SEQ ID NO: 15), BATRHb/BATR κ B (SEQ ID NO: 21/ SEQ ID N0:16)，BATRHC/BATRkb(SEQ ID N0:22/SEQ ID N0:16)，BATRHb/BATRkd(SEQ ID N0:21/SEQIDN0:18)，和BATRHc/BATRκD(SEQIDN0:22/SEQIDN0:18)組成的組的可變 區(qū)域。
[0041] 根據(jù)各種優(yōu)選實(shí)施方案，人源化單克隆抗體具有對應(yīng)于BATRHe/BATRK D(SEQ ID N0:22/SEQ ID N0:18)的可變區(qū)。
[0042] 根據(jù)各種實(shí)施方案，人源化抗體或其片段的抗腫瘤活性與mBAT-1相似或比 mBAT-Ι 更高。
[0043] 根據(jù)各種實(shí)施方案，人源化抗體的片段選自由Fv、F(ab'）、F(ab'）2和單鏈抗體組 成的組。
[0044] 本發(fā)明的人源化單克隆抗體優(yōu)選利用⑶R移植通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的。因此， 人源化抗體通過多核苷酸表達(dá)產(chǎn)生，其中多核苷酸可編碼整個(gè)人源化抗體或人源化抗體輕 鏈可變區(qū)或重鏈可變區(qū)或輕鏈和輕鏈的可變區(qū)。而且，人源化抗體可在每一個(gè)包含編碼的 重鏈或輕鏈的多核苷酸的不同載體共轉(zhuǎn)染，或通過包括輕鏈和重鏈多核苷酸序列的單個(gè)載 體轉(zhuǎn)染之后在宿主細(xì)胞中表達(dá)。
[0045] 根據(jù)各種實(shí)施方案，人源化抗體的輕鏈?zhǔn)沁x自由SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88和 SEQ ID N0:89組成的組的多核苷酸序列編碼的。
[0046] 根據(jù)各種實(shí)施方案，人源化抗體的重鏈?zhǔn)沁x自由SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91和 SEQ ID N0:92組成的組的多核苷酸序列編碼的。
[0047] 根據(jù)各種實(shí)施方案，至少一種化療劑選自由抗代謝物、鉑類藥物、有絲分裂抑制 劑、蒽環(huán)類抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗血管生成劑及其組合組成的組。
[0048] 根據(jù)目前優(yōu)選實(shí)施方案，選擇至少一種化療劑使得當(dāng)與化療劑聯(lián)合使用時(shí)hBAT-1 增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的存活。通常，存活的增強(qiáng)或增加可方便地在體外檢測，如下文示例。
[0049] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑是抗代謝物，包括嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑和 葉酸拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，抗代謝物是嘧啶拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，抗代謝物選 自由5-氟尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、尿嘧啶、卡培他濱、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、阿糖 胞苷、氟達(dá)拉濱和培美曲塞組成的組。
[0050] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑是5-氟尿嘧啶。
[0051] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑是阿糖胞苷。
[0052] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑是選自由順鉑，卡鉑和奧沙利鉑組成的組的 鉑類藥物。
[0053] 根據(jù)其他實(shí)施方案，至少一種化療劑是選自由紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、長春 堿、長春新堿和長春瑞濱組成的組的有絲分裂抑制劑。
[0054] 根據(jù)其他實(shí)施方案，至少一種化療劑是選自由柔紅霉素 、respinomycin D和伊達(dá) 比星組成的組的蒽環(huán)類抗生素。
[0055] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑是選自由貝伐單抗、多巴胺、四硫鉬酸鹽和 VEGF的抗血管生成變體組成的組的抗血管生成劑。
[0056] 根據(jù)一些實(shí)施方案，至少一種化療劑不是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。根據(jù)一些實(shí)施方 案，至少一種化療劑不是烷化劑。
[0057] 根據(jù)各種實(shí)施方案，人源化抗體的施用和至少一種化療劑的施用基本同步、并行、 交替、順序或連續(xù)進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，人源化抗體和至少一種化療劑根據(jù)重疊的時(shí)間 表施用。
[0058] 根據(jù)特定實(shí)施方案，人源化抗體的施用在至少一種化療劑開始施用之前進(jìn)行。
[0059] 根據(jù)其他實(shí)施方案，人源化抗體和至少一種化療劑之一或兩者的施用通過選自由 靜脈內(nèi)、口服、腹膜內(nèi)、皮下、隔離肢體灌注、器官輸注及其組合組成的組的途徑進(jìn)行。
[0060] 根據(jù)各種實(shí)施方案，所述方法還包括用放射治療受治療者。根據(jù)各種實(shí)施方案，所 述方法包括下述全部：施用人源化抗體，施用至少一種化療劑，和用放射治療受治療者。
[0061] 根據(jù)一些實(shí)施方案，基本同步、并行、交替、連續(xù)或根據(jù)重疊的時(shí)間表施用人源化 抗體、至少一種化療劑和放射治療。
[0062] 根據(jù)特定實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括評估至少一種選自由腫瘤生長速率、月中 瘤體積、轉(zhuǎn)移數(shù)目、腫瘤復(fù)發(fā)及其組合組成的組的參數(shù)。
[0063] 在一些實(shí)施方案中，腫瘤是實(shí)體腫瘤或非實(shí)體腫瘤。在一些實(shí)施方案中，非實(shí)體腫 瘤是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在特定實(shí)施方案中，腫瘤選自由結(jié)腸直腸癌腫瘤、非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)腫瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC)的腫瘤、乳腺癌的腫瘤、黑素瘤腫瘤、卵巢癌腫瘤、宮頸癌 腫瘤、胰腺癌腫瘤、頭頸癌腫瘤、胃腸癌腫瘤、食道腫瘤、肝細(xì)胞癌腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腎細(xì) 胞癌腫瘤、前列腺腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、套細(xì)胞淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、鱗狀細(xì) 胞癌腫瘤、基底細(xì)胞癌腫瘤、急性髓細(xì)胞樣白血?。ˋML)、慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML)、急性 淋巴細(xì)胞白血病（ALL)和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)組成的組。
[0064] 根據(jù)各種實(shí)施方案，受治療者是人或非人的哺乳動物。根據(jù)各種優(yōu)選實(shí)施方案，受 治療者是人。
[0065] 在另外的方面，本發(fā)明提供了（i)人源化單克隆抗體或其片段，其中抗體或其片 段具有至少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白或由 此修飾的構(gòu)架區(qū)（FR)，和（ii)至少一種化療劑，制備用于治療腫瘤的藥劑的用途。
[0066] 在另一方面，本發(fā)明提供人源化單克隆抗體或其片段，其中抗體或其片段具有至 少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)的互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白或由此修飾 的構(gòu)架區(qū)（FR)，用于治療經(jīng)歷至少一種化療劑的化療的受治療者的腫瘤。
[0067] 在另外的方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段制備用于提高經(jīng)歷至少 一種化療劑的化療的受治療者對所述至少一種化療劑耐受性的藥劑的用途，其中抗體或其 片段具有至少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)的互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白 或由此修飾的構(gòu)架區(qū)（FR)。
[0068] 在另外的方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段，其中抗體或其片段具 有至少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT (mBAT-1)的互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白或由此 修飾的構(gòu)架區(qū)（FR)，用于提高經(jīng)歷至少一種化療劑的化療的受治療者對所述至少一種化療 劑的耐受性。
[0069] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段制備用于在患有腫瘤的 受治療者中增強(qiáng)存活或抑制疾病進(jìn)展的藥劑的用途，其中抗體或其片段具有至少一個(gè)鼠單 克隆抗體BAT (mBAT-1)的互補(bǔ)決定區(qū)和源自接受者人免疫球蛋白或由此修飾的的構(gòu)架區(qū) (FR)，其中受治療者用至少一種化療劑治療。
[0070] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段，其中抗體或其片段具 有一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)的互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白或由此修飾 的構(gòu)架區(qū)（FR)，用于在患有腫瘤的受治療者中增強(qiáng)存活或抑制疾病進(jìn)展，其中受治療者用 至少一種化療劑治療。
[0071] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段制備用于減少或防止腫 瘤復(fù)發(fā)的藥劑的用途，其中抗體或其片段具有至少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)的互補(bǔ) 決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白或由此修飾的構(gòu)架區(qū)（FR)。
[0072] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了人源化單克隆抗體或其片段，其中單克隆抗體或其 片段具有至少一個(gè)鼠單克隆抗體BAT(mBAT-l)的互補(bǔ)決定區(qū)和來自接受者人免疫球蛋白 或由此修飾的構(gòu)架區(qū)（FR)，用于減少或防止腫瘤復(fù)發(fā)。
[0073] 根據(jù)特定實(shí)施方案，受治療者已經(jīng)經(jīng)歷、正在經(jīng)歷或計(jì)劃經(jīng)歷用至少一種化療劑 的化療。
[0074] 附圖簡述
[0075] 圖1顯示了當(dāng)與載體對照（灰色條）共同或與5FU(0. 5mg/ml，白色條）聯(lián)合加入 到培養(yǎng)物并孵育72小時(shí)，基于淋巴細(xì)胞的生存力檢測中hBAT-Ι的作用。圖IA :無和有5FU 時(shí)hBAT-Ι (如所示0. 5或0. 75ug/ml)的活性，用％細(xì)胞存活差異表示。圖IB :無和有5FU 時(shí)hBAT-l(0. 75ug/ml)的活性，用劑量反應(yīng)曲線下面積表示（AUC表示為％差異X ug/ml)。 與hBAT-1的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在x-軸上。圖IC :在功能檢測中5FU或載體對照的 作用，以活細(xì)胞/ml表示。與5FU或載體對照的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在X-軸上。
[0076] 圖2顯示了當(dāng)先于加入載體對照（灰色條）或5FU(0. 5mg/ml，白色條）24加入到 培養(yǎng)物，然后孵育72小時(shí)，基于淋巴細(xì)胞的生存力檢測中hBAT-Ι的作用。圖2A :無和有5FU 時(shí)hBAT-Ι (如所示0. 5或0. 75ug/ml)的活性，用％細(xì)胞存活差異表示。圖2B :無和有5FU 時(shí)hBAT-l(0.75ug/ml)的活性，用劑量反應(yīng)曲線下面積表示（AUC表示為％差異X ug/ml)。 與hBAT-1的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在X-軸上。
[0077] 圖3顯示了當(dāng)與載體對照（灰色條）共同或與SN_38(伊立替康的活性形式 以0. lmg/ml，白色條）聯(lián)合加入到培養(yǎng)物并孵育72小時(shí)，基于淋巴細(xì)胞的生存力檢測中 hBAT-Ι的作用。圖3A :無和有SN-38時(shí)hBAT-Ι (如所示0. 5或0. 75ug/ml)的活性，用％細(xì) 胞存活差異表示。圖3B:hBAT-l(0. 75ug/ml)的活性，用劑量反應(yīng)曲線下面積表示（AUC表 示為％差異xug/ml)。與hBAT-Ι的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在X-軸上。
[0078] 圖4顯示了當(dāng)先于加入載體對照（灰色條）或SN_38(伊立替康的活性形式以 0. lmg/ml，白色條）24加入到培養(yǎng)物，然后孵育72小時(shí)，基于淋巴細(xì)胞的生存力檢測中 hBAT-Ι的作用。圖4A :無和有SN-38時(shí)hBAT-Ι (如所示0. 5或0. 75ug/ml)的活性，用％細(xì) 胞存活差異表示。圖4B:hBAT-l(0. 75ug/ml)的活性，用劑量反應(yīng)曲線下面積表示（AUC表 示為％差異xug/ml)。與hBAT-Ι的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在X-軸上。
[0079] 圖5顯示了當(dāng)與載體對照（灰色條）或指定的化療劑（白色條）同時(shí)（圖5A)或 先于24 (圖5B)加入培養(yǎng)物（以劑量反應(yīng)濃度0. 25到I. 25ug/ml)，然后孵育72小時(shí)，基于 淋巴細(xì)胞的生存力檢測中hBAT-Ι的作用。Cis，順鉑（10ug/ml) ;Oxa，奧沙利鉑（10ug/ml); Tax，紫杉醇（0. 43ug/ml)，Dac，達(dá)卡巴嘆（lug/ml)。hBAT-1的活性用劑量反應(yīng)曲線下面積 表示（AUC表示為％差異X ug/ml)。與hBAT-Ι的孵育時(shí)間（72小時(shí)）顯示在X-軸上。
[0080] 圖6顯示了當(dāng)與載體對照（黑色條）共同或與化療劑（白色條）聯(lián)合加入到培養(yǎng) 物并孵育72小時(shí)，基于淋巴細(xì)胞的生存力檢測中hBAT-Ι (如所示0. 75或lug/ml)的作用。 使用的化療劑為：2mg/ml阿糖胞苷（圖6A)、lmg/ml環(huán)磷酰胺（圖6B)和0· 03mg/ml多柔 比星（圖6C)。hBAT-Ι活性表示為％細(xì)胞存活差異。
[0081] 圖7顯示了當(dāng)先于加入載體對照（黑色條）或化療劑（白色條）24加入到培養(yǎng)物 并孵育72小時(shí)時(shí)，基于分離的人CD4+淋巴細(xì)胞的生存力檢測中hBAT-Ι的作用。使用的化 療劑為：lug/ml 5FU (圖7A)和10ug/ml順鉑（圖7B)。hBAT-Ι活性表示為％細(xì)胞存活差 異。
[0082] 圖8顯示了載體（黑色圓圈）、5FU(在第6-9和15-16天施用20mg/kg ;白色方塊）、 hBAT-Ι (在第10天施用10 μ g/鼠；黑色方塊），和hBAT-Ι (在第10天施用10 μ g/鼠）和 5FU(在第6-9和15-16天施用20mg/kg)的組合方案（白色圓圈）在具有結(jié)腸直腸癌（CRC) 的小鼠中的抗腫瘤作用。
[0083] 圖9顯示了5?以在第6-9、15-17、22-24和29-31天施用2〇11^/1^;白色方塊）和 1^八1'-1(在第10、18和25天施用1(^8/鼠）和5?以在第6-9、15-17、22-24和29-31天施 用20mg/kg)的組合方案（白色三角）在具有CRC小鼠中的抗腫瘤作用。
[0084] 圖 10 顯示了 以載體（白色圓圈）、5FU(在第 6-9、15-17、22-24、29-31、36-38 和 43-45天施用20mg/kg ;黑色三角）、hBAT-l (在第10、18、25、32和39天施用10 μ g/鼠；黑 色方塊），和hBAT-1 (在第10、18、25、32和39天施用IOg/鼠）和5FU(在第6-9、15-17、 22-24、29-31、36-38和43-45天施用20mg/kg)的組合方案（黑色菱形）治療的具有CRC小 鼠的存活百分比。
[0085] 圖11顯示了注射B16黑素瘤細(xì)胞和以5FU (第1-4和7-8天施用50mg/kg ;黑色 菱形）或hBAT-Ι (第10天施用10 μ g/鼠）和5FU (第1-4和7-8天施用50mg/kg)的組合 方案（白色方塊）治療的小鼠的存活百分比。
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