專利名稱：齊拉西酮的合成方法
技術領域：
-
本發(fā)明涉及一種藥物的合成方法，更具體而言，本發(fā)明涉及齊拉西酮的合成 方法。
齊拉西酮為一種有效的抗精神病藥物，并用于治療各種疾病包括精神分裂
癥、焦慮癥和偏頭疼。鹽酸齊拉西酮(Ziprasidone)為輝瑞公司開發(fā)的最新非 典型廣譜抗精神病藥，用于治療精神分裂癥，屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑， 特別是對5-HTA2/DAD2受體親合力強。該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998 年和2000年9月在瑞典上市。對急性或慢性、初發(fā)或復發(fā)精神分裂癥均有很好 療效；對精神分裂癥相關癥狀(包括視聽幻覺、妄想、動機缺乏和逃避社會)有 效。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽性癥狀外，還可改善陰性癥狀，提 高認知功能，不良反應特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與巳廣 泛使用的奧氮平、喹地平、利培酮等相比，本品對陰性癥狀療效更好或相當，不 引起體重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于現(xiàn)有的所有不典型抗精神病 藥。齊拉西酮其化學名為5-[2-[4-[1， 2-苯并異噻唑-3-基]-l-哌嗪基]乙基]-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其結構為
以往公開的合成工藝有很多，但從起始原料與關鍵的反應步驟考查大致可 分為以下兩條制備路線。
方法一以6-氯吲哚-2-酮為起始原料，經付克反應引入氯(或者溴)乙酰 基，接著還原羰基得到5- (2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1， 3-二氫-吲哚-2-酮，
背景技術：
:
5然后在堿存在下與l， 2-苯并異噻唑-3-哌嗪基反應得到齊拉西酮。如:
EP0568619; US5206366; US5388846; US4831031等。其反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
方法二以2， 5-二氯甲苯為起始原料，經硝化后與叔丁氧基-雙(二甲基
胺基)甲垸縮合得到烯胺，接著與3-哌嗪基-l， 2-苯并異噻唑反應。然后與丙
二酸酯反應再脫羧，最后用亞硫酸氫鈉還原關環(huán)得到齊拉西酮。如US6111105;
US5359068。其反應式如下
經對己知的上述方法經過認真的考査后發(fā)現(xiàn)方法一采用了三乙基硅垸在三
氟乙酸中還原羰基，這一步反應的成本相當高，導致成本相對偏高。而方法二雖 然原料的成本比較低，但其中有幾步反應收率太低，特別是最后一步用亞硫酸氫
鈉還原關環(huán)收率只有40%.因此，尋找一條更為方便、高效的生產途徑就顯得十
分重要。
本發(fā)明所提供的合成工藝容易控制，而且簡潔，原料易得，操作方便，并且
成本較低。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的問題是提供齊拉西酮的新的制備方法，以便更為安全、方便、 高效的合成和工業(yè)化生產。
在一種實施方案中，本發(fā)明提供了齊拉西酮的制備方法，所述方法包括，在
室溫 50T時，在適當?shù)挠袡C溶劑中，使2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛、3-哌嗪基-1， 2-苯并異噻唑以及三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應，該反應的反應時間可以為2-8小時，優(yōu)選為4小時。 反應溫度優(yōu)選為40°C到室溫。
所述有機溶劑可以是任何適當?shù)娜芙獾慌c反應物反應的溶劑，包括但不限 于苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲垸、二氯乙烷、四氯乙烷、氯仿、 DMF、 DMS0、 N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯垸酮等。
在上述實施方案的進一步實施方案中，2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛通
過以下方法進行制備
在室溫 5(TC時，使5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮在
酸性溶液中進行反應，
該反應的反應時間可以為6-24小時，優(yōu)選為8小時； 反應溫度優(yōu)選為40°C。
所述酸性溶液優(yōu)選為3N HC1或乙酸和3N HC1的混合溶液。
在上述實施方案的更進一步的實施方案中，5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮通過以下方法進行制備
使2- (5- ((l, 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯與 鐵粉在乙酸中反應，
優(yōu)選2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙畫與鐵粉的摩爾比為l: 1 10,更優(yōu)選為1 4。 反應時間可以為1 4小時，優(yōu)選為2小時。
該反應可以在50 100°C下進行。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-
甲基)_4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯可以通過以下方法進行制備
在適當?shù)挠袡C溶劑中，使2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯、無機鹵化物及水進行反應，
優(yōu)選在該反應中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯
基)丙二酸二乙酯、無機鹵化物與水的摩爾比為1: 1 5: 1 5，更優(yōu)選為1: 3: 3;
該反應的反應時間可以為10 24小時，優(yōu)選為15小時。 上述的有機溶劑可以是，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、DMS0、 N-甲基吡咯烷酮等。
優(yōu)選該反應在90 120°C下進行。
優(yōu)選所述無機鹵化物為堿金屬或者堿土金屬鹵化物，更優(yōu)選為堿金屬或者堿 土金屬的氯化物或溴化物，最優(yōu)選為氯化鈉或者氯化鎂。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯可以通過以下方法進行制備
在30 100。C時，在適當?shù)挠袡C溶劑中，使2-(2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)、丙二酸二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅進行反應，
優(yōu)選在該反應中，2- (2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)、丙二酸二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅的摩爾比為1: 1 5: 1 5: 1 3，更優(yōu)選為1: 3: 3: 1;
該反應的反應時間可以為5 20小時，優(yōu)選為15小時； 優(yōu)選反應溫度為45°C。
上述的有機溶劑可以是二氧六環(huán)、苯、甲苯、腿F、 DMS0、 N-甲基吡咯垸酮
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)可以通過以下方法進行制備
在50 120T時，在適當?shù)挠袡C溶劑中，使2-(2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-二甲基乙烯胺、草酸和乙二醇進行反應，
在該反應中，優(yōu)選2- (2, 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸和
乙二醇的摩爾比為l: 1 3: 1 10，更優(yōu)選為l: 2: 6;
反應時間為5 10小時，優(yōu)選為8小時。
上述的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、二氯乙垸、四 氯乙烷、氯仿等。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-
二甲基乙烯胺可以通過以下方法進行制備
在適當?shù)挠袡C溶劑中，以2，5-二氯-4-硝基甲苯及二甲氧基-N，N-二甲基甲 胺為原料進行反應，
在該反應中，優(yōu)選2， 5-二氯-4-硝基甲苯與二甲氧基-N, N-二甲基甲胺的摩爾
比為1: 1 3，更優(yōu)選為1: 2;
9該反應的反應時間可以為1 5小時，優(yōu)選為3小時。 反應溫度可以為80 150°C，優(yōu)選為100 120°C。
上述的有機溶劑可以是函F、 DMS0、 N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
在上述實施方案的更進一步實施方案中，2，5-二氯-4-硝基甲苯可以通過以 下方法進行制備在濃硫酸、乙酸酐、乙酸或它們的混合溶劑中，在0 50。C時， 以2， 5-二氯甲苯及發(fā)煙硝酸為原料進行反應，
在該反應中，優(yōu)選2， 5-二氯甲苯與發(fā)煙硝酸的摩爾比為1: 1 1.5，更優(yōu)
選為1: 1.05;
該反應的反應時間可以為1 4小時，優(yōu)選為2. 5小時。
本發(fā)明的反應路線可以概括如下:
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方 法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構思前提下對本 發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
實施例一制備合成2，5-二氯-4-硝基甲苯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的500ml的燒瓶中，加入2， 5-二氯 甲苯100g，濃硫酸50ml開啟攪拌冷卻至10°C。在另外的燒杯中量取濃硫酸80ml 再稱發(fā)煙硝酸43.2g (95%)向燒杯中滴加，注意冷卻降溫。把混合好的混酸加 入到100ml的滴液漏斗中再向500ml的燒瓶中緩慢滴加，剛開始控制溫度在 10-15°C,當固體析出時再緩慢升至25°(:左右。保持在這一溫度下加完。加完后 在35。C下繼續(xù)攪拌2小時后倒入冰水中冰解。析出的固體抽濾，得到的固體再 用150ml的乙醇重結晶。得產物(80g，收率63%). NMR (400 MHz, CDC13) S : 2,44 (s, 3H, CH3), 7.43 (s， 1H, ArH), 7,93 (s, 1H, ArH); 13C顧R (100 MHz, CDCI3) S : 19.3,123.7, 125.7,132.6, 133.3, 143.0, 145.5; Ms: M=205， Found: 205 (M+)， 207 (M++2); IR (film, cm.1): 3097, 1568, 1524, 1460, 1349, 1082, 890, 827, 752， 716， 953, 545.
實施例二制備2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中，加入2， 5-二氯 —4-硝基甲苯33.8g， 二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(29.3g, 1.5eq)， DMF70ml，加完 攪拌回流溫度大約維持在120度左右，反應4小時。停止加熱，冷卻到100度把 反應液倒入到150ml的水中洗滌，有紫褐色固體析出。抽濾濾餅用水洗滌壓干。 固體在90度下烘干。得產物(40g,收率93。/。)」H NMR (400 MHz, CDC13) 5 :3.00(s,6H， 2NCH3), 5.29 (d, M3.2Hz， 1H， CH=), 7.07 (d,聲13.2 Hz， 1H, NCH=)， 7.34 (s: 1H， ArH), 8.03 (s, 1H, ArH); 13C麗R (100 MHz, ADMSO) S : 42.1, 42.6, 88.3: 122.2， 124.5， 125.6, 127.5, 138.0， 145.3, 148.5; Ms: M=260， Found (260, M+), (262: M+2); IR (film, cm—1): 2917, 1633, 1574, 1430, 1323, 1284, 1207, 1106, 1063, 954: 868， 787.
實施例三制備2- (2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺(40g)，甲苯80ml草酸(38.6g,2eq),乙二 醇38g。加完攪拌回流8小時。反應完畢后把反應液加入到100ml的水中洗滌， 再用200ml的乙酸乙脂萃取，收集有機層，有機層再用100ml的水洗滌。有機 層再用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，剩余物用50ml乙酸乙脂和100ml的正己垸 的混和溶劑重結晶，得到產品(22g，收率52%). & NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.16 (d, J=4.6 Hz, 2H, CH2), 3.86-3.90(m, 2H, OCH2), 3.95-3.99(m, 2H, OCH2), 5.15 (t, 7=4.6 Hz, 1H, CH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.95 (s, 1H, ArH); 13C麗R (100 MHz, (/-DMSO) S36.9, 64.4(2C), 101.7， 123.3， 126.0, 133.0， 134.2， 140.9, 146.2; Ms M=277， Found 277 (M+)， 279 (M+ + 2); IR (film, cm-1): 3086, 2899, 2372, 1566, 1521， 1340， 1131, 1082, 1027, 991, 937， 834， 665.
實施例四制備2- (5- ((l, 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基) 丙二酸二乙酯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中(氮氣保護)依次 加入DMFlOOml和8.42g的氫化鈉(60%, 3eq)。加完后開啟攪拌，在室溫下緩慢滴加丙二酸二乙脂G3.7g3eq)，加完溫度升至40度保溫半小時。再向燒瓶 中依次加入氯化亞銅(6.94g, leq)， 2- (2， 5_二氯-4-硝基芐基)_1， 3_二氧戊環(huán) 19.5g，加完控制反應溫度在45度反應，反應15小時。用HPLC監(jiān)測，至反應 中沒有原料停止反應。把反應液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml鹽水的混合 液中洗滌萃取。分出有機層，有機層再用100ml的鹽水洗滌兩次后用無水硫酸鎂 干燥。脫出溶劑，經柱層析分離得到20克的淡黃色固體，收率70% 。 ^NMR (400 MHz， d-DMSO) 5 1.19 (t， >/=7.2 Hz, 6H, 2CH3), 3.15 (d， /=4.6 Hz， 2H, CH2)， 3.77陽3,88(m, 4H, 20CH2)， 4,18 (q, J=7.2 Hz, 4H, 20CH2)，5.11 (t， /=4.6 Hz, 1H, CH): 5.40 (s, 1H, CH), 7.56 (s, 1H, ArH)， 8.22 (s, 1H, ArH); 13C顧R (d-DMSO, 100 MHz) S14.2(2C), 37.6， 54.7, 62.2(2C) 64.9(2C), 102.3, 126.1, 127.2， 134.6， 135.7， 140.9, 147.6， 167.0(2C); Ms(+C， ESI) M=401, Found 402 (M + 1), 419 (M + 1+H20)， 421 (M + 3+H20); IR (film, cm陽l): 2994, 2906, 2862, 1746, 1528, 1477, 1403, 1357, 1308, 1237, 1166, 1042, 983, 942， 900, 862, 8012, 748, 495.
實施例五制備化合物2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯_2-硝基 苯基)乙酸乙酯
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的500ml的燒瓶中依次加入DMSO 85ml， 2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙 酯(32.1g)。開啟攪拌，在加入氯化鈉20克(4當量)、水6克(4當量)，控制反 應溫度100度，反應14小時，用HPLC監(jiān)測原料點無變化時停止反應。把反應 液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml鹽水的混合液中洗滌萃取。分出有機層， 有機層再用100ml的鹽水洗滌兩次后，用無水硫酸鎂干燥。脫除溶劑，經柱層析 分離得到18克的淡黃色固體。收率69% & NMR (400 MHz, CDC13) S 1.25 (t, ■7=7.2 Hz, 3H, CH3), 3.18 (d, J=4.6 Hz， 2H, CH2), 3.84-3.97(m, 4H, 20CH2), 3.99 (s， 2H, CH2), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 4H, OCH2)，5.16 (t, J=4.6 Hz, 1H, CH), 7.36 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH); 13C NMR (100 MHz, CDC13，) S14.1, 37.8, 39.4, 61.4,
1365.1(2C), 102.4, 126.1, 128.2, 134.4, 136.4, 140.5, 147.5, 169.6; Ms(-C, ESI) M=329: Found 328 (M - 1), 330 (M - 1+2); IR (film, cm-l):2982, 2896, 1726， 1525, 1343: 1201， 1134， 1035, 841, 709， 498.
實施例六制備化合物5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入冰醋酸 100ml, 2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯 (26.3g)，分批次緩慢加入鐵粉31g，加完溫度升到90度反應半小時。在減壓下 蒸除大部分的冰醋酸，剩余物120ml用乙酸乙酯溶解過濾，濾餅再用50ml的乙 酸乙脂洗滌。合并有機層用50ml的1N鹽酸洗滌三次，再用100ml的鹽水洗滌， 收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下脫除溶劑得到一淡黃色固體，用60ml 正己烷+40ml乙酸乙脂重結晶得到產物(16g，收率80%). & NMR (400 MHz, cZ-DMSO) S 2.96 (d, ^4.8 Hz, 2H, CH2), 3.49 (s, 2H， CH2), 3.78-3.84(m, 2H, OCH2)， 3.89-3.95(m, 2H, OCH2)， 5.00 (t, /=4.8 Hz, 1H, CH), 6.84 (s, 1H， ArH), 7.22 (s, 1H,緒)，10.44 (s, 1H,卿；13C麗R (6 -DMS0， 100 MHz) S35.3, 37.0, 64.2(2C), 102.7, 109,3, 124.9， 126.0, 127.6， 131.7, 143.6, 176.2; Ms (陽C, ESI): M=253, Found 252 (M - 1)， 254(M-l+2); IR (film, cm-1) 3157, 2884, 1719, 1630, 1484, 1314,1131, 1045, 1002, 838， 691,572.
實施例七制備化合物2- (6-氯-2-羰基U引哚-5-基)乙醛
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中依次加入5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6_氯吲哚-2-酮(9g)，冰醋酸50ml水50ml加完攪拌。
14在室溫下再把配好的20ml的濃鹽酸(36%)和100ml的水的混合液向燒瓶中滴 加。加完把溫度升到40度，反應8小時。用HPLC檢測已無原料時停止反應。 把反應液倒入200ml的水中洗滌抽濾，濾餅用50ml的水洗三次。收集濾餅烘干 得到淡黃色產品(7g,收率92%). & NMR (400 MHz, ADMSO) S 3.51 (s， 2H, CH2): 3.87 (s, 2H， CH2), 6.89 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H， ArH), 9.69 (s， 1H, CHO)， 10.51 (s, 1H, NH); 13C麗R (d-DMSO, 100 MHz) S 35.8, 47.7, 110.0, 124.0, 125.8, 128.3, 132.6, 144.7, 176.7, 199.9; Ms (-C, ESI): M=209, Found 208 (M - 1), 210(M-l+2); IR (film, cm-1) 3203, 2844, 2365， 1721, 1626, 1485, 1384， 1315, 1248, 1000, 933， 866, 755, 661, 557.
實施例八制備齊拉西酮
向一個配有機械攪拌和冷凝器的溫度計的300ml的燒瓶中(氮氣保護)依次 加入3-哌嗪基-l， 2-苯并異噻唑(10g)、 二氯甲垸80ml、 2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛(9.5g, leq),加完攪拌回流2小時。停止加熱，冷卻到室溫后再把三乙 酰氧基硼氫化鈉10.8g (1.1當量)加入其中。反應2小時后，在減壓條件下把溶 劑蒸除。再加入50ml的水洗滌抽濾，用40ml的四氫呋喃重結晶。得成品(llg,收 率70%).腿R (d-DMSO, 400 MHz) S 2.53-2.57 (m, 2H, CH2)， 2.69 (s， br, 4H), 2.83-2.87 (m， 2H, CH2), 3.60 (s, br, 6H), 6.81 (s， 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.41-7.45 (m, 2H, ArH), 7.54-7.58 (m， 2H, ArH), 8.05 (d, >/=8.4 Hz， 2H， ArH), 10,41 (s, 1H, NH); 13C麗R (d-DMSO， 100 MHz) 5 30.5， 35.8， 50.1(2C), 52.9(2C), 58.7, l訓，121.5， 124.6, 124.9, 125.7, 127.3, 127.8, 128.3， 130.3, 131.7, 143.7, 152,5, 164.0, 176.7; Ms (+C, ESI): M=412, Found 413 (M + 1)， 415(M+3); IR (film, cm-1) 3438, 2930, 2675, 2603, 1715, 1630, 1491, 1381, 1295， 1250, 1176, 978, 745。
權利要求
1、一種齊拉西酮的制備方法，所述方法包括，在室溫～50℃時，在有機溶劑中，使2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛、3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑以及三乙酰氧基硼氫化鈉進行反應，
2、根據(jù)權利要求l的方法，所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、 乙腈、二氯甲烷、二氯乙垸、四氯乙烷、氯仿、DMF、 DMS0、 N,N-二甲基乙酰胺 或者N-甲基吡咯烷酮。
3、根據(jù)權利要求1的方法，其中2- (6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛通過以 下方法進行制備在室溫 50。C時，使5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮在 酸性溶液中進行反應，
4、 根據(jù)權利要求3的方法，其中所述酸性溶液為HC1或乙酸和HC1的混合 溶液。
5、 根據(jù)權利要求3的方法，其中5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮通過以下方法進行制備使2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯與 鐵粉在乙酸中反應，
6、根據(jù)權利要求5的方法，其中所述2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯通過以下方法進行制備使2_ (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙 酯、無機鹵化物及水進行反應，
7、 根據(jù)權利要求6的方法，其中所述無機鹵化物為堿金屬或者堿土金屬鹵 化物，更優(yōu)選為堿金屬或者堿土金屬的氯化物或溴化物，最優(yōu)選為氯化鈉或者氯 化鎂。
8、 根據(jù)權利要求6的方法，其中所述2- (5- ((l， 3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲 基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯通過以下方法進行制備在30 100。C時，使2- (2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)、丙二酸 二乙酯、氫化鈉及氯化亞銅進行反應，
9、根據(jù)權利要求8的方法，其中所述2- (2， 5-二氯-4-硝基芐基)-1， 3-二氧戊環(huán)通過以下方法進行制備在50 120°C時，使2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸 和乙二醇進行反應，
10、根據(jù)權利要求9的方法，其中2- (2， 5-二氯-4-硝基苯)-N,N-二甲基 乙烯胺通過以下方法進行制備以2， 5-二氯-4-硝基甲苯及二甲氧基-N， N-二甲基甲胺為原料進行反應，
11、根據(jù)權利要求10的方法，其中2， 5-二氯-4-硝基甲苯通過以下方法進行 制備在濃硫酸、乙酸酐、乙酸或它們的混合溶劑中，在0 5(TC時，以2， 5-二 氯甲苯及發(fā)煙硝酸為原料進行反應，
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成齊拉西酮的新方法。該方法包括以下步驟以2，5-二氯甲苯為起始原料，經硝化后與N，N-二甲基二甲氧基甲胺縮合。所得中間體在草酸及乙二醇存在下轉化成縮醛化合物。接著跟丙二酸二乙酯反應，然后脫羧、還原、環(huán)合得到關鍵中間體7。化合物7在酸性條件下脫保護得到醛8，醛8在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下與3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑反應得到齊拉西酮。本發(fā)明的反應容易控制而且簡潔，原料易得，操作方便。
文檔編號C07D417/12GK101450946SQ20071019491
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權日2007年12月6日
發(fā)明者唐方輝, 徐雨航, 王亞平, 蔡剛華, 許德州, 鄭國君, 高建明 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司