專利名稱：：?jiǎn)涡本灯瑺罹w他扎諾特的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有特定晶形的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯(以下稱作他扎諾特)，以及以它作為有效成分的藥劑，并用于治療持續(xù)性干咳為主訴的慢性咳嗽的藥劑。他扎諾特是用下式表示的化合物。特許1225974號(hào)、特許1817456號(hào)、特許第1944680號(hào)、特許第1931778號(hào)及特許第2598703號(hào)公開了他扎諾特。這些文獻(xiàn)中僅描述了本化合物的制造法或醫(yī)藥品的制劑化法，對(duì)不同晶形引起的物理化學(xué)穩(wěn)定性沒有作任何描述。且作為藥理作用，對(duì)由抗原導(dǎo)致的肥大細(xì)胞的化學(xué)介質(zhì)游離抑制作用、哮喘預(yù)防作用，已經(jīng)得到確認(rèn)，但是沒有其他作用的記載。對(duì)一般的有機(jī)化合物，因晶形的不同，物理化學(xué)性質(zhì)或藥理作用也不同，這已為公知。這些不同關(guān)系到制劑化過(guò)程的難易度或在醫(yī)藥用途中的藥效擴(kuò)大等問題。以前對(duì)本化合物的晶形沒有任何的描述，在特許第1817456號(hào)中只暗示了在制劑化中晶形的變化，按照晶形不同而對(duì)醫(yī)藥品制造工序的有用性沒有任何描述?？人砸蚨喾N疾病引起，是與各種病情有關(guān)系的非常重要的癥狀。以慢性咳嗽為例，由細(xì)菌或病毒引起急性咽喉炎時(shí)，即使在發(fā)熱和疼痛減輕后，在數(shù)周內(nèi)只要經(jīng)受一點(diǎn)點(diǎn)的刺激，咳嗽也會(huì)重新發(fā)作，伴隨著神經(jīng)激肽的參與或咳嗽受體敏感性亢進(jìn)。在以僅經(jīng)受長(zhǎng)期咳嗽為主訴的病情中，有不伴隨喘鳴或呼吸困難，后來(lái)轉(zhuǎn)移為支氣管哮喘的情況，用鎮(zhèn)咳藥或支氣管擴(kuò)張藥無(wú)效，這樣的病例很多，因此希望開發(fā)高效的治療藥物。本發(fā)明的目的在于提供因晶形熱力學(xué)穩(wěn)定而使制劑化過(guò)程穩(wěn)定性優(yōu)異的他扎諾特，并且提供對(duì)慢性咳嗽有效的化合物。本發(fā)明者們，在反復(fù)多年的研究中，將他扎諾特溶解在各種溶劑中，進(jìn)行重結(jié)晶化試驗(yàn)，通過(guò)選擇溶劑，得到片狀和針狀晶體。任一種晶體都屬于單斜晶系，片狀晶體有a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對(duì)稱單位的體積＝410.5立方埃的晶格，用單一甲醇或比率為1∶4的丙酮和己烷的混合溶劑使其重結(jié)晶化。采用差熱熱量測(cè)定裝置，該片狀晶體顯示出吸熱峰值158℃。針狀晶體具有a＝19.3埃，b＝14.6埃，c＝5.0埃，每不對(duì)稱單位的體積＝352.2立方埃的晶格，用乙酸乙酯使其重結(jié)晶化。采用差熱熱量測(cè)定裝置，該針狀晶體顯示出148℃和158℃二個(gè)吸熱峰。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。即，本發(fā)明提供了片狀晶體的他扎諾特，以及以其為有效成分的慢性咳嗽治療劑。下面詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。在有機(jī)化合物的精制法中，有各種方法，而常用的是利用溶劑的結(jié)晶化法，根據(jù)溶劑的種類、溫度、混合溶劑的比例不同，將析出片狀、針狀及柱狀晶體等各種晶體。為了以所希望的任意晶形挑出這些晶形，需要各種方法。下面給出參考例和實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例1片狀晶體的結(jié)晶化方法(重結(jié)晶化)將20g他扎諾特在丙酮∶己烷＝1∶4的混合溶劑1.5L中加熱溶解后，在室溫下放置使其結(jié)晶化。該晶體是片狀晶體(他扎諾特-A)。針狀晶體的結(jié)晶化方法(重結(jié)晶化)將20g他扎諾特在乙酸乙酯2L中溶解后，在室溫下放置使其結(jié)晶化。下表表示結(jié)構(gòu)解析數(shù)據(jù)(他扎諾特-B)。表1由表1所示的按照差示熱熱量測(cè)定裝置的吸熱峰，判斷出兩種晶形的他扎諾特的熱穩(wěn)定性有差別，進(jìn)行以下的實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2熱轉(zhuǎn)移針狀晶體和片狀晶體在它們各自的熔點(diǎn)溶解后，冷卻至20℃，結(jié)晶化，測(cè)定紅外吸收光譜(IR)和差示熱的吸熱峰。表2象由表2獲知的那樣，在片狀晶體溶解后，一冷卻結(jié)晶化則成為片狀晶體，而針狀晶體轉(zhuǎn)移成片狀晶體。而且，將針狀晶體在熔點(diǎn)以下放置8小時(shí)，仍為固體狀態(tài)，幾乎全部轉(zhuǎn)移成為片狀晶體。從這些事實(shí)判斷片狀晶體熱穩(wěn)定性非常高。由此可提高在制劑化過(guò)程中操作的簡(jiǎn)便性。實(shí)施例3慢性咳嗽的臨床實(shí)驗(yàn)1.對(duì)象疾患慢性咳嗽(在以干咳為主訴的患者和適合慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中進(jìn)行)。慢性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)1)慢性干咳持續(xù)8周以上2)不伴隨喘鳴、呼吸困難3)在夜間癥狀多發(fā)4)由運(yùn)動(dòng)或冷氣誘發(fā)咳嗽5)病理學(xué)意見是原則上正常，但聽取不能斷定是羅音(rales)。6)在呼吸機(jī)能中沒有中樞性阻礙跡象，顯示出末梢性阻礙。7)不能斷定是最近的吸煙、心肺疾病、服用ACE抑制劑等其他明確的原因。臨床癥狀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.咳嗽的重癥度強(qiáng)3點(diǎn)較強(qiáng)2點(diǎn)弱1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)2.痰量多2點(diǎn)少1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)3.痰的切片惡1點(diǎn)良0點(diǎn)4.喉的癢癢(イガイガ)感有1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)5.噴嚏有1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)6.鼻子不通氣有1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)7.鼻涕有2點(diǎn)少1點(diǎn)無(wú)0點(diǎn)2.試驗(yàn)方法1.試驗(yàn)藥劑他扎諾特膠囊(1膠囊中他扎諾特片狀晶體75mg)2.用法·用量一天3次(早飯后，中飯后，晚飯后)口服他扎諾特，一次75mg(1膠囊)。根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。3.試驗(yàn)期間4.觀察期間(i)對(duì)照觀察期間取2周。(ii)服用試驗(yàn)藥劑結(jié)束后的經(jīng)過(guò)觀察期間取4周。3.總給藥癥例數(shù)12(男4人，女8人)4.綜合評(píng)價(jià)1.患者的印象與對(duì)照期間比較試驗(yàn)藥劑給藥期間和經(jīng)過(guò)觀察期間的患者的綜合印象，根據(jù)下述7個(gè)級(jí)別進(jìn)行判定。1、顯著好轉(zhuǎn)2、好轉(zhuǎn)3、稍微好轉(zhuǎn)4、沒有改變5、稍微惡化6、惡化7、顯著惡化判定時(shí)間試驗(yàn)藥劑給藥結(jié)束時(shí)和經(jīng)過(guò)觀察結(jié)束時(shí)2.整體改善度對(duì)臨床癥狀的轉(zhuǎn)變和患者的印象等進(jìn)行綜合的判斷，根據(jù)下述7個(gè)級(jí)別進(jìn)行判定。1、顯著改善2、中等程度改善3、輕度改善4、不變5、輕度惡化6、中等程度惡化7、顯著惡化判定時(shí)間試驗(yàn)藥劑給藥結(jié)束時(shí)和經(jīng)過(guò)觀察結(jié)束時(shí)3.總安全度在試驗(yàn)藥劑給藥中發(fā)現(xiàn)的副作用的種類、程度、經(jīng)過(guò)和臨床檢查對(duì)成效和追蹤調(diào)查的結(jié)果等進(jìn)行綜合的判斷，根據(jù)下述5個(gè)級(jí)別進(jìn)行判斷。1.無(wú)負(fù)作用2.有負(fù)作用但繼續(xù)服用試驗(yàn)藥劑3.因副作用，減少試驗(yàn)藥劑或停藥4.因副作用，中止服用試驗(yàn)藥劑5.因副作用，中止服用試驗(yàn)藥劑，需要進(jìn)行處理判定時(shí)間試驗(yàn)藥劑給藥結(jié)束時(shí)4.有用度對(duì)整體改善度和總安全度等進(jìn)行綜合判斷，根據(jù)下述7個(gè)級(jí)別進(jìn)行判定。1、非常有用2、有用3、稍微有用4、不認(rèn)為有用5、稍微不理想6、不理想7、非常不理想判定時(shí)間試驗(yàn)藥劑給藥結(jié)束時(shí)和經(jīng)過(guò)觀察結(jié)束時(shí)5.藥劑的效果表3患者的印象</tables>表4最終整體改善度</tables>表5總安全度</tables>表6有用度</tables>象觀察以上表3-6獲知的那樣，他扎諾特(片狀晶體)顯示出對(duì)慢性咳嗽患者顯著的效果，說(shuō)明了本化合物的有用性本發(fā)明的慢性咳嗽治療劑，對(duì)于因許多疾病引起的，與各種病情有關(guān)的極重要癥狀的慢性咳嗽有效果。而且，因?yàn)橐詿崃W(xué)穩(wěn)定的片狀晶體作為晶形，能夠防止在制劑工序中晶形變異，確定能夠連續(xù)供給具有均一品質(zhì)的醫(yī)藥品。權(quán)利要求1.具有單斜晶系(P21)，a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對(duì)稱單位體積＝410.5立方埃晶格的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯。2.以具有單斜晶系(P21)，a＝8.2埃，b＝7.1埃，c＝28.2埃，每不對(duì)稱單位體積＝410.5立方埃晶格的3’-(1H-四氮雜茂-5-基)苯胺羰酸丁基酯作為有效成分的慢性咳嗽治療劑。全文摘要通過(guò)選擇晶形,得到了在制劑工序中穩(wěn)定的晶形,從而提供了用通常的鎮(zhèn)咳劑或支氣管擴(kuò)張劑難以得到充分治療效果的慢性咳嗽治療劑。為可預(yù)防在制劑工序中加熱引起的不穩(wěn)定性從而對(duì)熱穩(wěn)定的他扎諾特片狀晶體。該片狀晶體,是以經(jīng)受長(zhǎng)期咳嗽為主訴病情的慢性咳嗽治療劑。文檔編號(hào)A61K31/41GK1263889SQ9911098公開日2000年8月23日申請(qǐng)日期1999年6月25日優(yōu)先權(quán)日1998年11月26日發(fā)明者池田賢次,武內(nèi)正史,大竹康博,堀尾良宏申請(qǐng)人:若素制藥株式會(huì)社