專利名稱：水溶性干燥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于干燥組合物溶解時能有效地抑制所生成的發(fā)泡(起泡)的發(fā)泡抑制劑以及含有能使發(fā)泡(起泡)得到明顯抑制之發(fā)泡抑制劑的水溶性干燥組合物。
背景技術(shù)：
以往，在含有蛋白性藥理活性物質(zhì)為有效成分的干燥組合物中，作為有效成分的穩(wěn)定劑，廣泛使用的是蔗糖等糖類(特開昭58-92619號公報、特開昭60-48933號公報、特開平2-138222號公報等)。
然而經(jīng)驗證明，含有這些糖類的蛋白性藥理活性物質(zhì)的常規(guī)干燥組合物在溶解和使用時伴隨糖類配合量的增加會有明顯的泡沫生成。由于懸浮的泡沫，造成對不溶性異物混入的判斷產(chǎn)生錯誤，且在將溶解液吸入注射用注射器時容易混入氣泡，令注射劑的調(diào)制費時費力。這便是問題所在。
還有，在對糖類的醫(yī)藥組合物進行冷凍干燥時，冷凍干燥的固體存在著收縮的傾向，造成醫(yī)藥品外觀欠佳。更甚的是，在制劑中加入過量的糖類物質(zhì)時，冷凍干燥就需花費較長的時間。這亦是問題所在。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供一種發(fā)泡抑制劑，它能在含有糖類的干燥組合物溶解時有效地抑制發(fā)泡的產(chǎn)生。本發(fā)明的目的還在于提供一種干燥組合物，它能將以往再溶解時產(chǎn)生的泡沫有效地進行抑制。
本發(fā)明人為了達到上述目的進行了反復(fù)深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一組氨基酸具有能有效地抑制因溶解含糖類的常規(guī)干燥組合物尤其是含糖類和蛋白性藥理活性物質(zhì)干燥組合物時所形成發(fā)泡的特性。并進一步確認(rèn)，通過使用這種氨基酸作為發(fā)泡抑制劑，能夠有望得到解決前述問題的干燥組合物。
本發(fā)明正是基于這種發(fā)現(xiàn)而完成的。
具體地講，本發(fā)明是一種含有疏水性氨基酸為必要成分的發(fā)泡抑制劑，它能有效地抑制含有糖類的干燥組合物溶解時產(chǎn)生的發(fā)泡。本發(fā)明的發(fā)泡抑制劑包括下述各種形態(tài)。
1.包括具有疏水指數(shù)為2以上、2.8以上、3.8或3.8-4.5以上之任意一種疏水氨基酸的發(fā)泡抑制劑。
2.疏水性氨基酸是從纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸組成的群體中選出的至少一種發(fā)泡抑制劑。
3.按干燥組合物中的糖類100wt％計，疏水性氨基酸濃度為1-100wt％的發(fā)泡抑制劑。
4.糖類是從蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖、硫酸軟骨素組成的群體中選出的至少一種發(fā)泡抑制劑。
5.其目的干燥組合物為冷凍干燥組合物的發(fā)泡抑制劑。
本發(fā)明還提供一種含有蛋白性藥理活性物質(zhì)、糖類及疏水指數(shù)為約2以上的疏水性氨基酸的水溶性干燥組合物，其中疏水性氨基酸的濃度按干燥組合物總量計為0.05-不足40wt％。本發(fā)明的這一水溶性干燥組合物包括下述各種形態(tài)。
a.其中疏水性氨基酸具有2.8以上、3.8以上或3.8-4.5的任意一種疏水指數(shù)的水溶性干燥組合物。
b.其中糖類是從蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖及硫酸軟骨素組成的群體中選出的至少一種水溶性干燥組合物。
c.其中包括的蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種水溶性干燥組合物。
d.其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種且糖類是二糖類、糖醇類及多糖類組成的群體中選出的至少一種水溶性干燥組合物。
e.按水溶性干燥組合物中含有糖的100wt％計，其中疏水性氨基酸的濃度為1-100wt％的水溶性干燥組合物。
f.按干燥組合物總量計，其中疏水性氨基酸的濃度為0.1-30wt％的水溶性干燥組合物。
g.按糖類100wt％計，其中疏水性氨基酸的濃度為2-50wt％的水溶性干燥組合物。
h.按干燥組合物總量計，其中疏水性氨基酸的濃度為0.5-30wt％的水溶性干燥組合物。
i.其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種且糖類是從二糖類、糖醇類及多糖類組成的群體中選出的至少一種水溶性干燥組合物。
j.其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是白細胞間素和/或干擾素且糖類為二糖類的水溶性干燥組合物。
k.其中干燥組合物是冷凍干燥組合物的水溶性干燥組合物。
l.基本不含人血清蛋白但含有疏水指數(shù)為0以下的極性氨基酸及表面活性劑的水溶性干燥組合物。
本發(fā)明能夠?qū)⒑刑穷惖母稍锝M合物溶解時產(chǎn)生的泡沫有效地加以抑制，并能夠調(diào)制出透明度高的溶液。而且，即使在采用冷凍干燥作為干燥方法時，也能有效地防止所得冷凍干燥固體的收縮，從而能夠獲得外觀優(yōu)異的干燥產(chǎn)品。
還有，本發(fā)明的干燥組合物，尤其是冷凍干燥品與不含約2以上的疏水指數(shù)的疏水性氨基酸的常規(guī)冷凍干燥產(chǎn)品相比，能夠以更短的干燥時間將水分降低到滿意的程度。因此，采用本發(fā)明能夠縮短干燥組合物制備時的總體干燥時間，這一點有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面，對本發(fā)明進行詳細的說明。
(1)發(fā)泡抑制劑本發(fā)明提供含有疏水性氨基酸作為必要成分的發(fā)泡抑制劑。此發(fā)泡抑制劑的特征在于能夠?qū)⒂绕涫呛穷惛稍锝M合物溶解時產(chǎn)生的泡沫進行有效地抑制。
本發(fā)明中使用的疏水性氨基酸為疏水指數(shù)(參見“顯示蛋白疏水性能的簡單方法”，Jack Kyte and Russel F.Doolittel，J.Mol.Biol.，(1982)157，105-132)至少約2以上的疏水性氨基酸。具有此種物性的任何氨基酸，無論是否為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)氨基酸，都可以用于本發(fā)明。氨基酸較好為疏水指數(shù)約2.8以上的疏水性氨基酸，如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸；更好為疏水指數(shù)約3.8以上的疏水性氨基酸，如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸；最好為疏水指數(shù)處于約3.8-約4.5范圍內(nèi)的疏水性氨基酸，如亮氨酸。
疏水性氨基酸也可使用二肽、三肽、鹽或酰胺的形態(tài)。作為疏水性氨基酸的二肽，可舉亮氨酸-纈氨酸、異亮氨酸-纈氨酸、異亮氨酸-亮氨酸、亮氨酸-甘氨酸等為例。作為疏水性氨基酸的三肽，可舉異亮氨酸-亮氨酸-纈氨酸、亮氨酸-甘氨酸-甘氨酸等為例。而作為疏水氨基酸的鹽，可舉鈉、鉀等堿性金屬或鈣等堿性土類金屬的鹽；磷酸、鹽酸等無機酸和磺酸等有機酸的加成鹽等為例。具體的可舉L-亮氨酸氨基鹽酸鹽、L-異亮氨酸-β-萘基酰氨基氫溴酸鹽、L-纈氨酸-β-萘基酰胺等。
本發(fā)明中，這些疏水性氨基酸(包含鹽、酰胺的形態(tài))可以使用單獨一種，也可以選兩種以上任意組合起來使用。
本發(fā)明的發(fā)泡抑制劑是含糖類的干燥組合物。
本發(fā)明所用的糖類沒有特定的限制，如可廣泛使用常規(guī)的干燥醫(yī)藥組合物，特別是含蛋白性藥理活性物質(zhì)的醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定劑等。具體地說，如蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖等的二糖類；甘露糖醇、木糖醇等的糖醇類；葡聚糖40、葡聚糖70、硫酸軟骨素等的多糖類等。這些糖類在干燥組合物中只含單獨一種或二種以上任意組合使用都可以。糖類較好為蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖等的二糖類。更好為蔗糖。
干燥組合物中所含糖類的濃度沒有特別的限制，只要在干燥組合物溶解時有發(fā)泡形成即可。具體地說，由于所含糖類的濃度依其種類變化，不能做一概的規(guī)定，以蔗糖等二糖類為例，按干燥組合物100wt％計，通常含量為10-90wt％，有時也可為20-80wt％或40-80wt％。
本發(fā)明的發(fā)泡抑制劑適用于含有蛋白性藥理活性物質(zhì)作為有效成分的干燥組合物。
本發(fā)明所用的蛋白性藥理活性物質(zhì)最好是具有藥理活性的蛋白質(zhì)或肽類(包括多肽)，如酶、血紅蛋白、免疫球蛋白、激素、血液凝固因子等的蛋白質(zhì)；或是抗病毒性多肽類(如干擾素-α、-β、-γ等)、免疫調(diào)節(jié)性多肽類(如白細胞間素1，2，3，4，5，6，7，8等)、造血性多肽類(如紅血細胞生成素、顆粒球群體刺激因子、巨噬細胞群體刺激因子、顆粒球巨噬細胞群體刺激因子)等的多肽類。這些物質(zhì)在干燥組合物中可單獨使用或二種以上任意組合使用。
在上述各種蛋白質(zhì)或肽類中，還包含若干天然型、基因重組型及化學(xué)合成的蛋白質(zhì)和肽等。
干燥組合物中所含蛋白性藥理活性物質(zhì)的濃度沒有特定的限制。具體地說，盡管所含蛋白性藥理活性物質(zhì)的濃度隨其所用的類種不同而變化，按干燥組合物100wt％計，通常蛋白性藥理活性物質(zhì)的濃度為20wt％以下，有時也可為0.00001-10wt％、0.0001-10wt％、0.001-10wt％、0.001-5wt％。
在以本發(fā)明的干燥組合物中加入上述成分后，還可再包含人血清白蛋白、極性氨基酸及其鹽(如疏水指數(shù)為0以下的氨基酸及其鹽)、無機鹽、明膠、表面活性劑、緩沖劑等。
本發(fā)明的發(fā)泡抑制劑的使用方法沒有特別限制，只要在前述干燥組合物溶解(再溶解)時該組合物中含有發(fā)泡抑制劑就行。通常，本發(fā)明的發(fā)泡抑制劑是在前述干燥組合物(干燥產(chǎn)品)制備之前添加到含有糖類或蛋白性藥理活性物質(zhì)的溶液中，或是與糖類和蛋白性藥理活性物質(zhì)一起添加到溶液中。
對于干燥組合物中發(fā)泡抑制劑的濃度沒有特別的限制，按干燥組合物100wt％計，疏水性氨基酸的濃度通常為0.05wt％-不足40wt％，較好的為0.1-30wt％，更好為0.5-30wt％，再好為1-25wt％，最好為2-20wt％。
按干燥組合物中每100wt％的糖類計，疏水性氨基酸的濃度通常為約1-100wt％，較好為約2-50wt％，更好為約3-25wt％。
(2)水溶性干燥組合物本發(fā)明還提供了含有前述發(fā)泡抑制劑的水溶性干燥組合物。具體地說，本發(fā)明的水溶性干燥組合物至少含有蛋白性藥理活性物質(zhì)、糖類、疏水性氨基酸。
這里作為蛋白性藥理活性物質(zhì)可舉前述多種蛋白質(zhì)、肽類(含多肽)為例。優(yōu)選的蛋白性藥理活性物質(zhì)有免疫調(diào)節(jié)性多肽的白細胞間素1，2，3，4，5，6，7或8、抗病毒性多肽的干擾素-α，-β或-γ、以及為造血性多肽的紅血細胞生成素、顆粒球群體刺激因子、巨噬細胞·群體刺激因子、顆粒球·巨噬細胞·群體刺激因子。這些蛋白性藥理活性物質(zhì)在干燥組合物中可以只含單獨一種或以二種以上組合使用。
在水溶性干燥組合物中蛋白性藥理活性物質(zhì)的濃度雖可以按前面所述的濃度為準(zhǔn)，但該濃度也會因疾病及給藥方式等不同而有所變動，從而獲得最佳的臨床適用量。例如，使用干擾素或白細胞間素時，其含量為干燥組合物總量的1-10×109IU/mg，較好為1-10×108IU/mg、更好為1-10×107IU/mg，有時還可以為10-8×107IU/mg，100-6×107IU/mg，100-4×107IU/mg，100-3×107IU/mg，100-2×107IU/mg，100-1×107IU/mg，100-2×108IU/mg。
對于本發(fā)明中所使用的糖類沒有特別限制，只要這些糖類按一般情況用作含有蛋白性物質(zhì)之醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定劑或類似物即可?？闪信e的糖類包括前述的各種糖類。較好的糖類為蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖等二糖類，更好的為蔗糖。這些糖類在干燥組合物中可以只含單獨一種或以二種以上任意組合使用。另外，對這些干燥組合物的濃度也無特定的限制，可以前記所示的范圍為例。
如前所述，可列舉的疏水性氨基酸包括疏水指數(shù)約2以上、較好為約2.8以上的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸；疏水指數(shù)為約3.8以上的纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸；疏水指數(shù)為約3.8-約4.5范圍內(nèi)的亮氨酸。這些特定的疏水性氨基酸可用作含糖類干燥組合物的發(fā)泡抑制劑。這些疏水性氨基酸在干燥組合物中可以只含單獨一種或以二種以上組合使用。另外，對這些干燥組合物的濃度也無特定的限制，可以是前述的0.05wt％以上至不足40wt％，較好為約0.1-30wt％，有時為約0.5-30wt％、1-25wt％、有時為約2-20wt％。
干燥組合物中每100wt％糖的量計，疏水性氨基酸的濃度通常為約1-100wt％，較好為約2-50wt％，更好為約3-25wt％。
在本發(fā)明的干燥組合物中，為使干燥前溶液的穩(wěn)定性、干燥后組合物的穩(wěn)定性和/或防止對容器的吸附，可以將人血清白蛋白、疏水指數(shù)為0以下的極性氨基酸(包括鹽或酰胺)、無機鹽、明膠、表面活性劑、緩沖劑等眾所周知的穩(wěn)定劑等單獨使用或?qū)煞N以上結(jié)合使用。
本發(fā)明的干燥組合物中人血清白蛋白并非必不可少，但當(dāng)干燥組合物中含有人血清白蛋白時，按干燥組合物100wt％計，其濃度一般為0-30wt％以下，有時為20wt％以下或10wt％以下的范圍。
本發(fā)明的干燥組合物中不加入人血清白蛋白時，較好的是加入從疏水指數(shù)為約0以下的極性氨基酸(包括鹽或酰胺的形態(tài))、明膠及表面活性劑等中選出至少一種。
作為疏水指數(shù)為0以下的極性氨基酸包括甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸等。這些可以一種或二種以上任意組合后使用。前述極性氨基酸中可包括鹽或酰胺形態(tài)的物質(zhì)，作為鹽可舉鈉、鉀等堿性金屬、鈣等堿性土類金屬形成的鹽，與磷酸、鹽酸等的無機酸、磺酸等有機酸形成的加成鹽等。
較好的極性氨基酸可舉甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酸及其鹽為例。更具體地說，可舉甘氨酸、鹽酸精氨酸、谷氨酸鈉為例。
這些極性氨基酸的濃度無特定的限制，按干燥組合物100wt％計，一般可以為0.1-50wt％，有時為0.5-30wt％，或1-20wt％。
作為表面活性劑，本發(fā)明可以使用適用于普通醫(yī)藥制劑的各種表面活性劑，例如陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子性表面活性劑及兩性表面活性劑。適用的表面活性劑包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如吐溫型表面活性劑)、脫水山梨醇酐三油酸酯(sorbitantriolate)等。這些表面活性劑的加入要根據(jù)干燥組合物中所含蛋白性藥理活性物質(zhì)的種類進行決定，即根據(jù)干燥組合物中蛋白性藥理活性物質(zhì)的種類，表面活性劑可以不必加入。當(dāng)需要加入表面活性劑時，干燥組合物中表面活性劑的濃度一般為0.0001-20wt％，有時為0.001-10wt％，有時為0.001-5wt％。
作為本發(fā)明的緩沖劑，最好具有一定的緩沖能力，其pH值為6-8，較好為6.5-8的范圍內(nèi)，從而使干燥組合物溶液的pH值保持適于注射劑的pH值。無論是有機酸系緩沖劑或無機酸系緩沖劑，一般適用于注射劑的緩沖劑都可使用。理想的可舉有機酸系的緩沖劑，如檸檬酸緩沖劑。
本發(fā)明的干燥組合物的干燥方法無特定的限制，可用任意干燥方法(如噴霧干燥法、冷凍干燥法等)進行制備。
具體以冷凍干燥法為例。本發(fā)明的干燥組合物為以前述濃度至少含有蛋白性藥理活性物質(zhì)、糖類及疏水性氨基酸的組合物溶解于醫(yī)藥制劑用溶液中后，該溶液可按照常規(guī)的方法通過冷凍干燥進行制備。
本發(fā)明的水溶性干燥組合物通常是在使用時添加注射用水(蒸餾水、消毒水)使之溶解后再使用。通常，在不含有疏水性氨基酸的干燥組合物被溶解時會產(chǎn)生發(fā)泡，而在本發(fā)明中，發(fā)泡能被有效地抑制，從而能制備出具有高透明度的注射溶液。因此便能避免與不溶性異物的混淆，并能正確地了解不溶異物的混入。由于實際上沒有發(fā)泡，能夠防止用注射器從容器中吸入溶液時注射劑中混入氣泡。
在將本發(fā)明的水溶性干燥組合物用冷凍干燥法進行制備時，能夠有效地抑制沒有加入疏水性氨基酸時出現(xiàn)的冷凍干燥塊的收縮，從而提高醫(yī)藥品的外觀品質(zhì)。還有，在將疏水性氨基酸加入含糖類的蛋白性藥理活性物質(zhì)中時，與其不加入時相比，出現(xiàn)了能夠有效地縮短冷凍干燥所需時間的效果。這一效果在制劑中含有蔗糖等二糖類及檸檬酸緩沖液等的緩沖劑時，尤為顯著。
此效果本身說明，最好是本發(fā)明的水溶性干燥組合物是用冷凍干燥法制備的冷凍干燥組合物。
實施本發(fā)明的最佳實施例下面列出實施例，意在進一步說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受這些實施例的任何限制。后述實施例中出現(xiàn)的縮略詞的詞義分列如下IFN干擾素IL白細胞間素G-CSF顆粒球群體刺激因子實施例1-4通過適量加入注射用蒸餾水進行溶解，以每瓶(1ml容量)為單位的各種配制比例制成含有0.25ml IFN-α溶液(滴定度2×107IU/ml)、蔗糖40mg及5mg氨基酸(參見表1)的混合物，然后按照下列方法用架式冷凍干燥機(LYOVAC GT-4LEYBOLD公司制造)將混合物進行冷凍干燥。<冷凍干燥方法>
1.將冷凍棚急速冷卻至-40℃。
2.將小瓶放入冷凍干燥室內(nèi)的冷凍棚上，使小瓶內(nèi)的混合物凍結(jié)。
3.將冷凍棚溫度保持在-40℃下3小時，然后開始減壓。
4.從壓力降到0.1mbar后，用約2小時時間將冷凍棚溫度升至20℃，再以該狀態(tài)保持8小時。
5.用30分鐘將冷凍棚溫度升至40℃，然后減壓，保持2小時。
6.用30分鐘將冷凍棚溫度降至25℃，保持1小時后結(jié)束冷凍干燥。
在對冷凍干燥后的樣料進行觀察其外觀的同時，還觀察了添加1ml注射用蒸餾水后溶解了的溶液的發(fā)泡性。結(jié)果如表1所示。
表1

其收縮性及發(fā)泡性按下述標(biāo)準(zhǔn)進行評價。
收縮性±冷凍干燥塊幾乎沒有收縮+ 冷凍干燥塊略有收縮++冷凍干燥塊有很大收縮+++ 冷凍干燥塊有過量收縮發(fā)泡性±幾乎不起泡+ 略有起泡++有很多起泡+++ 過量起泡通過表1可知，由于使用疏水指數(shù)為2以上的疏水性氨基酸，能夠?qū)姓崽堑睦鋬龈稍飰K再溶解時的發(fā)泡性進行有效的抑制，還能抑制其收縮，顯著提高外觀品質(zhì)。實施例5-8除用0.25ml IL-α溶液(滴定度2×108IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例9-12除了加入1mg非離子性表面活性劑(吐溫80)之外，其余作法與實施例1-4相同，得到各冷凍干燥組合物。實施例13-16除了加入3mg極性氨基酸為甘氨酸之外，其余作法與實施例1-4相同，得到各冷凍干燥組合物。實施例17-20除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液，及作為緩沖劑加入了30mM檸檬酸緩沖液之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例21-24除用40mg海藻糖替換40mg蔗糖之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例25-28除向每個實施例中加入1mg吐溫80，3mg甘氨酸和作為緩沖劑的30mM檸檬酸緩沖液之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例29-32除用60mM磷酸緩沖液替換30mM檸檬酸緩沖液之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例33-36除用0.1mg環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物F-68(別名聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、商品名Adekapluronic F-68；旭電化工業(yè)株式會社制)替換1mg吐溫80之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例37-40除用50mg蔗糖替換40mg蔗糖并加入了0.1mg吐溫80及作為緩沖劑的30mM檸檬酸緩沖液之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例41除了加入5mg纈氨酸、0.1mg吐溫80及作為緩沖劑的30mM檸檬酸緩沖液外，作法與實施例1相同，得到冷凍干燥組合物。實施例42除了加入5mg纈氨酸、0.1mg吐溫80及作為緩沖劑的45mM檸檬酸緩沖液外，作法與實施例3相同，得到冷凍干燥組合物。實施例43-46除了用25mgD-甘露糖醇替換40mg蔗糖之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例47除了用15mg纈氨酸替換5mg纈氨酸、并加入1mg吐溫80及作為緩沖劑的25mM檸檬酸緩沖液外，作法與實施例2相同，得到冷凍干燥組合物。實施例48除了用3mg亮氨酸替換5mg亮氨酸，并加入1mg吐溫80、5mg甘氨酸及作為緩沖劑的30mM檸檬酸緩沖液以外，作法與實施例3相同，得到冷凍干燥組合物。實施例49-52除加入1mg吐溫80及3mg甘氨酸之外，其余作法與實施例17-20相同，得到冷凍干燥組合物。實施例53-56除用60mM磷酸緩沖液替換作為緩沖劑的30mM檸檬酸之外，其余作法與實施例43-46相同，得到冷凍干燥組合物。實施例57-60除用1ml IFN-α溶液替換0.25ml IFN-α溶液(滴定度2×107IU/ml)之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例61-64除用0.01ml IFN-α溶液替換0.25ml IFN-α溶液(滴定度2×107IU/ml)之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例65-69除用25mg蔗糖替換40mg蔗糖之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例70-73除用80mg蔗糖替換40mg蔗糖之外，其余作法與實施例1-4相同，得到冷凍干燥組合物。實施例74-77
除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例78-81除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例29-32相同，得到冷凍干燥組合物。實施例82-85除用0.25ml IFN-β溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例33-36相同，得到冷凍干燥組合物。實施例86-89除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例90-93除用0.25ml IFN-γ溶液(滴定度2×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例29-32相同，得到冷凍干燥組合物。實施例94-97除用0.25ml紅血細胞生成素溶液(滴定度1×105IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例98-101除用0.25ml紅血細胞生成素溶液(滴定度1×105IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例29-32相同，得到冷凍干燥組合物。實施例102-105除用0.25ml G-CSF溶液(滴定度1×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余與實施例25-28相同，得到冷凍干燥組合物。實施例106-109除用0.25ml G-CSF溶液(滴定度1×107IU/ml)替換IFN-α溶液之外，其余作法與實施例29-32相同，得到冷凍干燥組合物。
以上通過實施例5-109得到的含有疏水性氨基酸的冷凍干燥產(chǎn)品與實施例1-4相同，都能有效地抑制再溶解時的發(fā)泡性。還能抑制冷凍干燥塊的收縮，使外觀品質(zhì)顯著提高。
工業(yè)實用性本發(fā)明能夠有效地抑制含糖類干燥組合物溶解時產(chǎn)生的發(fā)泡，并能制備出透明度優(yōu)異的溶液。在用冷凍干燥方法進行時，能夠有效地防止所得的冷凍干燥塊的收縮，其結(jié)果，能夠獲得外觀優(yōu)異的干燥產(chǎn)品。
進一步證實，本發(fā)明的干燥組合物，尤其是冷凍干燥產(chǎn)品與不含疏水指數(shù)為約2以上的疏水性氨基酸的冷凍干燥產(chǎn)品相比，能以更短的時間使水分降低到滿意的程度。因此，采用本發(fā)明能夠縮短干燥組合物制備時總的干燥時間，此點有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種含有疏水性氨基酸作為主成分的發(fā)泡抑制劑，適用于抑制含糖類干燥組合物溶解時產(chǎn)生的發(fā)泡。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為具有2以上的疏水指數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為具有2.8以上的疏水指數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為具有3.8以上的疏水指數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為具有3.8-4.5的疏水指數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為從纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸及苯丙氨酸組成的群體中選出的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸的濃度按干燥組合物中的糖類100wt％計為1-100wt％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的發(fā)泡抑制劑，其中糖類為從蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖及硫酸軟骨素組成的群體中選出的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的發(fā)泡抑制劑，其中疏水性氨基酸為具有2以上的疏水指數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的發(fā)泡抑制劑，其中干燥組合物為冷凍干燥組合物。
11.一種含有蛋白性藥理活性物質(zhì)、糖類及疏水指數(shù)為2以上的疏水性氨基酸的水溶性干燥組合物，按水溶性干燥組合物總量計，該疏水性氨基酸的濃度為0.05-40wt％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中疏水性氨基酸具有2.8以上的疏水指數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中疏水性氨基酸具有3.8以上的疏水指數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中疏水性氨基酸具有3.8-4.5的疏水指數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的水溶性干燥組合物，其中糖類為從蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、葡聚糖及硫酸軟骨素組成的群體中選出的至少一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出至少一種；糖類是從二糖類、糖醇類及多糖類組成的群體中選出的至少一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中按干燥組合物中糖的100wt％計，所含疏水性氨基酸的濃度為1-100wt％。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的水溶性組合物，其中按干燥組合物的總量計，疏水性氨基酸的濃度為0.1-30wt％。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的水溶性干燥組合物，其中按干燥組合物中糖的100wt％計，所含疏水性氨基酸的濃度為2-50wt％。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的水溶性干燥組合物，其中氨基酸含有2.8以上的疏水指數(shù)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的水溶性干燥組合物，其中rpv干燥組合物的總量計，疏水性氨基酸的濃度為0.5-30wt％。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)為白細胞間素和/或干擾素，糖類為二糖類。
25.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中干燥組合物為冷凍干燥組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)是從抗病毒性多肽類、免疫調(diào)節(jié)性多肽類及造血性多肽類組成的群體中選出的至少一種。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的水溶性干燥組合物，其中蛋白性藥理活性物質(zhì)為白細胞間素和/或干擾素，糖為二糖類。
28.根據(jù)權(quán)利要求11所述的水溶性干燥組合物，其中不含人血清白蛋白，含有疏水指數(shù)為0以下的極性氨基酸及表面活性劑。
全文摘要
提供一種在干燥組合物再溶解時有效地抑制發(fā)泡的抑制劑以及含有該發(fā)泡抑制劑的水溶性干燥組合物。發(fā)泡抑制劑為適于抑制含糖類的干燥組合物溶解時產(chǎn)生的發(fā)泡;水溶性干燥組合物為含有蛋白性藥理活性物質(zhì)、糖類及疏水指數(shù)為約2以上的疏水性氨基酸,該疏水性氨基酸的濃度按干燥組合物總量計為約0.05wt%以上至不足40wt%。
文檔編號A61K9/19GK1272795SQ99801028
公開日2000年11月8日 申請日期1999年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
發(fā)明者山下親正, 小富正昭 申請人:大塚制藥株式會社