一種齊拉西酮關鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種齊拉西酮關鍵中間體的制備方法，以苯并[d]異噻唑-3-醇(或酮)為原料，與取代磺酰氯或酸酐在堿性條件下反應，得到苯并[d]異噻唑-3-取代磺酸酯，然后與哌嗪反應，制得齊拉西酮關鍵中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑。本發(fā)明的方法操作簡單，具有原料易得，副產物少，后處理簡便以及工業(yè)三廢少等優(yōu)點，特別適用于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種齊拉西酮關鍵中間體的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體而言，涉及一種制備齊拉西酮關鍵中間體的方法。

【背景技術】
[0002] 齊拉西酮，英文名21?&^1(11^，化學名5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基）-1-哌 嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2 (IH)-吲哚-2-酮]，屬于新型非典型廣譜抗精神病藥物， 用于治療精神分裂癥，由輝瑞制藥公司開發(fā)研制，1998年口服劑型在瑞典上市，2000年9 月肌注劑型在瑞典上市，屬于5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別對5-HT A2/DA D2受體 親和力強，對急慢性，初發(fā)或復發(fā)精神分裂癥有很好的療效，同時對精神分裂的相關癥狀有 效。與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比較，該藥能用時改善陽性跟陰性癥狀，提高認知能力，能夠 大大減輕錐體外系不良反應，耐受性明顯提高，不引起體重增加和血清泌乳素水平提高，總 體而言，副作用小于現在不典型抗精神病藥物，因此開發(fā)此藥物關鍵中間體有著廣闊市場 前景。
[0003] 目前已報道的合成路線有以下方法：

【權利要求】
1. 一種齊拉西酮關鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
〇 〇 (a) 在堿性條件下，式II化合物或式II '化合物或兩者的混合物與R、SP或R-#-O- Ox 'Cl 〇〇, 反應得到式III化合物，式中，R為取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C 8烯基、取 代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、或取代或未取代的C 6-Cltl芳基，其 中所述取代是指各基團被選自下組的基團所取代：C「C4燒基、C 1-C4燒氧基、C3-C7環(huán)燒基、 鹵素、C 1-C4鹵代烷基、氰基或硝基；
(b) 式III化合物與哌嗪反應得到所述齊拉西酮關鍵中間體，結構如式I所示。
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中將所述式II化合物或式II ' 化合物或兩者的混合物分散到第一溶劑中，加入所述R取代的磺酰氯和堿，于0_35°c反應 得到式III化合物。
3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑為非質子性溶劑，選自：二氯 甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、吡陡、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜 中的一種或兩種以上的混合溶劑。
4. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述堿選自三乙胺、三甲胺、N，N-二異 丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯、吡啶、4-甲基吡啶、2,6_二 甲基吡啶。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述堿的物質的量與所述R取代的磺酰氯或 酸酐的物質的量之比為（1-1.5) :1;所述R取代的磺酰氯或酸酐的物質的量與所述式II化 合物或式II '化合物或兩者的混合物的物質的量之比為（1-2) :1。
6. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b)中，將哌嗪分散到第二溶劑中， 于0-75°C加入式III化合物，保溫至反應完全得到式I化合物。
7. 如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二溶劑為質子性溶劑和/或非質子性 溶劑，選自：水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺，二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合溶劑。
8. 如權利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述哌嗪的物質的量與式III化合物的物 質的量之比為（1.5-5) :1。
9. 權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括對步驟b)得到的產物式（I) 鹽形式進行重結晶的步驟。
10. -種齊拉西酮的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(a) 在堿性條件下，式II化合物或式II'化合物或兩者的混合物與 反應得到式III化合物；
(b) 式III化合物與哌嗪反應得到所述齊拉西酮關鍵中間體，結構如式I所示；
(C)式I化合物與式X化合物反應得到所述齊拉西酮，結構如式IV所示， 式中， R為取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C 3-C8炔 基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、或取代或未取代的C6-C ltl芳基，其中所述取代是指各基團 被選自下組的基團所取代=C1-C4烷基、C 1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素 A1-C4鹵代烷基、氰 基、或硝基； T為C1、或fc。
【文檔編號】C07D275/04GK104370850SQ201310354584
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月14日 優(yōu)先權日:2013年8月14日
【發(fā)明者】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇剛, 沈小良, 高艷, 呂興紅 申請人:上海天慈生物谷生物工程有限公司