專利名稱：齊拉昔酮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有具有最大尺寸截止值的齊拉昔酮(ziprasidone)結(jié)晶顆粒的齊拉昔酮藥物制劑組合物，本發(fā)明還涉及用這樣的制劑治療精神病的方法。
齊拉昔酮是一個(gè)已知的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
該化合物公開在US4,831,031和5,312,925中，這兩篇文獻(xiàn)的全文在此引入作為參考，該化合物具有作為精神安定劑的用途，因此可用作抗精神病藥。該化合物通常以鹽酸加成鹽的形式給藥。該鹽酸鹽的優(yōu)點(diǎn)是藥物穿透性高，這有利于增加生物利用度。然而，該鹽酸鹽水溶性較低，這對(duì)于生物利用度是不利的。
從制劑觀點(diǎn)看，低溶解度化合物在藥物領(lǐng)域中是有問(wèn)題的。典型的解決途徑包括(1)應(yīng)用增加溶解度的特殊制劑賦形劑例如表面活性劑，和/或(2)用小顆粒藥物配制，由此增加藥物表面積以促進(jìn)更迅速的溶解。然而，后一種方法得到的制劑有難度并且費(fèi)用高，同時(shí)質(zhì)量控制困難。
現(xiàn)在已經(jīng)確定對(duì)于含有齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽(為了方便，統(tǒng)稱為“齊拉昔酮”)晶體的組合物，當(dāng)其平均粒度小于或等于約85μm時(shí)，則在生理pH條件下顯示良好的溶解性質(zhì)。令人驚奇的是含有粒度小于或等于85μm的齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽的制劑基本上是生物等價(jià)的，這意味著不管影響齊拉昔酮生物等價(jià)的因素是什么，它們基本上與粒度小于約85μm的顆粒無(wú)關(guān)。因此，本發(fā)明提供一種含有用Malvern光散射測(cè)定平均粒度小于或等于約85μm的晶體齊拉昔酮游離堿或其晶體鹽酸鹽顆粒和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。在組合物中優(yōu)選齊拉昔酮顆粒的D90不超過(guò)170μm。應(yīng)該注意Dx表示X％的顆粒直徑小于特定直徑D。因此，170μm的D90表示齊拉昔酮組合物中優(yōu)選90％的顆粒直徑小于170μm。
齊拉昔酮顆粒的優(yōu)選平均粒度小于或等于50μm。本發(fā)明所用的優(yōu)選平均粒度范圍是2-50μm，更優(yōu)選5-50μm，特別更優(yōu)選5-40μm，最優(yōu)選5-30μm。此處以及權(quán)利要求書中規(guī)定的粒度是指用Malvern光散射確定的粒度。
本發(fā)明還提供一種治療精神病的方法，包括向需要所述治療的患者施用有效量的組合物，組合物含有用Malvern光散射測(cè)定平均粒度小于或等于85μm的齊拉昔酮游離堿晶體或其鹽酸鹽晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體?？梢杂萌魏位钚跃w形式應(yīng)用齊拉昔酮鹽酸鹽，但優(yōu)選齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。
如上所述，由于在生理pH條件下顯示良好的溶解性能，本發(fā)明制劑是特別有利的。然而關(guān)于這一點(diǎn)本發(fā)明令人驚奇的是體外溶解速率并不與粒度相關(guān)。也就是說(shuō)，通常粒度減少和/或表面積增加會(huì)使較低溶解度藥物的溶解速率增加；然而令人驚奇的發(fā)現(xiàn)對(duì)于齊拉昔酮的粒度至少為或小于85μm時(shí)，其在含水介質(zhì)中的溶解速率基本上不隨粒度的變化而變化，因此顯得基本上與粒度無(wú)關(guān)。因此，應(yīng)用通常的制劑學(xué)方法和設(shè)備，可以容易地得到合理粒度的組合物，將齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽配制在該組合物中，沒(méi)有必要采取激烈措施或者專門技術(shù)達(dá)到和維持較微小的顆粒以促進(jìn)溶解。
當(dāng)在體外進(jìn)行本發(fā)明制劑的溶解試驗(yàn)時(shí)，該制劑優(yōu)選顯示下列溶解標(biāo)準(zhǔn)。即，該制劑顯示的溶解特性為，當(dāng)在含有900ml 0.05MNaH2PO4緩沖液(pH7.5)的、2％(w/w)十二烷基硫酸鈉的、裝有槳式攪拌器的USP-2裝置中，在以75rpm的速度攪拌下，加入相當(dāng)于100mgA(“mgA”是表示分子量412.9的游離堿形式的活性齊拉昔酮的縮寫)或更少量的活性齊拉昔酮(100mgA游離堿時(shí)相當(dāng)于113.2mg齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物)，在45分鐘內(nèi)至少有70％的齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽被溶解。通常，該測(cè)試結(jié)果為預(yù)定劑量數(shù)目(如膠囊、片劑、混懸劑或其它劑型)的平均值，其中的預(yù)定數(shù)目通常是6。測(cè)試時(shí)通常使溶解介質(zhì)的溫度維持在37℃。應(yīng)該注意，如所測(cè)試的劑型為膠囊，可能需要把1％(w/w)的胰酶或其它來(lái)源的胰蛋白酶加入到所述磷酸鹽緩沖溶解介質(zhì)中，從而不會(huì)使膠囊殼干擾測(cè)試。如后面所述，通常用HPLC確定齊拉昔酮所溶解的量。
術(shù)語(yǔ)“顆?！笔侵竼蝹€(gè)顆粒，無(wú)論這些顆粒是單獨(dú)存在或者以聚集狀態(tài)存在。這樣，含有齊拉昔酮鹽酸鹽顆粒的組合物可能含有聚集物，這些聚集物的粒度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出此處指定的85μm的界限。然而，如果含有聚集物的主要藥物物質(zhì)顆粒(即齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽)各個(gè)顆粒平均粒度小于約85μm，則該聚集物本身被認(rèn)為滿足此處所定義的粒度限制，因此這樣的組合物屬于本發(fā)明的范圍。
齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽顆粒的平均粒度(此處可互換地用“VMD”代替“體積平均直徑”)等于或小于給定直徑或者在給定粒度范圍之內(nèi)的意思是假定樣品中齊拉昔酮顆粒為球形，所有顆粒的平均估計(jì)體積小于或等于直徑為給定值的球形顆粒所計(jì)算得到的體積。本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知的Malvern光散射方法可測(cè)量粒度分布，這在下面將得到進(jìn)一步的公開和論述。
此處所述的“生物等價(jià)”是指對(duì)于含有具有給定平均粒度的齊拉昔酮晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體的劑量形式，用交叉研究對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)(通常包括至少10個(gè)或更多人的一組受試驗(yàn)者)；同時(shí)用粒度為20微米(μm)、特別優(yōu)選D90約40μm的齊拉昔酮顆粒以等價(jià)物制劑對(duì)同一組受試驗(yàn)者服藥，對(duì)于每一個(gè)交叉組，前者平均曲線下面積(AUC)和/或Cmax至少是后者相應(yīng)平均AUC和/或Cmax的80％。實(shí)際上，20μm的粒度是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其它不同的劑型可以與它進(jìn)行比較。AUCs是以齊拉昔酮血清濃度為縱坐標(biāo)(Y軸)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)(X軸)的時(shí)量曲線圖。通常地，AUC的值代表從所有受試者病人得到的許多值，因此是整個(gè)受試人群的平均值。Gmax，在齊拉昔酮的血清濃度(Y軸)對(duì)時(shí)間(X軸)的時(shí)量曲線圖中觀測(cè)到的最大值，同樣地是一個(gè)平均值。
另外，應(yīng)用AUCs、Cmax和交叉研究當(dāng)然是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明或者可以真正地看作是一種含有用Malvern光散射測(cè)定平均粒度小于或等于85μm的齊拉昔酮晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，所述組合物與另外一種含有平均粒度為20μm的齊拉昔酮的等價(jià)組合物(即所用輔料以及齊拉昔酮鹽酸鹽的量相同)相比，前者的平均AUC和/或平均Cmax至少是后者相應(yīng)平均AUC和/或Cmax的80％。為了本發(fā)明的目的，應(yīng)用術(shù)語(yǔ)“AUC”表示對(duì)于所有試驗(yàn)組合物在一個(gè)至少含10個(gè)健康人的受試組內(nèi)交叉試驗(yàn)，其中的試驗(yàn)組合物含有“標(biāo)準(zhǔn)”的20μm粒度組合物。
如前所述，本發(fā)明可應(yīng)用可形成結(jié)晶的任何形式的齊拉昔酮游離堿或其鹽酸鹽，包括無(wú)水形式，或者對(duì)于其鹽酸鹽可以是齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。本文中、包括實(shí)施例中所用的齊拉昔酮鹽酸鹽是齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物，為了方便，在整個(gè)申請(qǐng)中，通常簡(jiǎn)單地稱之為齊拉昔酮鹽酸鹽。在攪拌下，通過(guò)把堿(如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉)加入或滴定到齊拉昔酮酸加成鹽的水懸浮液中，可以從鹽酸鹽得到晶體齊拉昔酮游離堿。優(yōu)選加入堿的速率使pH值上升到至少約5。進(jìn)行中和作用的優(yōu)選pH值范圍約5-7。進(jìn)行中和反應(yīng)可長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)，這主要取決于所需中和鹽酸鹽的量、應(yīng)用的體積和堿濃度等。近中性pH條件下，該游離堿較其酸加成鹽的溶解度小，當(dāng)中和作用完成時(shí)，從溶液中析出該游離堿結(jié)晶。當(dāng)加入堿后pH值不再擺動(dòng)時(shí)，表明其中的酸已經(jīng)耗盡，即到達(dá)中和反應(yīng)的終點(diǎn)。如果測(cè)量的粒度不小于85μm，可以研磨得到中間體物質(zhì)或更小粒度，這是本領(lǐng)域已知的。
或者按U.S.5,338,846所記載，直接合成得到齊拉昔酮游離堿。該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
粉末生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明白可以用許多已知方法生產(chǎn)平均粒度小于或等于約85μm的齊拉昔酮鹽酸鹽晶體。例如一般如US4831031所公開的，用HCl水溶液處理齊拉昔酮游離堿可得到齊拉昔酮鹽酸鹽。具體地說(shuō)，有兩種優(yōu)選的結(jié)晶方法可供選擇來(lái)生產(chǎn)齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物結(jié)晶用于此處例證的生物等價(jià)學(xué)研究。第一種方法得到最小的粒度，典型的VMD約5-30μm，該方法包括將齊拉昔酮游離堿以漿液的形式懸浮在以水為溶劑混合物主要成分的四氫呋喃(THF)和水的混合物中，加入HCl水溶液形成鹽酸鹽，回流，時(shí)間通常為數(shù)小時(shí)，這取決于實(shí)施的規(guī)模(實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)生產(chǎn))。典型地，水與THF的比例(v/v)為13-17(水)比0-5(THF)。該方法記載在US5,312,925中，在此引入作為參考。由于齊拉昔酮的低溶解度，該方法在沒(méi)有獲得溶液的情況下使齊拉昔酮游離堿轉(zhuǎn)變成其鹽酸鹽。為了形成鹽酸鹽，該漿液需要較長(zhǎng)的回流時(shí)間。當(dāng)選擇該方法時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間的回流和低溶解度得到較小的粒度。
另一種供選擇的制備大結(jié)晶顆粒的方法包括從溶液中結(jié)晶齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。在(或接近)回流下，在THF和水的混合物中制備齊拉昔酮游離堿溶液，其中的溶劑混合物以THF為主，THF與水的體積比典型地為22-35(THF)比1.5-8(水)，優(yōu)選24-30(THF)比2-6(水)。加熱混合物，優(yōu)選溫度剛好低于回流的溫度以避免晶體的機(jī)械變小，然后加入HCl水溶液得到齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。一旦開始加入HCl溶液，晶體即形成并開始從溶液中析出。由于回流溫度通常約65℃，一般采用/維持60-64℃的溫度。盡管為了得到較大的晶體通常避免回流，可以應(yīng)用輕微的振蕩如緩慢的攪拌來(lái)均衡反應(yīng)容器內(nèi)的溫度。加熱時(shí)間也取決于實(shí)施的規(guī)模(小型試驗(yàn)或工廠生產(chǎn))，但無(wú)論為任何形式，一般為幾分鐘至數(shù)小時(shí)。加熱一完成，就冷卻反應(yīng)物，優(yōu)選慢慢地冷卻，對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)，典型地冷卻時(shí)間為至少2小時(shí)，優(yōu)選至少4小時(shí)，直至達(dá)到室溫。用該方法生產(chǎn)數(shù)批大顆粒。一般來(lái)說(shuō)，富含THF的溶劑可增加晶體的粒度。一般地，用此方法可以生產(chǎn)VMD50-150μm的大顆粒。應(yīng)該注意如果得到VMD大于85μm的大粒度顆粒，可以進(jìn)行研磨得到中間體物質(zhì)或更小粒度的顆粒，這構(gòu)成另一種制備適用于本發(fā)明的齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物晶體顆粒的方法。
當(dāng)培養(yǎng)粒度范圍端值為85μm或更大的晶體時(shí)，許多因素對(duì)于產(chǎn)生大粒度晶體是重要的。首先，加入的齊拉昔酮游離堿有高純度對(duì)培養(yǎng)大晶體是有幫助的。同時(shí)，正如已經(jīng)指出的，在剛剛低于回流的溫度進(jìn)行結(jié)晶是有幫助的；并且，有可能降低溫度剛剛在回流溫度之下以降低對(duì)晶體的應(yīng)力。并且，應(yīng)用低攪拌速率進(jìn)一步減少晶體的破裂。用稀鹽酸代替濃鹽酸進(jìn)一步增大晶體的粒度。還發(fā)現(xiàn)有助于形成大晶體的兩個(gè)因素是(1)降低加入酸的速率；(2)當(dāng)開始加入10％的酸后進(jìn)行攪拌，這樣在加入剩余的鹽酸之前只產(chǎn)生較少的晶種。在實(shí)施例中有詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)步驟。
如上所述，這種制備齊拉昔酮鹽酸鹽大晶體的方法被認(rèn)為是一種新方法，因此，這是本發(fā)明的另一個(gè)特征。因此，本發(fā)明提供一種制備齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物大晶體的方法，包括的步驟是1)把齊拉昔酮游離堿溶于含有THF和水的溶劑中，THF與水的體積比約22-35單位體積比1.5-8單位體積；2)加熱步驟1)所得到的溶液；3)把HCl加入到步驟2)所得到的溶液中；和4)冷卻步驟3)所得到的溶液。
一旦溶液冷卻后，就可以通過(guò)例如過(guò)濾和干燥方便地得到晶體。
對(duì)于含有平均粒度小于85μm的齊拉昔酮游離堿或齊拉昔酮鹽酸鹽的組合物，可以制備成常規(guī)的、通常為干燥的藥物劑量形式如片劑、用于口服混懸劑的粉劑、單位劑量包和口服膠囊，可以用常規(guī)方法制備這樣的劑量形式。如在美國(guó)同一日期的臨時(shí)申請(qǐng)(Pfizer Docket 10509 JTJ)所記載，還可把齊拉昔酮游離堿加入到預(yù)先形成的口服懸浮液中，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
除了含有齊拉昔酮游離堿或齊拉昔酮鹽酸鹽外，該組合物還可含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑和稀釋劑如淀粉和糖；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉、預(yù)膠凝淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)滑劑如滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。一些賦形劑可以有多種功能，例如崩解劑也可作為填充劑。
在優(yōu)選的制備方法實(shí)施例中，為了保證所有組份不結(jié)塊，可以首先用普通不銹鋼篩或者碾磨機(jī)過(guò)篩或研磨齊拉昔酮游離堿或齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物、乳糖一水合物和預(yù)膠凝淀粉。然后把混合物混合30分鐘以保證良好的均勻性，例如用滾筒混合器如V-混合器或bin混合器?；旌现螅尤胗仓徭V(0.75％w/w)，繼續(xù)混合5分鐘?；旌虾蟮幕旌衔锛尤氲綕L筒壓縮機(jī)的漏斗中，壓制和研磨得到顆粒。如上所述將該顆粒再混合10分鐘?；旌现螅尤肓硗獾臐?rùn)滑劑(硬脂酸鎂0.5％w/w)，又混合5分鐘。然后如果需要，在例如用H&K或Bosch裝膠囊機(jī)做成膠囊之前，將該混合物取樣。
可以應(yīng)用傳統(tǒng)設(shè)備和常規(guī)方法制備片劑。
在含有本發(fā)明組合物的片劑、膠凝或其它劑型中，齊拉昔酮游離堿成齊拉昔酮鹽酸鹽的含量通常為5-100mg，一般口服給藥每天兩次，但是，該范圍之外的含量和與此不同的給藥頻率在治療中也是可行的。正如前面所述，這樣的劑量形式對(duì)于治療精神病是特別有用的，如US4831031所記載的治療精神分裂癥類型的精神病。
如上所述，可以用激光散射技術(shù)Malvern光散射來(lái)確定平均粒度大小。在下面的實(shí)施例中，應(yīng)用帶有小體積循環(huán)單位的Malvern Mastersizer MS1型粒度分析儀(Malvern Instruments Inc.，10 Southville Rd.，SouthboroughMA01772)測(cè)量齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物藥物物質(zhì)的粒度。所用的透鏡為300RFmm，光束長(zhǎng)度(beam length)為2.4mm。循環(huán)速度設(shè)置在11點(diǎn)種(11o’colck)用來(lái)保證樣品維持在懸浮狀態(tài)。把秤好的齊拉昔酮鹽酸鹽(500±10mg)加入到16mL的小玻璃瓶中，得到分析用樣品。在該小瓶中加入10ml懸浮介質(zhì)，特別是前面制備的含1％司盤85的己烷(ACS試劑級(jí))混合物。充分震搖約5秒鐘以懸浮該齊拉昔酮鹽酸鹽。如果需要，還可進(jìn)行60秒超聲以有效地破壞聚集體并有助于懸浮顆粒。分析樣品之前，通過(guò)用100ml懸浮介質(zhì)填充測(cè)量池達(dá)到本底計(jì)數(shù)。為了進(jìn)行樣品分析，首先用一次性Pasteur移液管抽取并倒空懸浮液數(shù)次以保證樣品瓶?jī)?nèi)容物的代表性抽樣。然后，裝滿移液管，把數(shù)滴小瓶?jī)?nèi)容物加入到測(cè)量池中的懸浮介質(zhì)中，直至達(dá)到約20％的昏暗(obscuration)值。持續(xù)震搖該小瓶避免抽樣期間懸浮液的沉降，進(jìn)行抽樣步驟。得到體積分布；為了表示特性，特別列出D10、D50、D90和體積平均直徑(VMD＝D[4，3])值(注此處提到的平均粒度值指測(cè)量的VMD值)。測(cè)量完成時(shí)，倒空并清洗樣品池，再充滿懸浮介質(zhì)，重復(fù)抽樣步驟，共進(jìn)行3次。
為了評(píng)估劑型的溶解性質(zhì)，在USP-2裝置中通過(guò)溶解對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)。如前所述，該裝置含有900ml調(diào)至pH7.5的0.05M NaH2PO4緩沖液，同時(shí)含有2％(w/w)十二烷基硫酸鈉。正如前面所述，如果所測(cè)試的劑型是膠囊，可加入1％的胰酶?？梢杂美?N氫氧化鈉或濃磷酸把pH調(diào)節(jié)到合適值。該USP-2裝置中有漿式攪拌器，以75rpm的速度攪拌。把該劑型(如片劑或膠囊)直接加入到水溶性介質(zhì)中。如果是膠囊，將其插入到塑料夾中(商品Vankel，Part No.T-1045-8)，這樣在開始溶解時(shí)膠囊保持在容器底部。測(cè)試期間，溶解介質(zhì)通常維持在37℃。在磷酸鹽溶液中，如果在45分鐘內(nèi)至少有70％、優(yōu)選75％的齊拉昔酮鹽酸鹽溶解，則該劑型屬于本發(fā)明的范圍。
溶解的齊拉昔酮的量，可通過(guò)HPLC按常規(guī)方法測(cè)定。作為用HPLC分析測(cè)定齊拉昔酮溶解性的一個(gè)實(shí)施例，測(cè)定溶解的齊拉昔酮的量可用合適的色譜柱如ZorbaxRx G8Reliance(Mac-Mod Analytical Inc.，127 Common Court，PO Box 2600，Chadds Ford，PA 19317)，4.0×80mm色譜柱，無(wú)梯度流動(dòng)相組成為45％乙腈和55％0.05磷酸二氫鉀緩沖液，其pH為6.5，流動(dòng)速度1.0ml/min，溫度40℃。用波長(zhǎng)為215nm的紫外吸收檢測(cè)。利用已知濃度的濃度-標(biāo)準(zhǔn)物峰高(或峰面積)的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，把樣品得到的HPLC峰高(或峰面積)與標(biāo)準(zhǔn)曲線圖中的峰高(或峰面積)進(jìn)行比較，可以容易地進(jìn)行定量測(cè)定。通常地，所用的齊拉昔酮標(biāo)準(zhǔn)濃度選擇在濃度-所用紫外檢測(cè)器的紫外吸收的線性范圍內(nèi)。
通過(guò)下面非限制性實(shí)施例使本發(fā)明得到進(jìn)一步例證和公開。
實(shí)施例1為了說(shuō)明本發(fā)明，進(jìn)行開放的、隨機(jī)的、分3期的、兩組的和無(wú)消除期穩(wěn)態(tài)條件下的人藥代動(dòng)力學(xué)交叉研究，其中用兩種齊拉昔酮膠囊(相同的組合物，如實(shí)施例3中的表1)，每種膠囊含有20mg活性齊拉昔酮，但齊拉昔酮鹽酸鹽的粒度不同，該兩種膠囊總共給14例健康受試者服用，有男性(11例)也有女性(3例)。受試者每天口服藥物2次(1×20mg膠囊，間隔12小時(shí))，在早餐或晚餐后立即服用，受試者的早餐或晚餐完全相同。服藥時(shí)同時(shí)服用50ml水。每期時(shí)間的第3天(第3、6和9天)，每個(gè)受試者進(jìn)行一頓早餐，組成是黃油炸雞蛋2個(gè)、熏豬肉2條、搗碎的棕色土豆6盎司、烤面包2片并加2小塊黃油和8盎司全牛奶。早餐后立即服用1×20mg膠囊，按下列時(shí)間抽取血樣品0(正好在服藥前)，0.5，1，2，3，4，6，8，10和12小時(shí)。在第1、2、4、5、7和第8天，早上服藥之前得到另外的血清樣品。用高壓液相色譜按照J(rèn)aniszewski等.，色譜學(xué)雜志(J.Chromatography)B生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Biomedical application)，1995年6月9日，668(1)，第133-139頁(yè)提出的直線分析確定齊拉昔酮的血清濃度，下面對(duì)其進(jìn)行描述通過(guò)固相提取(SPE)柱的弱交換作用制備血清樣品。用甲醇和乙酸水溶液調(diào)節(jié)SPE柱后，每個(gè)SPE柱加入0.5ml等分試樣的血清，然后加入0.05ml的內(nèi)標(biāo)，一般為每20ng/50μl 50％甲醇-50％水的溶液。真空抽吸使樣品通過(guò)柱，應(yīng)用少量試劑如乙酸水溶液、甲醇和0.25％三乙胺(TEA)的乙腈溶液洗滌。然后用單個(gè)柱床體積的溶劑如1.0％ TEA的乙腈溶液把樣品洗脫到硅玻璃測(cè)試管中。溶劑蒸發(fā)后(40-60℃，在N2下)，在40μl的流動(dòng)相(2∶1的去離子水/含0.05％三氟乙酸和0.08％三乙胺的乙腈)中，再溶解干燥的殘余物，用濃HCl調(diào)節(jié)pH值至0.5。離心之后，分析樣品Supelco SupelcosilTMLC-18-DB小孔徑柱，維持溫度35℃，流速0.27ml/min，紫外吸收波長(zhǎng)215nm。
該兩種膠囊所用的平均粒度分別是20和46nm。直接從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以估計(jì)齊拉昔酮的最大血清濃度(Cmax)。記錄Tmax(首次到達(dá)Cmax的時(shí)間)。用梯形近似法估計(jì)服藥后0-12小時(shí)齊拉昔酮時(shí)量曲線下的面積(AUC0-12)。把46μm粒度制劑與20μm粒度制劑相比，從校準(zhǔn)的穩(wěn)態(tài)平均AUC0-12值的比例估計(jì)相對(duì)生物利用度。
目測(cè)數(shù)據(jù)顯示第3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)曝露量(exposure)。不同性別的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯區(qū)別。應(yīng)該注意由于14例受試者中只有3例是女性，因此性別效應(yīng)只是有限的估計(jì)。Tmax值從0-12小時(shí)，然而在所有受試組中平均值是5-8小時(shí)。兩個(gè)試驗(yàn)組沒(méi)有觀測(cè)到顯著的Tmax的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＝0.63)，校準(zhǔn)的平均Tmax值為分別6.8和6.3小時(shí)。兩種粒度的制劑的曝露量(AUC)相似，與20μm膠囊相比，46μm膠囊的平均相對(duì)生物利用度是100.2％。類似地，46μm粒度與20μm粒度相比，校準(zhǔn)的平均Cmax值的比例是96.6％。90％置信區(qū)間的是AUC0-12(89.1％，112.7％)和Cmax(86.0％，108.5％)。因此，用大粒度(46μm)制備的20mg膠囊，可以得到與用小粒度(20μm)制備得到的膠囊相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)曝露量。
實(shí)施例2該實(shí)施例是對(duì)比實(shí)施例，進(jìn)一步顯示當(dāng)以膠囊服用時(shí)，齊拉昔酮鹽酸鹽粒度對(duì)其系統(tǒng)曝露量的作用。
制備三種含20mg活性物質(zhì)的齊拉昔酮鹽酸鹽膠囊(實(shí)施例3中表1所示)，每種膠囊所用的不同的齊拉昔酮鹽酸鹽有不同的粒度，具體地講，平均粒度(VMD)是20μm、84μm或105μm。含有20μm齊拉昔酮鹽酸鹽的膠囊與實(shí)施例3中膠囊相同。
這些劑型的粒度對(duì)齊拉昔酮生物利用度的效應(yīng)通過(guò)對(duì)11例健康受試者的單劑量交叉人藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行確定，其中的藥代動(dòng)力學(xué)研究是開放的、隨機(jī)的、分3期的和有3組試驗(yàn)。在第1、8和15天早餐后，受試者立即口服(1×2mg膠囊)，其中的早餐是黃油炸雞蛋2個(gè)、熏豬肉2條、搗碎的棕色土豆2盎司、烤面包2片并加2小塊黃油和8盎司全牛奶。每次服藥時(shí)同時(shí)服用50ml水。按下列時(shí)間抽取血樣品服藥后0(正好在服藥前)，1，2，3，4，6，8，12、18、24和36小時(shí)。對(duì)于每個(gè)受試者在每次服藥之后，確定該藥物的時(shí)量曲線下面積(AUC0-inf)和齊拉昔酮的最大血清濃度(Cmax)。
含大顆粒齊拉昔酮鹽酸鹽(84μm和105μm)膠囊得到的平均AUC0-inf和Cmax值，將其與含小顆粒20μm的齊拉昔酮鹽酸鹽膠囊得到的AUC0-inf和Cmax值相比，其比值用來(lái)評(píng)價(jià)齊拉昔酮粒度對(duì)口服生物利用度的作用。平均AUC0-inf(84μm)/AUC0-inf(20μm)和Cmax(84μm)/Cmax(20μm)分別是81％和90％；平均AUC0- inf(105μm)/AUC0-inf(20μm)和Cmax(105μm)/Cmax(20μm)分別是75％和77％。
實(shí)施例3-9下列制劑是代表本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性制劑。所有制劑應(yīng)用平均粒度為20-85μm的齊拉昔酮鹽酸鹽顆粒通過(guò)如前所述優(yōu)選的制備方法制備。所有制劑用來(lái)填充膠囊。
表1
(a)用干燥制粒方法制備(b)用直接填充法制備(c)以88.3％的理論效價(jià)因子(potency factor)為基礎(chǔ)(d)以91.9％的效價(jià)因子為基礎(chǔ)(e)為了維持一致的膠囊重量，根據(jù)齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物小的效價(jià)變化調(diào)整乳糖一水合物的重量(f)如果需要，可以變化膠囊殼的顏色，不影響膠囊性能實(shí)施例10本實(shí)施例說(shuō)明制備齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物大晶體的步驟。在該步驟中選擇使用兩次重結(jié)晶的齊拉昔酮游離堿。產(chǎn)品經(jīng)分析純度為99.7％。
在清潔干燥的搪玻璃反應(yīng)罐中，加入180L THF、18L去離子水和6.0kg齊拉昔酮游離堿。加熱該漿狀液至回流得到澄清溶液。在另一個(gè)獨(dú)立的裝料罐中加入16L去離子水和1.8L濃鹽酸制備得到HCl溶液。裝料罐中的攪拌器以低速度攪拌。冷卻前面的反應(yīng)罐使剛剛低于回流溫度(62-62℃，THF在約64℃時(shí)回流)，加入起始的2kg HCl溶液。使結(jié)晶液至混濁點(diǎn)。維持該結(jié)晶液混合物62℃的溫度30分鐘，使形成晶種。攪拌后在45分鐘時(shí)間內(nèi)加入剩余的HCl溶液。加完后，該漿狀液從62℃慢慢冷卻至13℃使結(jié)晶完成。用搪玻璃封閉壓力過(guò)濾器收集該齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物產(chǎn)品，用6L新鮮的冷THF洗滌得到的過(guò)濾餅。
25-35℃下真空干燥該產(chǎn)品得到所需要的一水合物(Karl Fisher法測(cè)定水含量，KF＝3.9-4.5％)。得到產(chǎn)品6.6kg，產(chǎn)率97％。HPLC分析顯示該產(chǎn)品為單峰(LOQ＜0.05％)，與標(biāo)準(zhǔn)物的保留時(shí)間值相符。
得到的晶體大小為105μm，需注意的是大粒度晶體可以研磨成粒度小于85μm的小粒度晶體。實(shí)施例11按照如下方法制備懸浮制劑733.1g水加熱至70℃，用架設(shè)的攪拌器以約200rpm的速度攪拌，加入1.36g對(duì)羥基苯甲酸甲酯和0.17g對(duì)羥基苯甲酸丙酯。當(dāng)這些對(duì)羥基苯甲酸酯完全溶解后，冷卻溫度至約30℃。然后按順序加入下列成分2.78g黃原膠、333.90g木糖醇、1.13g無(wú)水檸檬酸、1.21g檸檬酸三鈉二水合物、0.55g吐溫80、11.13g NaCl、11.33g標(biāo)稱粒度為38μm的齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物、11.13g膠體二氧化硅和5.0g櫻桃香精。如果需要，用氫氧化鈉水溶液或鹽酸調(diào)整pH值至4.0。實(shí)施例12本實(shí)施例公開一種制備齊拉昔酮游離堿懸浮液的方法。
秤取812.9g水加入到2升的燒杯中，用架設(shè)的攪拌器以約200rpm的速度攪拌。把水加熱至70℃。當(dāng)溫度達(dá)到70℃后，加入1.36g對(duì)羥基苯甲酸甲酯和0.17g對(duì)羥基苯甲酸丙酯。當(dāng)這些對(duì)羥基苯甲酸酯完全溶解后，降低溫度至40℃。往該溶液中緩緩加入3.27g粘度劑，CARBOPOL樹脂974P(Union CarbideCorporation，Danbury，CT)，注意避免較大團(tuán)狀物的形成，必要時(shí)增大攪拌速度。維持?jǐn)嚢柚敝辽鲜稣扯葎┩耆稚⒑?或溶解。把218g蔗糖加入到該溶液中。待蔗糖溶解后，降低溫度至30℃。往溶液中加入2.94g檸檬酸三鈉。再往該溶液中加入0.544g吐溫80。再往該溶液中緩緩加入11.325g齊拉昔酮游離堿。用10％NaOH溶液調(diào)整pH值至5.7。待pH保持平衡后，加入1.09g膠體二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot公司)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有具有平均粒度等于或小于約85μm的齊拉昔酮游離堿晶體顆?；螨R拉昔酮鹽酸鹽晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物含有齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。
3.如權(quán)利要求1所述組合物，其中所述的平均粒度等于或小于50μm。
4.如權(quán)利要求3所述組合物，其中所述的平均粒度為5-50μm。
5.如權(quán)利要求4所述組合物，其中所述的平均粒度為5-40μm。
6.如權(quán)利要求5所述組合物，其中所述的平均粒度為5-30μm。
7.如權(quán)利要求1所述組合物，其顯示的平均AUC和/或Cmax至少是另一種等同制劑的平均AUC和/或Cmax的80％，此處的另一種制劑與所述組合物相同但所含有的齊拉昔酮鹽酸鹽平均粒度為20μm。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，在含有900ml NaH2PO4緩沖水溶液、pH7.5、含2％(w/v)十二烷基硫酸鈉、裝有漿式攪拌器的USP-2裝置中，當(dāng)把相當(dāng)于100mgA或更少齊拉昔酮的劑型量在75rpm攪拌下加入該裝置中時(shí)，至少有70％的齊拉昔酮在45分鐘內(nèi)溶解。
9.一種治療精神病的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述組合物含有齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的平均粒度等于或小于50μm。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的平均粒度為5-50μm。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的平均粒度為5-40μm。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的平均粒度為5-30μm。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中組合物顯示的平均AUC和/或Cmax至少是另一種等同組合物的平均AUC和/或Cmax的80％，此處的另一種等同組合物與該組合物相同但所含有的齊拉昔酮鹽酸鹽平均粒度為20μm。
16.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，在含有900ml NaH2PO4緩沖水溶液、pH7.5、含2％(w/v)十二烷基硫酸鈉、裝有漿式攪拌器的USP-2裝置中，當(dāng)把相當(dāng)于100mgA或更少齊拉昔酮的量的所述組合物在75rpm攪拌下加入該裝置中時(shí)，至少有70％的齊拉昔酮在45分鐘內(nèi)溶解。
17.一種組合物，含有通過(guò)Malvern光散射測(cè)定平均粒度等于或小于約85μm的齊拉昔酮游離堿晶體或齊拉昔酮鹽酸鹽晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體；該組合物顯示的平均AUC和/或Cmax至少是另一種等同組合物的平均AUC和/或Cmax的80％，此處的另一種等同組合物與所述組合物相同但所含有的齊拉昔酮鹽酸鹽平均粒度為20μm。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述組合物含有齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物晶體。
19.如權(quán)利要求17所述組合物，其中所述的平均粒度等于或小于50μm。
20.如權(quán)利要求19所述組合物，其中所述的平均粒度為5-50μm。
21.如權(quán)利要求20所述組合物，其中所述的平均粒度為5-40μm。
22.如權(quán)利要求21所述組合物，其中所述的平均粒度為5-30μm。
23.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中，在含有900ml NaH2PO4緩沖水溶液、pH7.5、含2％(w/v)十二烷基硫酸鈉、裝有漿式攪拌器的USP-2裝置中，當(dāng)把相當(dāng)于100mgA或更少量齊拉昔酮的所述組合物在75rpm攪拌下加入該裝置中時(shí)，至少有70％的齊拉昔酮在45分鐘內(nèi)溶解。
24.一種治療精神病的方法，包括向需要所述治療的患者施用有效量的權(quán)利要求17的組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述組合物含有齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的平均粒度等于或小于50μm。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的平均粒度為5-50μm。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的平均粒度為5-40μm。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的平均粒度為5-30μm。
30.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，在含有900ml NaH2PO4緩沖水溶液、pH7.5的、含2％(w/v)十二烷基硫酸鈉、裝有漿式攪拌器的USP-2裝置中，當(dāng)把相當(dāng)于100mgA或更少量齊拉昔酮的所述組合物在75rpm攪拌下加入該裝置中時(shí)，至少有70％的齊拉昔酮在45分鐘內(nèi)溶解。
31.一種制備齊拉昔酮鹽酸鹽一水合物大晶體的方法，包括的步驟是1)把齊拉昔酮游離堿溶于含有THF和水的溶劑中，THF與水的體積比約22-35單位體積THF比1.5-8單位體積水；2)加熱步驟1)所得到的溶液；3)把HCl加入到步驟2)所得到的溶液中；和4)冷卻步驟3)所得到的溶液。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述溶劑中，THF與水的體積比是24-30比2-6。
33.如權(quán)利要求31所述方法，其中在步驟3)中，所述溶液的溫度維持在低于回流溫度以下。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述溫度為60-64℃。
全文摘要
含有具有平均粒度等于或小于約85μm的齊拉昔酮游離堿晶體或齊拉昔酮鹽酸鹽晶體顆粒和藥學(xué)上可接受的載體的組合物基本上是生物等價(jià)的,這些組合物可用來(lái)治療精神病如精神分裂癥。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1242987SQ99111119
公開日2000年2月2日 申請(qǐng)日期1999年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月15日
發(fā)明者F·R·布什, A·C·G·哈斯伯格, B·拉薩迪, D·R·阿倫遜 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司