑、絡(luò)合劑、分子截留劑、pH調(diào)節(jié)劑和水化促進(jìn)劑。3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所迷表面活性劑選自多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚環(huán)氧乙烷(PEO)修飾的失水山梨醇單酯、脂肪酸失水山梨醇酯和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-(聚(環(huán)氧乙烷))嵌段共聚物。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述促釋劑包含pH依賴性聚合物。5.權(quán)利要求l的藥物制劑，還包含選自下列的骨架形成性聚合物可膨脹的聚合物和凝膠形成性聚合物。6.權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所述其它聚合物選自纖維素聚合物、藻酸鹽、樹(shù)膠、交聯(lián)的聚丙烯酸衍生物、鹿角菜膠；聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物；聚環(huán)氧乙烷；和聚乙烯醇。7.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中pH依賴性聚合物在低于4的pH值下保持完整，并在大于4的pH值下溶解。8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中pH依賴性聚合物在大于5的pH值下溶解。9.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中pH依賴性聚合物在大于6的pH值下溶解。10.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述pH依賴性聚合物選自鄰苯二甲酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥乙基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯乙酸酯、乙酸乙烯酯-馬來(lái)酸酐共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸單酯共聚物和丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物。11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述促釋劑的量可以占劑型重量的10%至90°/。，所述增溶劑的量可以占劑型重量的1°/。至80%。12.權(quán)利要求11的藥物制劑，其中所述促釋劑的量可以占劑型重量的30%至70%,所述增溶劑的量可以占劑型重量的1%至50%。13.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所述奧卡西平的量可使奧卡西平單羥基衍生物的穩(wěn)態(tài)血液水平處于約2pg/ml至約10jig/ml的范圍內(nèi)。14.權(quán)利要求13的藥物制劑，可使所述奧卡西平單羥基衍生物的Cmin與Cmax之間的波動(dòng)最小化。15.權(quán)利要求14的藥物制劑，其中MHD的C園水平在約6pg/ml至約10jig/ml的范圍內(nèi)，MHD的C^水平在約2pg/ml至約5pg/ml的范圍內(nèi)。16.權(quán)利要求l的藥物制劑，其在胃腸道內(nèi)提供可變的奧卡西平釋放速率。17.權(quán)利要求16的藥物制劑，其提供低速的奧卡西平釋放，然后提供升高的釋放速率。18.權(quán)利要求16的藥物制劑，其提供奧卡西平的初始即釋模式，然后提供調(diào)釋模式。19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述調(diào)釋模式選自延遲釋放模式、延長(zhǎng)釋放模式、和任何數(shù)目的延遲和延長(zhǎng)釋放模式的組合，其各自的特征在于具有不同的釋放速率。20.權(quán)利要求16的藥物制劑，其將具有調(diào)釋模式的多個(gè)單元組合到一個(gè)劑量單元內(nèi)。21.權(quán)利要求20的藥物制劑，其中所述調(diào)釋模式選自延遲釋放模式、延長(zhǎng)釋放模式、和任何數(shù)目的延遲和延長(zhǎng)釋放模式的組合，其各自的特征在于具有不同的釋放速率。22.權(quán)利要求21的藥物制劑，其中所述單元為(微型)丸劑、(微型)顆粒劑、(微型)片劑和分層物的形式。23.權(quán)利要求l的藥物制劑，為丸劑、片劑、顆粒劑或膠嚢的形式。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了用于每天施用一次的奧卡西平及其衍生物的控釋制劑。本發(fā)明的組合物包括溶解和/或釋放增強(qiáng)劑，以提供定制的釋藥曲線，優(yōu)選S形釋放曲線。還公開(kāi)了包括本發(fā)明組合物的治療方法。文檔編號(hào)A61K31/55GK101489560SQ200780021787公開(kāi)日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年4月13日優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日發(fā)明者A·凱達(dá)納,K·愛(ài)德華茲,P·P·布哈特申請(qǐng)人:蘇佩努斯制藥公司