專利名稱：齊拉西酮或其鹽包合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及甲磺酸齊拉西酮包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
包合技術(shù)是現(xiàn)代藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的手段。它可以用如環(huán)糊精及衍生物為載體，通過不同的方法將難溶性的藥物包合在其分子螺旋結(jié)構(gòu)的內(nèi)部空間。這種包合物可以明顯提高藥物的水溶性，制成多種劑型。
在包合技術(shù)中，包合方法的不同會給包合物的溶解性、穩(wěn)定性帶來不同的結(jié)果。齊拉西酮的水溶性很低，必須采用包合技術(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)中是將羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)或硫代丁基醚-β-環(huán)糊精(SBECD)制成40％水溶液，加入甲磺酸齊拉西酮，在室溫下攪拌4天，使其達到包合平衡點。這個方法包合時間長達4天，如此長的制備時間明顯降低了效率，特別在規(guī)?；笊a(chǎn)時，如此長時間，很難達到實用的效果；齊拉西酮在水溶液中很不穩(wěn)定，制備過程中用水為介質(zhì)加上很長的包合時間，會造成藥物還未完全包合就發(fā)生水解的情況；用水為介質(zhì)加上很長的包合時間也容易引起染菌，導(dǎo)致水變質(zhì)，不符合GMP的要求。
現(xiàn)有技術(shù)中有將齊拉西酮或其鹽投入含環(huán)糊精及其衍生物的有機溶媒中，于80℃加熱回流2小時制得包合物，但齊拉西酮或其鹽容易氧化，在80℃下會因為氧化使包合物顏色加深，導(dǎo)致產(chǎn)物不純。
因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種制備齊拉西酮或其鹽的方法，該方法耗時短、效率高、成本低，有利于大規(guī)模生產(chǎn)及藥物的穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種齊拉西酮或其鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供由上述方法制得的齊拉西酮或其鹽的藥物組合物。
在本發(fā)明的第一個方面，提供了一種齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物的制備方法，它包括步驟(a)提供一齊拉西酮或其鹽的溶液，所述溶液含有齊拉西酮或其鹽和溶媒，并且在78±1.5℃回流加熱所述溶液，使得齊拉西酮或其鹽溶解；(b)過濾去除溶液中的不溶性物質(zhì)，獲得濾液，然后揮干溶媒，制得齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物；所述的溶媒的沸點為76-80℃，更佳地所述溶媒的沸點為78±1.5℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的有機溶劑中溶解有15-20％(如約18.81％)環(huán)糊精及其衍生物。
在另一優(yōu)選例中，在加熱回流所述溶液時通入氮氣。
在另一優(yōu)選例中，步驟a中的加熱回流溫度為78±1.0℃。
在另一優(yōu)選例中，步驟a中的加熱回流時間為2±1小時，更佳地2±0.5小時。
在另一優(yōu)選例中，溶媒選自(i)乙醇(沸點為78.3℃)；(ii)乙醇與其他溶劑(如乙腈、丙酮、異丙醇(82.3℃)、四氫呋喃)的混合溶劑；(iii)乙醇與水的混合溶劑；(iv)由(ii)和(iii)構(gòu)成的混合溶劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的溶媒是乙醇或乙醇水溶液，其中溶媒中乙醇的體積百分比為90-100％。
在另一優(yōu)選例中，所述的溶媒中乙醇的體積百分比為95-100％，更佳地為99-100％，最佳地為無水乙醇。
在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)糊精及其衍生物和齊拉西酮或其鹽的摩爾比為(1.87±1.5)∶1。
在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)糊精及其衍生物和齊拉西酮或其鹽的摩爾比為(1.87±0.5)∶1在上述的制備方法中，所述的環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊精及其衍生物、β-環(huán)糊精及其衍生物或γ-環(huán)糊精及其衍生物中的一種或多種。
在另一優(yōu)選例中，所述的環(huán)糊精及其衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精。
在上述的制備方法中，所述的齊拉西酮或其鹽選自齊拉西酮的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽。其中所述的鹽可以是無水合物、半水合物、一水合物或多水合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的齊拉西酮及其鹽是甲磺酸齊拉西酮或其半水合物。
在本發(fā)明的第二個方面，提供了一種藥物組合物，它包含(i)治療有效量的(如0.05-50wt％)用上述的制備方法所制得的齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物；(ii)余量的藥學(xué)上可接受的載體。
上述的藥物組合物是水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
本發(fā)明提供的制備齊拉西酮或其鹽的方法，耗時短、效率高、成本低，有利于大規(guī)模生產(chǎn)及藥物的穩(wěn)定。
具體實施例方式
通常為了快速制備齊拉西酮或其鹽的包合物，可以采用升高溫度的方法，但由于齊拉西酮或其鹽較易發(fā)黃，對外觀不利，80℃以上更會使顏色劇烈變深。發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)一齊拉西酮或其鹽的溶液，所述溶液含有齊拉西酮或其鹽和溶媒，并且在78±1.5℃回流加熱所述溶液，使得齊拉西酮或其鹽溶解，這樣既能在短時間內(nèi)使藥物完全溶解，又能使藥物顏色加深的程度降至最低，從而使制得的包合物溶解性好，顏色白，純度高。
本發(fā)明所稱的藥物，除非特別說明，均是指“齊拉西酮或其鹽”。
本發(fā)明所用術(shù)語“環(huán)糊精”和“環(huán)糊精及其衍生物”可互換使用，都指環(huán)糊精化合物本身或者能夠與齊拉西酮或其鹽形成包合物的環(huán)糊精衍生物。
制備方法本發(fā)明所述的制備方法是將齊拉西酮或其鹽原料和環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，于78±1.0℃加熱回流至藥物完全溶解；揮干溶媒，制得齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物。
藥物和環(huán)糊精的配比影響包合物的質(zhì)量，本發(fā)明中藥物和環(huán)糊精的摩爾比為1.87±1.5∶1，優(yōu)選1.87∶1。
本發(fā)明使用的溶媒選自(i)乙醇(沸點為78.3℃)；(ii)乙醇與其他溶劑(如乙腈、丙酮、異丙醇(82.3℃)、四氫呋喃)的混合溶劑；(iii)乙醇與水的混合溶劑；(iv)由(ii)和(iii)構(gòu)成的混合溶劑。優(yōu)選乙醇水溶液，其中乙醇的體積百分比為90-100％，較佳地乙醇的體積百分比為95-100％，更佳地為99-100％。
本發(fā)明在78±1.0℃加熱回流2±1小時使藥物完全溶解。溫度低，包合時間延長，不利于藥物的穩(wěn)定；高于80℃，藥物容易氧化，所得的溶液顏色深。
齊拉西酮或其鹽包括齊拉西酮的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽。其中，所述的鹽是無水合物、半水合物、一水合物或多水合物。優(yōu)選甲磺酸齊拉西酮或其半水合物。
本發(fā)明所述的環(huán)糊精是常規(guī)的環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精中的一種或多種。優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)或磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBECD)。
在另一優(yōu)選方法中是將甲磺酸齊拉西酮或其半水合物和HPBCD(或SBECD)溶解在無水乙醇中，加熱到78℃回流2小時至藥物全部溶解，減壓濃縮至恒重，得到包合物。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物和余量的藥學(xué)上可接受的載體。所述治療有效量的齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物為藥物組合物總量的2％-50％，優(yōu)選為5％-25％。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以是水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體可以選自一種或多種稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑。所述的崩解劑可以選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。所述的稀釋劑可以選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉的一種或多種。所述的黏合劑可以選自纖維素衍生物，樹膠，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
藥學(xué)上可接受的載體還可以包括填充劑、甜味劑、著色劑、芳香劑或其混合物等。
本發(fā)明所述的粉末都是將上述的包合物在水中復(fù)溶后凍干制得。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1.所述的包合方法簡易、快速，從現(xiàn)有技術(shù)的4天縮短至2小時，大大提高了制備時間，避免了因齊拉西酮在水溶液中很不穩(wěn)定，而造成的藥物還未完全包合就發(fā)生水解的情況；2.藥物在有機溶媒中往往比在以水為介質(zhì)中有較好的穩(wěn)定性且降低了染菌的幾率，有利于符合GMP的要求；3.達到了溶解時間快及不使顏色變黃的平衡，能制得顏色白、純度高的包合物，有利于降低成本及大規(guī)模的生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計。
通用方法用高效液相法檢查有關(guān)物質(zhì)與降解產(chǎn)物材料甲醇(色譜純，Tedia美國)，醋酸鈉(分析純)，冰醋酸(色譜純，Tedia美國)，超純水。
色譜儀Agilent 1100型高效液相色譜儀，包括G1311A 四元泵，G1315BDAD紫外檢測器，惠普色譜工作站。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇醋酸鈉緩沖液(醋酸鈉4.1g用水稀釋至1000ml，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH為6.0)為流動相；梯度洗脫流動相A為甲醇，流動相B為醋酸鈉緩沖液。流動相A0-5min，58％-80％；5-25min，80％，檢測波長254nm；柱溫25℃；流速1.0ml/min；理論板數(shù)齊拉西酮計算，應(yīng)不低于2000。齊拉西酮與中間體之間的分離度符合要求。
實施例1包合物的制備將25.09克甲磺酸齊拉西酮半水合物和752.7克HPBCD加無水乙醇至4升，于78℃水浴中加熱回流2小時，使其充分溶解并過濾，減壓濃縮至恒重，得到藥物-HPBCD包合物。將上述包合物加水溶解，并用水加至3升，經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，凍干，即得注射用甲磺酸齊拉西酮。
結(jié)果表明，所得的包合物顏色白，純度高(＞99.7％)。
實施例2-4包合物的制備

將上述表格中不同含量的25.09克甲磺酸齊拉西酮半水合物和752.7克HPBCD加無水乙醇至4升，于上述列表的溫度下在水浴中加熱回流2小時，使其充分溶解，減壓濃縮至恒重，得到藥物-HPBCD包合物。將上述包合物加水溶解，并用水加至3升，經(jīng)0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，凍干，即得注射用甲磺酸齊拉西酮。
結(jié)果對比例1中，加熱回流溫度較低(76℃)，為了充分包合，不得不延長時間，這不利于藥物的穩(wěn)定，另一方面增加了能耗(增加約30％)，降低了設(shè)備利用率(下降50％)。
對比例2中，加熱回流溫度較高(80℃)，導(dǎo)致藥物容易氧化，所得的溶液顏色深，且雜質(zhì)含量增加(與實施例1-3相比增加約100％)。
而實施例1-3中，加熱回流溫度控制在78±1.0℃，可在2小時內(nèi)使包合物完全溶解，并且所得的包合物顏色白，純度高(均＞99.5％)。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟(a)提供一齊拉西酮或其鹽的溶液，所述溶液含有齊拉西酮或其鹽和溶媒，并且在78±1.5℃回流加熱所述溶液，使得齊拉西酮或其鹽溶解；(b)過濾去除溶液中的不溶性物質(zhì)，獲得濾液，然后揮干溶媒，制得齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物；所述的溶媒的沸點為76-80℃，更佳地所述溶媒的沸點為78±1.5℃。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中的加熱回流溫度為78±1.0℃。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述的溶媒是乙醇或乙醇水溶液，其中溶媒中乙醇的體積百分比為90-100％。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的環(huán)糊精及其衍生物和齊拉西酮或其鹽的摩爾比為(1.87±1.5)∶1。
5.如權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述的環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊精及其衍生物、β-環(huán)糊精及其衍生物或γ-環(huán)糊精及其衍生物中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的環(huán)糊精及其衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精。
7.如權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述的齊拉西酮或其鹽選自齊拉西酮的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽，上述鹽是無水合物、半水合物、一水合物或多水合物。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的齊拉西酮及其鹽是甲磺酸齊拉西酮或其半水合物。
9.一種藥物組合物，其特征在于，它包含(i)治療有效量的如權(quán)利要求1所述的制備方法所制得的齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物；(ii)余量的藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了齊拉西酮或其鹽包合物制備方法，它包括步驟(a)提供一齊拉西酮或其鹽的溶液，所述溶液含有齊拉西酮或其鹽和溶媒，并且在78±1.5℃回流加熱所述溶液，使得齊拉西酮或其鹽溶解；(b)過濾去除溶液中的不溶性物質(zhì)，然后揮干溶媒，制得齊拉西酮或其鹽的水溶性包合物。所述的包合方法簡易、快速，有利于藥物的穩(wěn)定，降低了染菌的幾率，同時產(chǎn)物純白，有利于降低成本及大規(guī)模的生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK1839839SQ200610023760
公開日2006年10月4日 申請日期2006年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者瞿文, 包泳初, 陳慶華, 朱寶泉 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院