專(zhuān)利名稱(chēng)：齊拉西酮的控制合成及其組合物的制作方法
背景技術(shù)：
人們努力制備高等級(jí)且存在最少量雜質(zhì)的藥物制品。雜質(zhì)的控制需要研究各種任選條件以決定確保給藥于公眾的藥物純凈所必需的反應(yīng)條件和試驗(yàn)方案。
管理機(jī)構(gòu)包括美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)給出的手冊(cè)建議，藥物中的雜質(zhì)(如果存在的話(huà))如果在以2g/天或更低劑量給藥藥物物質(zhì)時(shí)其水平為0.1％(即1000ppm)或更高，其應(yīng)是可識(shí)別的。(注ppm為百萬(wàn)分之一，因而1％＝10000ppm；0.1％＝1000ppm；0.01％＝100ppm；和0.001％＝10ppm)。例如，F(xiàn)DA已指出，對(duì)于2g/天劑量給藥的藥物物質(zhì)，明顯低于0.1％水平的雜質(zhì)的識(shí)別通常認(rèn)為是不必要的(Federal Register第65卷第140期第45085-45090、56086和45089頁(yè)(2000年7月20日))。但是，F(xiàn)DA也指出，對(duì)某些雜質(zhì)而言更嚴(yán)格的控制可能是必要的，取決于它們的特性(在45086頁(yè))。此外，如果建議的量超過(guò)限制極限0.05％(以2g/天劑量給藥藥物物質(zhì)時(shí)為500ppm或更低)，則建議進(jìn)行研究以得到雜質(zhì)建議量的安全信息(在45087和45089頁(yè))。
齊拉西酮(Ziprasidone)(5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-1，3-二氫-2-(1H)-吲哚-2-酮)為有效的抗精神病藥，并用于治療各種疾病包括精神分裂癥、焦慮癥和偏頭痛。齊拉西酮已被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥，并在美國(guó)以商標(biāo)名GeodonTM出售。齊拉西酮還被指出用于治療Tourette綜合癥(美國(guó)專(zhuān)利US 6127373)、青光眼和缺血性視網(wǎng)膜病(EP985414 A2)，和精神病包括Alzheimer型癡呆、雙相性精神障礙、心境障礙、恐慌病、曠野恐怖、社會(huì)恐怖癥、恐慌病、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥(post-traumatic stress disorder)、急性應(yīng)激癥(acute stress disorder)、物質(zhì)引發(fā)(substance-induced)的焦慮癥、其它未明確的焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙和智力遲鈍行為表現(xiàn)、品行障礙和孤獨(dú)癥(美國(guó)專(zhuān)利US 6245766)。本文引入上述美國(guó)專(zhuān)利和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容作為參考。
美國(guó)專(zhuān)利US 4831031描述了包含齊拉西酮的化合物的種類(lèi)和這類(lèi)化合物的合成。美國(guó)專(zhuān)利US 5206366描述了另一種合成齊拉西酮的方法。美國(guó)專(zhuān)利US 5312925描述了具體合成鹽酸齊拉西酮一水合物的方法。美國(guó)專(zhuān)利US 6245765描述了合成甲磺酸齊拉西酮二水合物的方法；美國(guó)專(zhuān)利US6110918描述了合成甲磺酸齊拉西酮三水合物的方法。美國(guó)專(zhuān)利US 5338846、US 5359068和US 6111105也描述了合成齊拉西酮和/或其中間體的方法。本文引入所有上述美國(guó)專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容作為參考。
齊拉西酮的結(jié)構(gòu)式可表示為 (H.Howard等人的“Ziprasidone Hydrochloride”，Drugs of the Future，1994，19(6)560-563)。由上述結(jié)構(gòu)式可看出，化合物齊拉西酮包含氯原子。
在許多有機(jī)教科書(shū)中概述了向有機(jī)化合物中引入鹵原子的方法。例如，J.March的Advanced Organic Chemistry第4版第587-591頁(yè)及其中引用的文獻(xiàn)討論了鹵化化學(xué)。更具體地說(shuō)，也經(jīng)常通過(guò)各種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法形成氯代芳族化合物，其同樣在J.March的Advanced Organic Chemistry第4版第11章“Aromatic Electrophilic Substitution”中得到概括。因此，向芳族基團(tuán)中加入鹵原子更具體地說(shuō)是氯原子的化學(xué)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。還知道這種化學(xué)通常產(chǎn)生一些分子混合物，其中一種通常是不含氯原子的未反應(yīng)原料。此外，過(guò)度氯化也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的問(wèn)題；當(dāng)需要一氯化合物時(shí)會(huì)形成一些二氯化合物雜質(zhì)，需要二氯化合物時(shí)會(huì)形成一些三氯化合物雜質(zhì)都是常見(jiàn)的。一般通過(guò)限制所用氯化反應(yīng)物的量控制過(guò)度氯化。不幸地是，能預(yù)料到通過(guò)限制在芳族氯取代基引入中使用的氯化反應(yīng)物的量來(lái)控制藥物物質(zhì)中的過(guò)度氯化類(lèi)似物將產(chǎn)生更多的去氯雜質(zhì)(不含氯原子的未反應(yīng)原料)。
發(fā)明概述齊拉西酮的去氯類(lèi)似物為5-[2-[4-(1，2)-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(后文中稱(chēng)為去氯齊拉西酮)。根據(jù)上面參考的合成鹵化芳族化合物的已知方法，任何合成的齊拉西酮藥物物質(zhì)批料都將包含一定量的去氯齊拉西酮雜質(zhì)。能預(yù)料到通過(guò)限制芳香族氯取代基的引入中使用的氯化反應(yīng)物的量來(lái)控制藥物物質(zhì)中的過(guò)度氯化類(lèi)似物將產(chǎn)生更多的去氯齊拉西酮雜質(zhì)。
本發(fā)明涉及我們開(kāi)發(fā)的用于控制齊拉西酮藥物物質(zhì)合成以確保去氯齊拉西酮水平處于低水平的方法。在我們用于藥物組合物的具體藥物物質(zhì)中，一貫需要不大于約100ppm去氯齊拉西酮的水平。但是，我們的發(fā)明涉及去氯齊拉西酮水平直到但不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物和控制齊拉西酮組合物中去氯齊拉西酮水平直到但不大于約1000ppm的方法。
本發(fā)明還涉及包含低水平去氯齊拉西酮的齊拉西酮組合物，優(yōu)選不大于約1000ppm去氯齊拉西酮，更優(yōu)選不大于約500ppm去氯齊拉西酮，甚至更優(yōu)選不大于約100ppm去氯齊拉西酮。
除非另外指明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“齊拉西酮”包括齊拉西酮游離堿和齊拉西酮的可藥用鹽。美國(guó)專(zhuān)利US 4831031提供了這類(lèi)化合物包括齊拉西酮的可藥用鹽的一般制備方法(參見(jiàn)例如其第3欄)，本文引入作為參考。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物中的齊拉西酮為齊拉西酮游離堿。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物中的齊拉西酮為鹽酸齊拉西酮一水合物。在又一種實(shí)施方式中，齊拉西酮為甲磺酸齊拉西酮二水合物，在還一種實(shí)施方式中，齊拉西酮為甲磺酸齊拉西酮三水合物。
除非另外指明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“齊拉西酮藥物物質(zhì)”是指如上所述的齊拉西酮組合物，其在藥物組合物的制劑中使用。這類(lèi)藥物組合物可包含藥物載體、賦形劑、調(diào)味劑和藥物組合物中使用的其它已知成分，這在下面更詳細(xì)描述。
本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病或病癥的藥物組合物，其包含一定量的齊拉西酮藥物物質(zhì)和可藥用載體，其中藥物物質(zhì)為包含齊拉西酮和量不大于約1000ppm的去氯齊拉西酮的組合物，且齊拉西酮藥物物質(zhì)的量能有效治療所述疾病和病癥，所述疾病和病癥選自精神分裂癥、焦慮癥、偏頭痛、Tourette綜合癥、青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病、Alzheimer型癡呆、雙相性精神障礙、心境障礙、曠野恐怖、社會(huì)恐怖癥、恐慌病、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥、急性應(yīng)激癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥、其它未明確的焦慮癥(NOS)、運(yùn)動(dòng)障礙、智力遲鈍行為表現(xiàn)、品行障礙和孤獨(dú)癥。
在一種實(shí)施方式中，齊拉西酮藥物物質(zhì)中去氯齊拉西酮的含量不大于約500ppm。在優(yōu)選實(shí)施方式中，齊拉西酮藥物物質(zhì)中去氯齊拉西酮的含量不大于約100ppm。
本發(fā)明還提供治療需要治療的哺乳動(dòng)物包括人中選自以下疾病或病癥的方法精神分裂癥、焦慮癥、偏頭痛、Tourette綜合癥、青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病、Alzheimer型癡呆、雙相性精神障礙、心境障礙、曠野恐怖、社會(huì)恐怖癥、恐慌病、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥、急性應(yīng)激癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥、其它未明確的焦慮癥(NOS)、運(yùn)動(dòng)障礙、智力遲鈍行為表現(xiàn)、品行障礙和孤獨(dú)癥，該方法包括為所述哺乳動(dòng)物給藥一定量的齊拉西酮藥物物質(zhì)，該藥物物質(zhì)為包含齊拉西酮和含量不大于約1000ppm的去氯齊拉西酮的組合物，且齊拉西酮藥物物質(zhì)的量能有效治療所述疾病或病癥。
在一種實(shí)施方式中，齊拉西酮藥物物質(zhì)中去氯齊拉西酮的量不大于約500ppm。在優(yōu)選實(shí)施方式中，齊拉西酮藥物物質(zhì)中去氯齊拉西酮的量不大于約100ppm。
本發(fā)明還提供合成去氯齊拉西酮量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括以非氯化雜質(zhì)水平足夠低的氯化反應(yīng)物的組合物為原料合成所述齊拉西酮組合物。在一種實(shí)施方式中，氯化反應(yīng)物為6-氯羥吲哚(6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)的組合物。
在一種更具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供合成去氯齊拉西酮含量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)獲取一批或多批6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量(a)中每個(gè)樣品的羥吲哚雜質(zhì)水平；c)根據(jù)(b)中進(jìn)行的測(cè)量選擇羥吲哚水平不大于約0.3％的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料；和d)使用c)中選擇的批料合成所述齊拉西酮組合物。
在一種實(shí)施方式中，步驟c)包括選擇羥吲哚水平不大于約0.15％的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料。在優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟c)包括選擇羥吲哚水平不大于約0.03％的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料。
盡管有很多已知的到6-氯羥吲哚的途徑，但其原料一般為取代的4-氯甲苯或1，4-二氯-硝基苯(參見(jiàn)G.J.Quallich和P.M.Morrissey，Synthesis，1993，51-53；和其中引用的文獻(xiàn)；和F.R.Busch和R.J.Shine，“Development of anEfficient Process to 6-Chlorooxindole”，出現(xiàn)在第208屆ACS National Meetingin Washington D.C.的Symposium on Technical Achievements in OrganicChemistry上，1994(#126講稿).)。但是，在現(xiàn)有技術(shù)中未描述為合成6-氯羥吲哚而控制氯化異構(gòu)體、過(guò)度氯化或去氯雜質(zhì)的內(nèi)容。本文引入G.J.Quallich和P.M.Morrissey上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考。其它合成6-氯羥吲哚的方法可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定，并且在本發(fā)明上述方法獲取6-氯羥吲哚批料的步驟中包括這些方法。此外，可通過(guò)從有機(jī)化學(xué)品生產(chǎn)商例如Plaistow，Ltd.，Little Island、County Cork，Ireland或Finorga、Route de Givors，38670 Chasse-Sur-Rhone，F(xiàn)rance中購(gòu)買(mǎi)獲取6-氯羥吲哚批料。
本文使用的“6-氯羥吲哚批料”為基本上由6-氯羥吲哚組成的組合物，該組合物可含有低水平的雜質(zhì)，其中一種可為羥吲哚。
可使用本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定6-氯羥吲哚批料樣品中羥吲哚雜質(zhì)的水平。例如，可通過(guò)正相HPLC、反相HPLC或氣相色譜法測(cè)定羥吲哚雜質(zhì)的水平。
用于測(cè)定6-氯羥吲哚批料樣品中羥吲哚水平的具體方法在本文中稱(chēng)為“檢測(cè)方法B”，并在下面本申請(qǐng)的“發(fā)明詳述”部分給出。
本發(fā)明還提供合成去氯齊拉西酮含量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)使用氯乙酰氯通過(guò)Friedel-Crafts酰化來(lái)?；?-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和羥吲哚雜質(zhì)的組合物，以合成包含6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物；b)處理由(a)得到的組合物，以還原其中氯乙?；械难跣纬砂?-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物；c)分離由(b)得到的組合物樣品；d)測(cè)定由(c)得到的分離樣品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量；e)確定(d)中的量是否大于約0.28％；和f)如果(d)中測(cè)定的量大于約0.28％，則通過(guò)重結(jié)晶和/或再漿化(reslurry)純化由(b)得到的組合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量不大于約0.28％，并由如此純化的組合物合成齊拉西酮組合物；或g)如果(d)中的量不大于約0.28％，則由(b)的組合物合成齊拉西酮組合物。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)前段中的方法制備的齊拉西酮組合物包含含量不大于約500ppm的去氯齊拉西酮，步驟(e)和(f)中給出的值0.28％相應(yīng)地被調(diào)整為約0.14％。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)前段中的方法制備的齊拉西酮組合物包含含量不大于約100ppm的去氯齊拉西酮，步驟(e)和(f)中的值0.28％相應(yīng)地被調(diào)整為約0.028％。
可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析化學(xué)方法例如反相HPLC或其它合適的色譜法進(jìn)行前段所述方法中步驟(d)的5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的測(cè)定。
但是，在優(yōu)選實(shí)施方式中，通過(guò)下面描述的檢測(cè)方法A在步驟(b)中測(cè)定5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
在一種實(shí)施方式中，在步驟(f)中，通過(guò)再漿化純化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物。再漿化為類(lèi)似于重結(jié)晶的過(guò)程，但所有物質(zhì)不完全溶解。但在步驟(f)中，可通過(guò)重結(jié)晶、再漿化或二者的聯(lián)合純化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物。優(yōu)選的6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮純化方法是在水溶性可混合溶劑優(yōu)選乙腈/水中通過(guò)重結(jié)晶和/或再漿化。
本發(fā)明還提供用于測(cè)定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量的HPLC方法，本文稱(chēng)為“檢測(cè)方法A”。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供一種方法“檢測(cè)方法A”，使用HPLC測(cè)定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量，該方法包括a)由包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的所述組合物制備樣品溶液，通過(guò)將一份所述組合物溶解到有機(jī)溶劑中，然后用有機(jī)溶劑稀釋溶解部分，以便得到約1mg/mL的濃度(重量/體積)，該濃度基于所述一份的重量和溶劑體積；b)用流動(dòng)相使樣品溶液通過(guò)氰基穩(wěn)定鍵合的HPLC柱，流動(dòng)相基本由(75∶13-17∶8-12 v/v/v/)0.05M KH2PO4(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇組成，；柱溫為30℃-40℃；用254nm UV光檢測(cè)；c)檢測(cè)(b)得到的色譜圖上在8至10分鐘之間出現(xiàn)的峰；d)測(cè)量(c)中檢測(cè)峰的峰面積(記為Ac)；
e)由基本上由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物制備標(biāo)樣，通過(guò)在有機(jī)溶劑中溶解并稀釋一份所述組合物，使得5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮基于所述部分重量和溶劑體積的濃度(重量/體積)約等于下述選定分?jǐn)?shù)值(selected fraction value)，在該分?jǐn)?shù)值或高于該分?jǐn)?shù)值需要檢測(cè)包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中的5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；f)用流動(dòng)相使標(biāo)樣通過(guò)氰基穩(wěn)定鍵合的HPLC柱，流動(dòng)相基本由(75∶13-17∶8-12 v/v/v/)0.05M KH2PO4(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇組成；柱溫為30℃-40℃；用254nm UV光檢測(cè)；g)測(cè)量(f)得到的色譜圖上峰的峰面積(記為Apur1)；h)如下計(jì)算包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量i)按照下式計(jì)算5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的響應(yīng)因子Rpur1＝(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)其中Apur1如上所述；Wpur1＝標(biāo)樣中組合物的重量；PF＝5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的效力因子(potencyfactor)；和DF＝標(biāo)樣的稀釋因子；和ii)按照下式計(jì)算5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的％w/w％w/w＝(Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(Ws2)其中Ac如上所述；Rpur1＝在上面(h)(i)中計(jì)算的響應(yīng)因子；Ws2＝步驟(a)中使用的一份組合物的重量；和DF＝樣品溶液的稀釋因子。
步驟(a)和(e)中使用的有機(jī)溶劑包括但不限于THF(四氫呋喃)、甲醇、乙腈或步驟(a)中描述的流動(dòng)相。在本方法中也可使用其它有機(jī)溶劑。在前段描述的HPLC方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，樣品溶液溶解到THF中并隨后用流動(dòng)相稀釋。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，通過(guò)在THF中稀釋基本上由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物制備標(biāo)樣。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，在HPLC方法中使用約1.0mL/min的流速。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，標(biāo)樣和樣品溶液的注射體積為至少約20μL，更優(yōu)選為約20μL。
在上述HPLC方法的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，柱溫為35℃。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，KH2PO4∶乙腈∶甲醇的比為75∶15∶10。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，KH2PO4的pH為6.0。
本文中使用的“氰基穩(wěn)定鍵合的柱”是指包含基本由氰基鍵合相組成的固定相的HPLC柱。氰基穩(wěn)定鍵合的柱為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地從市場(chǎng)上得到這類(lèi)HPLC柱，例如HPLC柱ZorbaxTM(Mac-Mod Analytical，P.O.Box2600，127 Commons Court，Pennsylvania 19317，USA)。
上述方法步驟(h)中計(jì)算使用的“效力因子”是指基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的純度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可通過(guò)扣除下述物質(zhì)的量(如果有的話(huà))來(lái)確定效力因子，對(duì)于該物質(zhì)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在分析有機(jī)組合物的純度時(shí)一般進(jìn)行檢測(cè)。這類(lèi)物質(zhì)包括例如水、溶劑和“灼燒殘余物”(即無(wú)機(jī)物，例如鈉或鉀)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確定這類(lèi)物質(zhì)的檢測(cè)和定量。因此，考慮這類(lèi)物質(zhì)，基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物的效力因子可能為例如98％的5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
上述方法步驟(h)中計(jì)算使用的“稀釋因子”(對(duì)于樣品溶液和標(biāo)樣)分別是指正被分析的組合物和基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物在步驟(a)和(e)中被稀釋的量。因此，樣品溶液的稀釋因子將是方法步驟(a)中制備樣品溶液所用的溶劑體積。例如，如果在步驟(a)中使用80mg包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物，和相應(yīng)的80mL溶劑，則稀釋因子為80。標(biāo)樣A的稀釋因子取決于步驟(e)中選定的值。例如，如果選擇在約100ppm或100ppm以上檢測(cè)5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，則標(biāo)樣中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的濃度為約0.0001。例如，如果在步驟(e)中使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物，則標(biāo)樣的稀釋因子為20/.0001或2×105。作為另一個(gè)例子，如果選擇在約500ppm或500ppm以上檢測(cè)5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，則標(biāo)樣中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的濃度為約0.0005。例如，如果在步驟(e)中使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物，則標(biāo)樣的稀釋因子為20/.0005或4×104。作為另一個(gè)例子，如果選擇在約1000ppm或1000ppm以上檢測(cè)5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，則標(biāo)樣中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的濃度為約0.001。例如，如果在步驟(e)中還使用20mg基本由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮組成的組合物，則標(biāo)樣的稀釋因子為20/.001，標(biāo)樣的稀釋因子為2×104。
本發(fā)明還提供合成去氯齊拉西酮量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)在強(qiáng)酸存在下通過(guò)用三乙基硅烷處理來(lái)還原包含6-氯-5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物，得到包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物；和b)由(a)得到的組合物合成包括齊拉西酮的組合物。在優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(a)中的強(qiáng)酸包括三氟乙酸或甲磺酸。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，該方法還包括i)在步驟(b)前分離由(a)得到的組合物樣品，并測(cè)定所述樣品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量；ii)確定(i)中的量是否大于約0.28％；和iii)如果(i)中的量大于約0.28％，則通過(guò)重結(jié)晶和/或再漿化純化由(a)得到的組合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量不大于約0.28％，然后使用如此純化的由(a)得到的組合物進(jìn)行步驟(b)；或iv)如果(i)中的量不大于約0.28％，則進(jìn)行步驟(b)。
在另一實(shí)施方式中，該方法用于合成去氯齊拉西酮含量不大于500ppm的齊拉西酮組合物。用于分析由步驟(a)得到的樣品的值0.28％相應(yīng)地調(diào)整為0.14％。在另一實(shí)施方式中，上述方法用于合成去氯齊拉西酮不大于100ppm的齊拉西酮含量組合物。用于分析該方法的值0.28％同樣相應(yīng)地調(diào)整為280ppm。
在該方法的另一實(shí)施方式中，通過(guò)包括檢測(cè)方法A的方法測(cè)定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物樣品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量。
在上述方法步驟(a)(ii)中，通過(guò)再漿化和/或重結(jié)晶純化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物。重結(jié)晶和/或再漿化在合適的溶劑混合物中進(jìn)行，優(yōu)選水溶性可混合溶劑，更優(yōu)選乙腈/水的混合物。
本發(fā)明還提供合成去氯齊拉西酮量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)純化包含6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和羥吲哚雜質(zhì)的組合物，直到得到所述羥吲哚雜質(zhì)含量不大于約0.3％的組合物；和b)使用由(a)得到的組合物合成齊拉西酮組合物。
在一種實(shí)施方式中，純化(a)中的組合物直到得到羥吲哚雜質(zhì)含量不大于約0.15％的組合物，并合成去氯齊拉西酮量不大于約500ppm的組合物。
在一種實(shí)施方式中，純化(a)中的組合物直到得到羥吲哚雜質(zhì)含量不大于約0.03％的組合物，并合成去氯齊拉西酮量不大于約100ppm的組合物。
本發(fā)明中可使用的純化包括-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和羥吲哚雜質(zhì)的組合物的方法包括萃取和/或重結(jié)晶和/或再漿化。在一種實(shí)施方式中，通過(guò)由有機(jī)溶劑重結(jié)晶和/或再漿化進(jìn)行純化。例如，參見(jiàn)G.J.Quallich和P.M.Morrissey上面的文獻(xiàn)和其中引用的文獻(xiàn)；和F.R.Busch和R.J.Shine上面的文獻(xiàn)。
本發(fā)明還提供合成去氯齊拉西酮量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)重結(jié)晶和/或再漿化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物，直到得到所述5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)含量不大于約0.3％的組合物；和b)使用由(a)得到的組合物合成齊拉西酮組合物。
在一種實(shí)施方式中，重結(jié)晶和/或再漿化(a)中的組合物直到得到所述5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)含量不大于約0.15％的組合物，并合成去氯齊拉西酮量不大于約500ppm的組合物。
在另一種實(shí)施方式中，重結(jié)晶和/或再漿化(a)中的組合物直到得到5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)不大于約0.03％的組合物，并合成去氯齊拉西酮量不大于約100ppm的組合物。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，該方法步驟(a)中的重結(jié)晶/再漿化條件包括使用極性有機(jī)溶劑和/或混有少量水的極性有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，用水溶性可混合溶劑如乙腈/水進(jìn)行重結(jié)晶和/或再漿化。
術(shù)語(yǔ)“治療”是指應(yīng)用此術(shù)語(yǔ)的疾病或病癥、或一種或多種這類(lèi)疾病和病癥癥狀的發(fā)展反轉(zhuǎn)、減輕或抑制。根據(jù)患者的健康狀況，本文使用的這些術(shù)語(yǔ)還包括預(yù)防疾病或病癥或疾病或病癥伴隨的癥狀的發(fā)作，包括在受所述疾病或病癥折磨前減輕疾病或病癥或與其相伴的癥狀的嚴(yán)重性。因此，本文使用的“治療”可指為在不給藥時(shí)受疾病或病癥折磨的患者給藥本發(fā)明的化合物。因此“治療”還包括預(yù)防疾病或病癥或與其相伴的癥狀的復(fù)發(fā)。
除非另外指明，本文使用的“哺乳動(dòng)物”是指任何哺乳動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括例如但不限于狗、貓和人。
當(dāng)本文中使用術(shù)語(yǔ)“約”時(shí)，例如“小于‘約’1000ppm”，是指在應(yīng)用此術(shù)語(yǔ)的值的+10％或-10％的范圍內(nèi)。
發(fā)明詳述如上所述，美國(guó)專(zhuān)利US 5206366中公開(kāi)了一種合成齊拉西酮的方法，本文引入作為參考。該專(zhuān)利公開(kāi)了可按照下面示意

圖1中描述的方法合成齊拉西酮。下面的示意圖2描述了如果按照示意圖1進(jìn)行合成時(shí)，從起始反應(yīng)物中的任意羥吲哚雜質(zhì)形成去氯齊拉西酮的機(jī)理。下面示意圖中的“IPO”表示異丙醇。
示意圖1步驟1 步驟2 步驟3
步驟4 示意圖2 我們確定的一個(gè)控制策略是決定在齊拉西酮化學(xué)合成過(guò)程中清除去氯雜質(zhì)，其次對(duì)用于合成齊拉西酮的起始反應(yīng)物的質(zhì)量設(shè)置充分限制。在齊拉西酮合成過(guò)程中，在逐步反應(yīng)中對(duì)一種或多種中間體進(jìn)行萃取和結(jié)晶。盡管每種中間體和其相應(yīng)的去氯雜質(zhì)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似并具有類(lèi)似的溶解性，但在理化性質(zhì)上仍有細(xì)微的差異。因此，我們進(jìn)行清除試驗(yàn)以確定通過(guò)萃取和重結(jié)晶處理操作能除去的去氯雜質(zhì)的量。
參考示意圖1和2，起始原料批料中可能的雜質(zhì)化合物6(羥吲哚)、化合物1(6-氯羥吲哚)可在反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生化合物9(去氯齊拉西酮)。令人驚奇地是，我們發(fā)現(xiàn)在合成過(guò)程的反應(yīng)和分離條件下，化合物6及其隨后的類(lèi)似物的清除超過(guò)三倍。因此，包含最多0.03％化合物6的化合物1的市售品能產(chǎn)生化合物9含量小于0.01％(100ppm)的齊拉西酮藥物物質(zhì)。
根據(jù)以前大量化合物1中檢測(cè)的化合物6的水平、在合成進(jìn)展過(guò)程中得到的清除信息和在處理這些中間體過(guò)程中得到的測(cè)量結(jié)果證明所購(gòu)化合物1中控制化合物6上限為約0.03％(300ppm)。
如上所述，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法檢測(cè)羥吲哚。我們發(fā)現(xiàn)的用于測(cè)定包含6-氯羥吲哚的組合物中的羥吲哚的一種具體方法如下，在本文中稱(chēng)為“檢測(cè)方法B”檢測(cè)方法B原理使用正相液相色譜法(LC)分離化合物1與其可能的雜質(zhì)。化合物1的工作標(biāo)樣(working standard)和樣品的峰面積和保留時(shí)間的比較提供了化合物1的定量分析和鑒別試驗(yàn)。具體雜質(zhì)(如果有的話(huà))與雜質(zhì)稀釋溶液的峰面積的比較提供了對(duì)它們豐度的定量測(cè)定。
儀器1.標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備2.合適的液相色譜a.泵-恒速輸送b.UV檢測(cè)器-254nmc.能進(jìn)行50μL注射的注射器d.數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)3.柱Waters Associates Nova-Pak二氧化硅柱，4微米顆粒，150×3.9mm(內(nèi)徑)。(2柱串聯(lián)放置，或等效長(zhǎng)度為300mm)，或等效的柱4.能稱(chēng)量50mg±0.1mg的天平，如Mettler AE240試劑1.己烷-HPLC級(jí)2.四氫呋喃(THF)3.異丙醇(IPO)-HPLC級(jí)4.15-冠-5(1，4，7，10，13-五氧雜環(huán)十五烷)5.化合物6工作標(biāo)樣(羥吲哚)色譜條件1.流速1.5mL/min2.注射體積50μL
3.檢測(cè)波長(zhǎng)254nm4.流動(dòng)相己烷/異丙醇/四氫呋喃/15-冠-51000/9/9/0.5(v/v/v/v)5.柱溫室溫(約23℃)在上述指定條件下，化合物6將在15-19分鐘之間洗脫出。化合物1的洗脫時(shí)間在17-21分鐘之間。
流動(dòng)相制備在2升燒瓶中，按以下順序加入1000mL己烷，9mL異丙醇，9mL四氫呋喃和0.5mL 15-冠-5。在真空下用超聲處理或攪拌約20秒充分混合并脫氣。
樣品和標(biāo)樣制備1.化合物1樣品和工作標(biāo)樣制備稱(chēng)量(一式二份)約20mg化合物1工作標(biāo)樣和樣品，精確到0.1mg，并加入到各自的100mL燒瓶中。應(yīng)為工作標(biāo)樣和每個(gè)樣品份額準(zhǔn)備二份稱(chēng)量物。用移液管移取10mL四氫呋喃到每個(gè)燒瓶中，超聲處理約1分鐘，加入足夠的流動(dòng)相以填充每個(gè)燒瓶至容量的大約80％，振蕩，并允許平衡至室溫。用流動(dòng)相稀釋至刻度(QS)。(參見(jiàn)操作員注釋#1)。標(biāo)示工作標(biāo)樣溶液為POT1。標(biāo)示樣品溶液為A1。
2.化合物6工作標(biāo)樣的制備化合物代碼樣品重量燒瓶化合物6Ox10mg 100mL用移液管移取10mL四氫呋喃到燒瓶中，超聲處理1分鐘，加入足夠的流動(dòng)相以填充燒瓶至容量的大約80％，振蕩，并允許升溫至室溫。用另外的流動(dòng)相稀釋至刻度，并標(biāo)示為PUR1。
B.進(jìn)一步稀釋PUR1溶液得到如下的PUR2溶液。標(biāo)記燒瓶為溶液PUR2。
化合物代碼轉(zhuǎn)移體積燒瓶大小化合物6Ox2mL PUR1 100mL
用流動(dòng)相稀釋溶液(PUR2)燒瓶至刻度。
C.通過(guò)稀釋PUR2溶液得到PUR3溶液制備羥吲哚雜質(zhì)的終濃度化合物代碼轉(zhuǎn)移體積燒瓶大小化合物6Ox2mL PUR2 100mL用移液管移取所示體積的PUR2溶液到燒瓶?jī)?nèi)，并加入10mL四氫呋喃。用流動(dòng)相填充每個(gè)燒瓶至容量的大約80％，并允許升溫至室溫。用流動(dòng)相稀釋至刻度。標(biāo)記燒瓶為溶液PUR3。
系統(tǒng)適用性在開(kāi)始分析前和任何系統(tǒng)明顯變化后都應(yīng)確定整個(gè)系統(tǒng)適用性。對(duì)于這些標(biāo)準(zhǔn)，參見(jiàn)此程序后的系統(tǒng)適用性部分。
每次分析前的系統(tǒng)適用性在利用此程序進(jìn)行每次分析前必須達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)。
1.使用系統(tǒng)適用性部分中指定的制備計(jì)算化合物1和化合物6之間的分離度。
2.確定達(dá)到合適的定量限(LOQ)。使用溶液PUR3，進(jìn)行2次重復(fù)注射?；衔?的峰的面積應(yīng)在25％內(nèi)一致。按照下式計(jì)算％面積一致性(areaagreement) 其中A＝注射1中羥吲哚(化合物6)的峰面積B＝注射2中羥吲哚(化合物6)的峰面積3.對(duì)于化合物1的工作標(biāo)樣溶液POT1，測(cè)定化合物1的保留時(shí)間。保留時(shí)間應(yīng)在17-21分鐘的范圍內(nèi)。
程序1.注射純標(biāo)樣PUR3、四個(gè)樣品(A)、PUR3、四個(gè)樣品等。在標(biāo)樣之間不能注射超過(guò)4個(gè)樣品。對(duì)于純凈標(biāo)樣(PUR3)，測(cè)定每種具體雜質(zhì)的峰面積和保留時(shí)間。對(duì)于每次樣品注射，測(cè)量每個(gè)觀(guān)察峰的保留時(shí)間和色譜峰面積(參見(jiàn)操作注釋#3)。
鑒定試驗(yàn)
如果化合物1樣品溶液(A)在試驗(yàn)中表現(xiàn)出保留時(shí)間與化合物1工作標(biāo)樣溶液(POT1)的保留時(shí)間相同(±2％)的主峰，則此試驗(yàn)令人滿(mǎn)意地達(dá)到要求。
計(jì)算純度1.對(duì)于每個(gè)樣品，根據(jù)色譜條件部分提供的表中所示的相對(duì)保留時(shí)間，和通過(guò)與各純標(biāo)樣(PUR3)的峰保留時(shí)間的比較來(lái)確定存在羥吲哚(若有的話(huà))。如果保留時(shí)間相差不超過(guò)2％(樣品峰對(duì)具體雜質(zhì)標(biāo)樣的峰)，則確定它們的同一性。用純標(biāo)樣(PUR3)確定具體雜質(zhì)的量。
2.計(jì)算羥吲哚標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子SRi＝(Ai)(DF)/(Wi)(PFi)其中SRi＝羥吲哚標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子Ai＝PUR3中具體雜質(zhì)的面積Wi＝羥吲哚重量(mg)PFi＝羥吲哚工作標(biāo)樣的效力因子(如0.993)DF＝羥吲哚稀釋因子＝250,0003.按下面的方式計(jì)算羥吲哚的百分比％羥吲哚＝(A(s))(DF)(100)/(SRi(avg))(Ws)其中SRi(avg)＝羥吲哚工作標(biāo)樣的平均標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)Ws＝羥吲哚樣品的重量，mgA(s)＝樣品中羥吲哚的面積DF＝稀釋因子＝100100＝轉(zhuǎn)換為％系統(tǒng)適用性下面提出的標(biāo)準(zhǔn)確立了能保證系統(tǒng)以適于執(zhí)行程序的方式操作的色譜條件。如果這些中的任何一個(gè)不能滿(mǎn)足，在進(jìn)行前都應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。應(yīng)在于系統(tǒng)上第一次分析前或任何明顯變化后(如柱的替換、自動(dòng)取樣器的修復(fù)等)評(píng)價(jià)系統(tǒng)適用性。
1.重現(xiàn)性注射化合物1工作標(biāo)樣溶液，重復(fù)5次。測(cè)量化合物1的峰面積?；衔?的峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(變化系數(shù))應(yīng)不超過(guò)2.0％。
注射包含化合物6的純標(biāo)樣溶液(PUR3)，重復(fù)6次。測(cè)量化合物6的峰面積?；衔?的峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(變異系數(shù))應(yīng)不超過(guò)15％。
2.效率使用化合物1工作標(biāo)樣溶液的一次代表性注射計(jì)算色譜柱的理論塔板數(shù)(N)。理論塔板數(shù)應(yīng)等于或大于6000。
N＝16(t/W)23.峰不對(duì)稱(chēng)性使用工作標(biāo)樣溶液的一次代表性注射計(jì)算化合物1峰的峰不對(duì)稱(chēng)性(T)。峰不對(duì)稱(chēng)性應(yīng)不超過(guò)2.0。
T＝(W0.05/2f)4.分離度通過(guò)按照以下方式制備摻有0.1％(w/w)化合物6的化合物1樣品來(lái)計(jì)算化合物1和化合物6之間的分離度(R)按照上述樣品和標(biāo)樣制備步驟#1的指導(dǎo)制備化合物1的溶液。在稀釋至刻度前，加入10mL在上述雜質(zhì)標(biāo)樣制備部分步驟B中制備的PUR2溶液。
化合物1和化合物6之間的分離度應(yīng)＞1.0。
R＝(2(t2-t1))/(W2+W1)5.本部分中使用的術(shù)語(yǔ)定義t＝從注射時(shí)到洗脫出峰頂點(diǎn)時(shí)測(cè)得的保留時(shí)間W＝通過(guò)外推相對(duì)直邊(relatively straight sides)到基線(xiàn)測(cè)得的峰寬操作者注釋1.平衡正相柱需要的時(shí)間通常比平衡反相柱的時(shí)間長(zhǎng)。開(kāi)始時(shí)應(yīng)用4升流動(dòng)相洗滌新柱。平衡過(guò)程中洗脫的最后峰對(duì)為化合物6和化合物1。為了平衡，進(jìn)行幾次對(duì)照注射。
2.對(duì)照品和樣品制備(稀釋并升溫至室溫)應(yīng)在同一時(shí)間內(nèi)進(jìn)行以確保體積相同。
3.可輸送THF空白樣品(用流動(dòng)相將10mL四氫呋喃至刻度)以確保不會(huì)干擾任何有關(guān)的峰。
如上所述，本發(fā)明還提供通過(guò)確保低去氯步驟2的中間體(示意圖2的化合物8，5-(2-氯乙基)-羥吲哚)來(lái)控制低去氯齊拉西酮的輔助方法。這是重要的控制點(diǎn)，因?yàn)橛袡C(jī)會(huì)監(jiān)測(cè)羰基還原后的過(guò)程。還原條件也產(chǎn)生氫-去鹵作用，因此在示意圖1描述的合成中，在C-6位需要的氯失去。
發(fā)展了分析方法學(xué)(上述HPLC方法)以評(píng)價(jià)6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(示意圖1中的化合物3)的分析和純度。該方法學(xué)的一個(gè)重要作用是檢測(cè)ppm水平的化合物8；在分離物質(zhì)中的去氯雜質(zhì)。下面提出的程序“檢測(cè)方法A“例示了分析人員如何具體應(yīng)用這種HPLC檢測(cè)方法以在不受其它過(guò)程相關(guān)雜質(zhì)的干擾下確定低水平化合物8的量。此實(shí)施例不用于也不應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明，其在本文中有更充分的描述，并在后文中要求檢測(cè)方法A在系統(tǒng)適用性后，可使用以下分析色譜HPLC方法確定化合物3中去氯(化合物8)水平的量。
儀器1.合適的HPLC，裝備有標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備2.柱加熱器，能在35℃下操作，如BAS溫度控制器型號(hào)LC22A3.流動(dòng)相預(yù)熱器均溫塊(preheater block)如Bioanalytical Systems，Inc(BAS)，Cat#EW8146注需要其以提高柱效率4.柱-Zorbax-SB-CN(Catalog No.883975.905)，15cm長(zhǎng)×4.6mm內(nèi)徑(可從Mac Mod Analytical，Chadds Ford，PA.得到)試劑1. 0.05M磷酸二氫鉀(KH2PO4)，pH＝6.0緩沖溶液在1升純水中溶解6.8g KH2PO4。用5N氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6.0±0.1。根據(jù)需要可制備更大的容量。
2.流動(dòng)相(75∶15∶10 v/v/v)0.05M KH2PO4(pH＝6.0)∶乙腈∶甲醇過(guò)濾并在減壓下攪拌或超聲攪拌約5分鐘脫氣。可使用適當(dāng)量的組分制備更大量的流動(dòng)相。
色譜條件參數(shù)-設(shè)定值變化流動(dòng)相- 同上 ±2％CAN和MeOH柱溫 - 35℃ ±5℃檢測(cè) - UV，254nm±5％流速 - 1.0mL/min±0.1mL/min注射體積 20μL允許定量方法 - 面積 -運(yùn)行時(shí)間 - 60分鐘 大約在上述指定條件下，化合物8將在大約8-10分鐘內(nèi)洗脫。下面表中列出了具體雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間。
化合物Rr化合物10.36化合物20.45化合物80.49化合物31.00注相對(duì)保留時(shí)間(Rr)＝具體雜質(zhì)峰的保留時(shí)間相對(duì)于化合物3的保留時(shí)間對(duì)照標(biāo)樣溶液的制備化合物8標(biāo)樣將化合物8標(biāo)樣加入到200mL容量瓶中。加入大約20mL四氫呋喃，并超聲處理直到樣品完全溶解(大約1分鐘)。用甲醇稀釋至刻度。借助輔助振蕩和倒置充分混合。將其標(biāo)示為化合物8溶液F1。溶液F1中化合物8的濃度為約0.1mg/mL。
用甲醇稀釋2mL F1至100mL，并充分混合。將其標(biāo)示為化合物8溶液F2。溶液F2中化合物8的濃度為約0.002mg/mL。
樣品溶液的制備化合物3樣品(用于化合物8測(cè)定)每個(gè)樣品制備一份試驗(yàn)溶液。稱(chēng)量大約50mg(量度精確到0.1mg)化合物3樣品，置入到50mL容量瓶中。加入大約20mL四氫呋喃，并超聲處理直到樣品完全溶解(大約2分鐘)。用流動(dòng)相稀釋至刻度。借助輔助振蕩和倒置充分混合。將其標(biāo)示為化合物3溶液I(樣品溶液I)。溶液I(樣品溶液I)的濃度為約1.0mg/mL。
注溶液I在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室條件下能穩(wěn)定最多24小時(shí)。
系統(tǒng)適用性在開(kāi)始分析前和任何系統(tǒng)明顯變化后都應(yīng)確定整個(gè)系統(tǒng)適用性。對(duì)于這些標(biāo)準(zhǔn)，參見(jiàn)此程序結(jié)尾的系統(tǒng)適用性部分。
每次分析前系統(tǒng)適用性檢查在利用此程序進(jìn)行每次分析前必須達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)。
1.使用PUR1標(biāo)樣計(jì)算化合物2和化合物8之間的分離度(R)。這對(duì)峰之間的分離度應(yīng)≥1.0。
2.確定達(dá)到合適的定量限(LOQ)。使用溶液PUR1，進(jìn)行2次重復(fù)注射?；衔?的峰的面積應(yīng)在20％內(nèi)一致。按照下式計(jì)算％面積一致 其中A＝第1次注射中化合物8的峰面積B＝第2次注射中化合物8的峰面積3.對(duì)于化合物3的標(biāo)樣溶液A1，測(cè)定化合物3的保留時(shí)間。保留時(shí)間應(yīng)在16-24分鐘的范圍內(nèi)。
程序使用在此試驗(yàn)程序后提供的用于運(yùn)行系統(tǒng)適用性的指示和步驟確定HPLC系統(tǒng)適用性。如每次分析前系統(tǒng)適用性檢查部分所述，每次使用系統(tǒng)時(shí)都必須進(jìn)行LOQ、分離度和保留時(shí)間試驗(yàn)。在系統(tǒng)上第1次分析前和任何明顯變化后都應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)適用性的其它標(biāo)準(zhǔn)。
化合物3樣品中化合物8含量的評(píng)價(jià)(溶液(I))注射樣品溶液(I)的20μL等分試樣。測(cè)量每次注射時(shí)化合物8的色譜峰面積。按計(jì)算部分所述確定試驗(yàn)樣品(I)中存在的化合物8水平。
計(jì)算化合物8含量的計(jì)算
1.按下式確定化合物8的響應(yīng)因子Rpur1=Apur1×DFWpur1×PF]]>其中Apur1＝PUR1中雜質(zhì)(化合物8)的峰面積Wpur1＝PUR1中雜質(zhì)(化合物8)的重量PF＝化合物8或化合物2的效力因子(如0.993)DF＝稀釋因子-化合物8＝＞2×1052.按下式確定化合物8含量%w/w=Ac×50×100Rpur1×Ws2]]>其中Ac＝樣品I中化合物8的峰面積Rpur1＝標(biāo)樣中化合物8的響應(yīng)因子*Ws2＝樣品I中化合物3的重量，mg50＝稀釋因子100＝轉(zhuǎn)換為百分?jǐn)?shù)*使用整個(gè)分析中完成的所有PUR1注射的平均響應(yīng)因子系統(tǒng)適用性下面提出的標(biāo)準(zhǔn)確立了能保證系統(tǒng)以適于執(zhí)行程序的方式操作的色譜條件。如果這些中的任何一個(gè)不能滿(mǎn)足，在進(jìn)行前都應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。應(yīng)在于系統(tǒng)上第一次分析前或系統(tǒng)分析中或任何明顯變化后(如柱的置換、自動(dòng)取樣器的修復(fù)等)評(píng)價(jià)系統(tǒng)適用性。
1.注射精密度分析完成化合物3標(biāo)樣A1的5次重復(fù)注射。測(cè)量每個(gè)化合物3峰的面積。峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不超過(guò)1.0％。
純度評(píng)價(jià)完成PUR1標(biāo)樣溶液的6次重復(fù)注射。測(cè)量每個(gè)化合物8峰的面積。峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不超過(guò)10％。
2.效率使用標(biāo)樣A1中化合物3峰計(jì)算色譜柱的理論塔板數(shù)(N)。當(dāng)用切線(xiàn)法計(jì)算時(shí)，理論板數(shù)不應(yīng)少于5000。
N=16(tW)2]]>t＝從注射時(shí)到洗脫出峰頂點(diǎn)時(shí)測(cè)得的保留時(shí)間
W＝通過(guò)外推相對(duì)直邊到基線(xiàn)測(cè)得的峰寬3.保留時(shí)間測(cè)量標(biāo)樣A1中化合物3峰的保留時(shí)間。化合物3峰的保留時(shí)間應(yīng)在16-24分鐘的范圍內(nèi)。
4.峰不對(duì)稱(chēng)性計(jì)算標(biāo)樣A1中化合物3峰的峰不對(duì)稱(chēng)性(T)。峰不對(duì)稱(chēng)性應(yīng)不超過(guò)2.0。
T=W0.052f]]>T＝拖尾因子W0.05＝5％高度處的峰寬f＝在5％高度處測(cè)得的從峰頂點(diǎn)到峰前延邊(leading edge)的距離5.分離度計(jì)算PUR1中化合物2和化合物8之間的分離度(R)。這對(duì)峰之間的分離度應(yīng)≥1.0。
W=2(t2-t1)W1+W2]]>t＝峰保留時(shí)間W＝基線(xiàn)處峰寬(通過(guò)外推拐點(diǎn)切線(xiàn)到基線(xiàn)測(cè)得，對(duì)每種組分)作為這門(mén)化學(xué)發(fā)展的一部分，研究了多種替代合成方法用于上述示意圖1中化合物2到化合物3的還原。例如，試驗(yàn)了使用5％鈀-碳、鈀-鋁、鉑-碳或鉑-鋁催化氫化化合物2的羰基。在10％催化劑載量上重復(fù)鈀試驗(yàn)，在每種情況下脫鹵都是個(gè)問(wèn)題。我們發(fā)現(xiàn)三乙基硅烷(TES)在強(qiáng)酸存在下能導(dǎo)致羰基還原，不會(huì)妨礙氫脫鹵作用。因此，優(yōu)選這種類(lèi)型的還原用于生產(chǎn)化合物3。此外，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸或甲磺酸為優(yōu)選的用于此化學(xué)的強(qiáng)酸，因其避免了去氯雜質(zhì)如化合物8的形成。
開(kāi)發(fā)了純化方法以重新處理被認(rèn)為去氯類(lèi)似物高的部分。開(kāi)發(fā)這些方法以再加工化合物1或3。我們?cè)O(shè)計(jì)并進(jìn)行了原料、每種中間體和最終藥物的純化試驗(yàn)程序以確定在齊拉西酮合成中除去去氯化合物(如果存在的話(huà))的最有效點(diǎn)。我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)化合物1或3的重結(jié)晶和/或再漿化能最有效地除去雜質(zhì)?；衔?、4或最終藥物的重結(jié)晶效率非常低，去氯雜質(zhì)水平減少非常小。
具體地說(shuō)，試驗(yàn)了多種條件以純化化合物3，包括乙腈、二氯甲烷/甲苯、乙酸乙酯/己烷、異丙醇、甲苯、THF、異丙醇/DMAC(二甲基乙酰胺)、甲醇、異丙醇/乙酸和乙腈/水。確認(rèn)化合物3優(yōu)選的重結(jié)晶和再漿化條件的純化實(shí)驗(yàn)匯總于下面的表1?？傮w上，大多數(shù)試驗(yàn)溶劑在從化合物3中除去化合物6上是無(wú)效的。從乙腈/水中重結(jié)晶/再漿化好于其它試驗(yàn)過(guò)程，雜質(zhì)水平從～1300ppm減少到～300ppm。因此，優(yōu)選這種重結(jié)晶和/或再漿化用于控制去氯雜質(zhì)5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
表1化合物3的純化

如本文所示，可作為抗精神病藥給藥本發(fā)明的齊拉西酮藥物物質(zhì)，這在例如上文的美國(guó)專(zhuān)利4831031中有描述?？蓡为?dú)為哺乳動(dòng)物患者包括人給藥，或優(yōu)選根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物慣例在藥物組合物中與可藥用載體或稀釋劑聯(lián)合使用?？煽诜o藥或腸胃外包括靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥該藥物組合物。合適的藥物載體包括固體稀釋劑或填料，以及無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。于是能容易地以多種劑型如片劑、粉劑、錠劑、糖漿和注射液給藥該藥物組合物。如果需要，這些藥物組合物可包含其它成分如調(diào)味劑、粘合劑和賦形劑。因此，為了口服給藥，可使用含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑，連同各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些絡(luò)合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉和滑石粉經(jīng)常用于壓片目的。還可使用類(lèi)似種類(lèi)的固體材料作為軟和硬填充明膠膠囊中的填料。用于此的優(yōu)選材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要水混懸劑或酏劑用于口服給藥時(shí)，其中的齊拉西酮藥物物質(zhì)可與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料結(jié)合，如果需要，可與乳化或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的混合物結(jié)合。
對(duì)于腸胃外給藥，可使用齊拉西酮藥物物質(zhì)在芝麻或花生油、含水丙二醇或無(wú)菌水溶液中的溶液或混懸液。必要時(shí)這類(lèi)水溶液應(yīng)適當(dāng)緩沖，并且液體稀釋劑首先利用足夠的鹽水或葡萄糖提供等壓性。這些特殊的水溶液尤其適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。使用的無(wú)菌水介質(zhì)均能容易地通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到。
齊拉西酮的有效劑量取決于指定的給藥途徑和其它因素如治療的適應(yīng)癥和患者的年齡與體重，這通常是為人所知的。通常，日劑量在約0.5mg齊拉西酮藥物物質(zhì)至約500mg的范圍內(nèi)，以單劑量或分劑量形式，優(yōu)選每天約10mg-約200mg。目前，包括齊拉西酮的鹽酸齊拉西酮一水合物形式的GeodonTM在美國(guó)得到批準(zhǔn)以口服膠囊形式用于精神分裂癥治療。膠囊有20、40、60和80mg齊拉西酮藥物物質(zhì)劑型。以患者體重為約70kg計(jì)，用于精神分裂癥治療的一般日劑量?jī)?yōu)選為約20mg每天2次至約100mg每天2次齊拉西酮藥物物質(zhì)，更優(yōu)選約20mg每天2次至約80mg每天2次。但是，應(yīng)認(rèn)識(shí)到齊拉西酮藥物物質(zhì)的劑量和用法可由本領(lǐng)域普通醫(yī)師在上述范圍和用法內(nèi)變化，取決于任何特定患者的具體情況。
以下實(shí)施例描述本發(fā)明。但是應(yīng)理解，在本文充分描述并在權(quán)利要求中陳述的本發(fā)明并不受以下實(shí)施例細(xì)節(jié)的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1齊拉西酮的合成步驟16-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的Friedel-Crafts酰化混合二氯甲烷(310L)和氯化鋁(172.3kg)。加入氯乙酰氯(66.7kg)，并攪拌得到的混合物45分鐘。加入6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(61.8kg)。在28-32℃下攪拌反應(yīng)混合物19.5小時(shí)，然后冷卻至15-20℃。將水(805L)冷卻至5-10℃。通過(guò)將反應(yīng)混合物緩慢加入到所述冷水中使反應(yīng)淬滅。在淬滅完成后，加熱混合物至回流，在43-57℃下通過(guò)常壓蒸餾除去二氯甲烷。將得到的混合物冷卻至15-20℃，并攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體，并用水(114L)然后用甲醇(114L)洗滌。在合適的干燥器中干燥固體。
6-氯-5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，產(chǎn)率91.3kg(101.4％)。注重量產(chǎn)率超過(guò)100％是由于少量殘余鹽造成的，它們?cè)谙旅娴牟襟E中被除去。
分批使得到的6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮進(jìn)行以下步驟，下面詳述其中一個(gè)。
步驟26-氯-5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的三氟乙酸/硅烷還原混合三氟乙酸(278kg)和(74.2kg)，并在24-28℃下緩慢攪拌。向攪拌的混合物中加入三乙基硅烷(77.9kg)。允許反應(yīng)溫度在此加入過(guò)程中輕微升溫，并在反應(yīng)期間保持在50-62℃之間。攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)，冷卻至38℃，并取樣看反應(yīng)完成情況。再在50-54℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。確定反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至18℃，并用水(594L)停止。在10-15℃下攪拌得到的漿液30分鐘，并通過(guò)過(guò)濾分離固體。從槽中漂洗出產(chǎn)物，并用水(83L)然后用甲醇(76L)洗滌產(chǎn)物餅。
在相等量的二批批料的每一批料中，混合四氫呋喃(742L)、DarcoKB-B(1.9kg)和濕產(chǎn)物餅，并加熱至回流。在回流下攪拌得到的混合物30分鐘，并在50-60℃下通過(guò)Sparkler過(guò)濾器(預(yù)涂有助濾劑)過(guò)濾以除去碳。用熱四氫呋喃(38L)漂洗槽和Sparkler。過(guò)濾后，合并二批批料。在真空中濃縮溶液，并在4-5℃下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體物，并用冷四氫呋喃(38L)洗滌。在45-73℃下于真空中干燥固體，直到得到0.45％的干燥失重，得到6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，產(chǎn)率60.1kg(85.9％)。
將得到的6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與可比質(zhì)量的原料合并，并進(jìn)行以下步驟。
步驟36-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑一鹽酸鹽的偶合混合水(780L)和碳酸鈉(126.0kg)，并攪拌混合物以溶解。加入3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑一鹽酸鹽(155.0kg)和6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(154.0kg)，并加熱反應(yīng)混合物至回流(～100℃)。在24和28小時(shí)后，取反應(yīng)漿液樣品用于反應(yīng)完成情況分析。在分析第2個(gè)樣品后確定反應(yīng)完成。加入水(1251L)，并將漿液冷卻至18-22℃之間的溫度。通過(guò)過(guò)濾分離固體，并用水(302L)洗滌。水潤(rùn)濕的固體與異丙醇(940L)混合，并在室溫下攪拌得到的混合物大約2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體，用異丙醇(89L)洗滌，并在低于43℃下于真空中干燥，得到5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，產(chǎn)率202-8kg(80.8％)。
將得到的5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮分成2份。這些批料分別再進(jìn)行以下的純化，并產(chǎn)生可比質(zhì)量的物質(zhì)。下面詳述對(duì)這些批料中的一批的處理。
步驟3R5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的純化混合5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(51kg)、助濾劑(4kg)和四氫呋喃(2678L)。加熱混合物至回流(～65℃)持續(xù)～1小時(shí)，在保持高于55℃的溫度下過(guò)濾，并用四氫呋喃(570L)漂洗。在真空中濃縮部分富集產(chǎn)物的濾液?；旌?-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(51kg)、助濾劑(4kg)和四氫呋喃(2675L)。加熱混合物至回流(～65℃)持續(xù)～1小時(shí)，在保持高于55℃的溫度下過(guò)濾，并用四氫呋喃(560L)漂洗。將富集產(chǎn)物濾液與上述部分濃縮的混合物混合，并在真空中濃縮。將得到的混合物冷卻至0-5℃。通過(guò)過(guò)濾分離固體，用過(guò)濾的四氫呋喃(113L)洗滌，并在低于41℃下于真空中干燥，得到齊拉西酮，游離堿，產(chǎn)率79.3kg(77.7％)。
將部分批料與已分別重結(jié)晶并具有可比質(zhì)量的物質(zhì)混合，該批料進(jìn)行以下步驟。
實(shí)施例2鹽酸齊拉西酮一水合物的結(jié)晶鹽形成混合四氫呋喃(2715L)、水(307L)和5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(100.0kg)，加熱至回流(～64℃)，并攪拌～30分鐘。過(guò)濾溶液并用四氫呋喃(358L)漂洗。
混合水(203L)和濃鹽酸(29L)，并在室溫下攪拌。將得到的鹽酸水溶液在27分鐘內(nèi)加入到5-[2-[4-(2，3-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮溶液中。在～2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至1和5℃之間的溫度。在1和5℃之間攪拌混合物～10小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體，用冷四氫呋喃(358L)洗滌，并干燥直到得到4.1％的水含量。
鹽酸齊拉西酮一水合物，產(chǎn)率108.6kg(96.0％重量產(chǎn)率)在Bauermeister磨上磨細(xì)固體。
實(shí)施例3純化6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮以除去5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮向裝有磁力攪拌器和回流冷凝器的100mL圓底燒瓶中裝入4.0g(17.4mmol)6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(化合物3)和36mL乙腈，并加入4.0mL水。溫和地加熱漿液并攪拌過(guò)夜(在～78℃下～18小時(shí))。然后移去加熱并將漿液冷卻至0-5℃，再攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用少量乙腈洗滌，并在50℃下于真空中干燥產(chǎn)物，得到3.77g(94.3％產(chǎn)率)6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。去氯雜質(zhì)的水平從1280ppm降低到230ppm。
實(shí)施例4化合物6(1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)的清除因子的實(shí)驗(yàn)測(cè)定選擇含有非常高含量1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料。有意選擇該批料以便較高水平的雜質(zhì)更易于測(cè)量，并確定此雜質(zhì)的清除因子。為測(cè)定雜質(zhì)清除因子而以雜質(zhì)非常高的原料開(kāi)始的這種策略的其它原因是避免使物質(zhì)在合成過(guò)程中清除到小于分析檢測(cè)極限；這樣在最終產(chǎn)物中就會(huì)產(chǎn)生0值。由于清除因子是一個(gè)比值，因而除以0結(jié)果是沒(méi)有意義的。(此實(shí)驗(yàn)使用具有高水平雜質(zhì)的原料，但其后并不在與人類(lèi)患者有關(guān)的任何研究中使用)。按照上述實(shí)施例1和2的標(biāo)準(zhǔn)合成工藝處理包含4000ppm1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料。
在合成的最初2個(gè)步驟后，使用描述的方法測(cè)量相應(yīng)去氯雜質(zhì)的水平。發(fā)現(xiàn)在6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(上述示意圖1的化合物3)中存在1700ppm的5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(上述示意圖2的化合物8)。繼續(xù)處理至鹽酸5-[2-[4-(1，2)-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮一水合物，此時(shí)測(cè)得存在600ppm的5-[2-[4-(1，2)-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(上述示意圖2的化合物9)。
因此，整個(gè)合成中對(duì)去氯類(lèi)似物的清除因子為4000ppm-600ppm，或大約6倍降低。處理時(shí)微小的運(yùn)行與運(yùn)行的變化能導(dǎo)致產(chǎn)生的物質(zhì)在產(chǎn)率和質(zhì)量上的微小差異。在雜質(zhì)形成重現(xiàn)性中的20％的誤差，也就是如果一次運(yùn)行中為500ppm，會(huì)期望在其它實(shí)驗(yàn)中在400和600ppm之間，那么就是可以接受的。在實(shí)施例1和2描述的合成情況下，具有5個(gè)處理步驟，加性實(shí)驗(yàn)誤差可能導(dǎo)致雜質(zhì)水平多至2倍的差異。因此，為了設(shè)定上限，在藥物將被人類(lèi)患者使用時(shí)，使用保守的3倍清除因子。因此，為確保產(chǎn)生的產(chǎn)物不含有超過(guò)100ppm的5-[2-[4-(1，2)-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(化合物9)，確定6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮中1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(化合物6)的界限為300ppm。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含齊拉西酮和選自下述量的去氯齊拉西酮不大于約1000ppm、不大于約500ppm和不大于約100ppm。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中齊拉西酮為齊拉西酮游離堿、鹽酸齊拉西酮一水合物、甲磺酸齊拉西酮二水合物或甲磺酸齊拉西酮三水合物。
3.一種用于治療哺乳動(dòng)物疾病或病癥的藥物組合物，其包含一定量的能有效治療所述疾病或病癥的權(quán)利要求1所述的組合物和可藥用載體，其中疾病或病癥選自精神分裂癥、焦慮癥、偏頭痛、Tourette綜合癥、青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病、Alzheimer型癡呆、雙相性精神障礙、心境障礙、曠野恐怖、社會(huì)恐怖癥、恐慌病、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥、急性應(yīng)激癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥、其它未明確的焦慮癥(NOS)、運(yùn)動(dòng)障礙、智力遲鈍行為表現(xiàn)、品行障礙和孤獨(dú)癥。
4.一種合成齊拉西酮組合物的方法，該組合物包含選自下述量的去氯齊拉西酮A)不大于約1000ppm，B)不大于約500ppm，和C)不大于約100ppm，該方法包括a)獲取一批或多批6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量(a)中每個(gè)樣品的羥吲哚雜質(zhì)水平；c)選擇羥吲哚水平如下的6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮批料對(duì)于(A)，根據(jù)(b)中進(jìn)行的測(cè)量不大于約0.3％，對(duì)于(B)，根據(jù)(b)中進(jìn)行的測(cè)量不大于約0.15％，和對(duì)于(C)，根據(jù)(b)中進(jìn)行的測(cè)量不大于約0.03％；和d)使用(c)中選擇的批料合成所述齊拉西酮組合物。
5.一種合成去氯齊拉西酮含量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)使用氯乙酰氯通過(guò)Friedel-Crafts?；瘉?lái)酰化包含6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和羥吲哚雜質(zhì)的組合物，以合成包含6-氯-5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物；b)處理由(a)得到的組合物，以還原其中氯乙?；械难跣纬砂?-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物；c)分離由(b)得到的組合物樣品；d)測(cè)定由(c)得到的分離樣品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量；e)確定(d)中的量是否大于約0.28％；和f)如果(d)中測(cè)定的量大于約0.28％，則通過(guò)重結(jié)晶和/或再漿化純化由(b)得到的組合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量不大于約0.28％，并由如此純化的組合物合成齊拉西酮組合物；或g)如果(d)中的量不大于約0.28％，則由(b)的組合物合成齊拉西酮組合物。
6.一種使用HPLC測(cè)定包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量的方法，該方法包括a)由包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的所述組合物制備樣品溶液，通過(guò)將一份所述組合物溶解到有機(jī)溶劑中，然后用有機(jī)溶劑稀釋溶解部分，以便得到約1mg/mL的濃度(重量/體積)，該濃度基于所述一份的重量和溶劑體積；b)用流動(dòng)相使樣品溶液通過(guò)氰基穩(wěn)定鍵合的HPLC柱，流動(dòng)相基本由(75∶13-17∶8-12 v/v/v/)0.05M KH2PO4(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇組成；柱溫為30℃-40℃；用254nm UV光檢測(cè)；c)檢測(cè)(b)得到的色譜圖上在8至10分鐘之間出現(xiàn)的峰；d)測(cè)量(c)中檢測(cè)峰的峰面積(記為Ac)；e)由基本上由5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲吲哚-2-酮組成的組合物制備標(biāo)樣，通過(guò)在有機(jī)溶劑中溶解并稀釋一份所述組合物，使5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮基于該一份重量和溶劑體積的濃度(重量/體積)約等于下述選定分?jǐn)?shù)值，在該分?jǐn)?shù)值或高于該分?jǐn)?shù)值，需要檢測(cè)包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中的5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；f)用流動(dòng)相使標(biāo)樣通過(guò)氰基穩(wěn)定鍵合的HPLC柱，流動(dòng)相基本由(75∶13-17∶8-12v/v/v/)0.05M KH2PO4(pH＝5.5-6.5)∶乙腈∶甲醇組成；柱溫為30℃-40℃；用254nm UV光檢測(cè)；g)測(cè)量(f)得到的色譜圖上峰的峰面積(記為Apur1)；h)如下計(jì)算包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的組合物中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的量i)按照下式計(jì)算5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的響應(yīng)因子Rpur1＝(Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF)其中Apur1如上所述；Wpur1＝標(biāo)樣中組合物的重量；PF＝5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的效力因子；和DF＝標(biāo)樣的稀釋因子；和ii)按照下式計(jì)算5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的％w/w∶％w/w＝(Ac)(DF)(100)/(Rpur1)(Ws2)其中Ac如上所述；Rpur1＝在上面(h)(i)中計(jì)算的響應(yīng)因子；Ws2＝步驟(a)中使用的一份組合物的重量；和DF＝樣品溶液的稀釋因子。
7.一種合成去氯齊拉西酮含量不大于約1000ppm的齊拉西酮組合物的方法，該方法包括a)在強(qiáng)酸存在下通過(guò)用三乙基硅烷處理來(lái)還原包含6-氯-5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物，得到包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物；和b)由(a)得到的組合物合成包含齊拉西酮的組合物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，該方法還包括i)在步驟(b)前分離由(a)得到的組合物樣品，并測(cè)定所述樣品中5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量；ii)確定(i)中的量是否大于選自約0.28％的量；和iii)如果(i)中的量大于約0.28％，則通過(guò)重結(jié)晶和/或再漿化純化由(a)得到的組合物，直到5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的量不大于約0.28％，然后使用如此純化的由(a)得到的組合物進(jìn)行步驟(b)；或iv)如果(i)中的量不大于約0.28％，則進(jìn)行步驟(b)。
9.一種合成去氯齊拉西酮含量不大于選自以下量的齊拉西酮組合物的方法A)約1000ppm，B)約500ppm，和C)約100ppm，該方法包括a)純化包含6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和羥吲哚雜質(zhì)的組合物，直到得到所述羥吲哚雜質(zhì)量為以下的組合物對(duì)于(A)，約0.3％，對(duì)于(B)，約0.15％，和對(duì)于(C)，約0.03％；和b)使用由(a)得到的組合物合成齊拉西酮組合物。
10.一種合成去氯齊拉西酮含量不大于約以下量的齊拉西酮組合物的方法A)1000ppm，B)500ppm，或C)100ppm，該方法包括a)重結(jié)晶和/或再漿化包含6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮和5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)的組合物，直到得到所述5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮雜質(zhì)不大于約以下量的組合物對(duì)于(A)，0.3％，對(duì)于(B)，0.15％，和對(duì)于(C)，0.03％；和b)使用由(a)得到的組合物合成齊拉西酮組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供去氯齊拉西酮含量不大于1000ppm、優(yōu)選去氯齊拉西酮含量不大于約500ppm、更優(yōu)選去氯齊拉西酮含量不大于約100ppm的齊拉西酮組合物，還提供合成和使用這種齊拉西酮組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1635892SQ03804246
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月20日
發(fā)明者弗蘭克·R·布希, 亞當(dāng)·W·格羅賓, 小哈里·R·霍華德, 凱爾·R·利曼 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司