專利名稱：血管生成促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺腺素E1前體的新用途發(fā)明，具體的說是血管生成的促進(jìn)劑，及生長(zhǎng)因子引起的血管生成作用的增強(qiáng)劑。
背景技術(shù)：
已知前列腺腺素E1(PGE1)類在生物體內(nèi)微量存在，具有多種生理作用，但其化學(xué)穩(wěn)定性差。因而，對(duì)制劑改進(jìn)及PGE1修飾的研究一直在進(jìn)行，特別是PGE1前體(前體藥物)受到了矚目。本發(fā)明的目的在于提供一種PGE1前體的新用途。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特定的PGE1前體具有血管生成的促進(jìn)作用，另外可以增強(qiáng)堿性成纖維細(xì)胞增殖因子(下面稱作“b-FGF”)等生長(zhǎng)因子的血管生成作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明是以通式(I)所示化合物(下面稱作“PG E1前體”)作為有效成分的血管生成促進(jìn)劑。另外，本發(fā)明是以PG E1前體作為有效成分，對(duì)具有血管生成作用的藥物可以增強(qiáng)其作用的增強(qiáng)劑。

〔式中R1表示?；?，R2表示烷基；R3、R4相同或不同，表示氫原子或羥基的保護(hù)基；R5表示烷基?！惩ㄊ?I)中R1所示?；奶荚訑?shù)為2～6，優(yōu)選2～4，合適的物質(zhì)例如乙?；?、丙?；?、丁?；⑿挛祯；?、己酰基等烷?；2所示烷基的碳原子數(shù)為1～30，優(yōu)選1～4，可以舉出例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、癸基、二十烷基、三十烷基等。R5所示烷基的碳原子數(shù)為1～10，優(yōu)選5～7，可以舉出上述烷基中與該碳原子數(shù)對(duì)應(yīng)的物質(zhì)。R3、R4所示羥基的保護(hù)基，例如?；?乙?；?、丙酰基、苯甲酰基等)、芳烷基(苯甲基、苯乙基等)等。
作為通式(I)所示PG E1前體的具體例子，例如9-乙酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，11α，15S-三乙酰氧基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，15R-二乙酰氧基-11α-羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9，15S-二乙酰氧基-11α-羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸甲酯，9-乙酰氧基-11α，15S-二羥基-17S，20-二甲基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9-乙酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9-丁酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯，9，11α-二乙酰氧基-15S-羥基-17S，20-二甲基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯等。
通式(I)表示的化合物在特開昭58-39660號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)USP4363817、USP4543421、EP-A-133450)、特開平3-204853號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)USP5120870、EP-A-423697)、特開平5-213862號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)USP5194670、EP-A-624574)等中記載了其制備方法。
該P(yáng)GE1前體可以制成例如環(huán)糊精(CD)夾雜物、脂質(zhì)體、乙醇溶液、脂肪乳劑等適當(dāng)形式的制劑使用。優(yōu)選脂肪乳劑的形式，這種制劑的緩釋性、持續(xù)性、局部蓄積性優(yōu)良，同時(shí)具有良好的保存穩(wěn)定性。
以下說明作為優(yōu)選形式的脂肪乳劑。本發(fā)明中，所謂含有PGE1前體的脂肪乳劑〔以下稱作“含有PG E1前體的脂肪乳劑”〕是指含有PGE1前體，而且油成分作為液滴分散到分散介質(zhì)中的制劑。
油成分例如植物油、中鏈脂肪酸甘油三酯(即MCT)、魚油等?？梢允褂?種，也可以使用2種以上。植物油例如大豆油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、橄欖油等。這些物質(zhì)最好采用公知的方法精制到臨床上能夠安全使用的程度。優(yōu)選高純度的精制大豆油，更優(yōu)選采用例如水蒸氣蒸餾法對(duì)精制大豆油進(jìn)一步精制得到的高純度的精制大豆油(純度甘油三酯、甘油二酯及甘油單酯的含量在99.9％以上)。
為了使油成分在分散介質(zhì)中分散，可以使用磷脂等作為乳化劑。磷脂例如卵磷脂、大豆磷脂等，特別優(yōu)選使用其精制磷脂。這種精制磷脂可以依照常規(guī)方法，采用有機(jī)溶劑分離法進(jìn)行制備。精制磷脂主要由卵磷脂、磷脂酰乙醇胺組成，此外的磷脂還含有磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘髓磷脂等。另外，也可以使用實(shí)質(zhì)上從精制磷脂中除去磷脂酰乙醇胺的物質(zhì)，具體來說也可以使用除去磷脂酰乙醇胺直至其含量約1w/w％以下的物質(zhì)，這可以使用卵黃、大豆等的磷脂，按照常規(guī)方法用有機(jī)溶劑分離，然后通過硅膠、礬土等無機(jī)吸附劑精制得到。因此，得到的磷脂主要由卵磷脂組成〔特開昭60-149524號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)USP4684633、EP-A-150732)〕。而且，也可以使用卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇本身。分散劑例如水等，優(yōu)選凈化水。該含有PGE1前體的脂肪乳劑主要由植物油5～50％(w/v)、相對(duì)于植物油100重量份的磷脂1-300重量份(優(yōu)選5-100重量份，更優(yōu)選10-50重量份)及適量水組成。
另外，本發(fā)明中含有PGE1前體的脂肪乳劑除了上述成分以外，必要時(shí)還可以加入乳化輔助劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、高分子物質(zhì)、等滲劑等。
乳化輔助劑例如碳原子數(shù)為6-22(優(yōu)選12-20)的脂肪酸或其可藥用鹽，及碳原子數(shù)為2-22的脂肪胺等。脂肪酸只要是可以添加到藥品中的物質(zhì)即可，沒有特別的限定，可以是直鏈狀或支鏈狀的，具體的說優(yōu)選使用直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸、肉豆蔻酸等。另外，這些脂肪酸的可藥用鹽例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)等。而且，脂肪胺只要是可以添加到藥品中的物質(zhì)即可，沒有特別的限定，例如直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)為2-22的伯胺、仲胺等，具體的說例如乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂酰胺、油酰胺等。該乳化輔助劑的含量?jī)?yōu)選脂肪酸或其鹽在0.3％(w/v)以下，另外脂肪胺等在0.1％(w/v)以下。
穩(wěn)定劑只要是可以添加到藥品中的物質(zhì)即可，沒有特別的限定，例如膽固醇類、磷脂酸等。其含量為膽固醇類優(yōu)選0.5％(w/v)以下，更優(yōu)選0.1％(w/v)以下，另外，磷脂酸優(yōu)選5％(w/v)以下，更優(yōu)選1％(w/v)以下。
高分子物質(zhì)只要是可以添加到藥品中的物質(zhì)即可，沒有特別的限定，例如白蛋白、葡聚糖、乙烯基聚合物、非離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉等。作為白蛋白，由于抗原性的問題等，可以使用由人體得到的物質(zhì)。乙烯基聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮等。作為非離子表面活性劑，可以使用聚亞烷基二醇(例如平均分子量為1000-10000，優(yōu)選4000-6000的聚乙二醇等)、聚氧亞烷基共聚物(例如平均分子量為1000-20000，優(yōu)選6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等)、氫化蓖麻油聚氧亞烷基衍生物〔例如氫化蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、同前-(40)-醚、同前-(100)醚等〕、蓖麻油聚氧亞烷衍生物〔例如蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、同前-(40)-醚、同前-(100)醚等〕等。其含量為相對(duì)于PG E1前體100重量份，優(yōu)選高分子物質(zhì)10-500重量份，更優(yōu)選50-100重量份。
等滲劑例如甘油、葡萄糖等。
上述脂肪乳劑中含有的PGE1前體的量可以隨乳劑的形態(tài)及用途適當(dāng)增減，一般的在該乳劑中含有極微量(例如約0.1-100μg/ml)就足夠了。
含有PGE1前體的脂肪乳劑特別優(yōu)選的組成如下所示。
PGE1前體 1-100μg精制大豆油 50-500mg高度精制卵磷脂 5-50mg油酸0.1-5mg濃甘油 5-50mg蒸餾水 適量合計(jì)1ml含有PGE1前體的脂肪乳劑的制造方法并沒有特別限定，可以采用各種方法制備，基本來說可以通過下述方法制得向由PGE1前體與其它油成分組成的油狀物中加入作為分散介質(zhì)的水，特別是純凈水，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ榛钡匠蔀榫|(zhì)。具體例如下述方法也就是說，將一定量的PGE1前體、油成分(優(yōu)選大豆油)、磷脂以及必要時(shí)加入的其它上述添加劑混合，加熱形成溶液，使用常用的勻漿機(jī)(例如高壓噴射型勻漿機(jī)、超聲波型勻漿機(jī)等)進(jìn)行勻質(zhì)處理，制得油包水型分散液，然后向其中加入必要量的水，再用上述勻漿機(jī)進(jìn)行勻質(zhì)化，轉(zhuǎn)變成水包油型乳劑。根據(jù)制造中的情況，也可以在脂肪乳劑制備后，加入穩(wěn)定劑、等滲劑等添加劑〔特開昭58-222014號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)USP4493847、EP-A-97481)〕。
上述處理之后，也可以進(jìn)行滅菌·除菌處理。滅菌處理可以采用常規(guī)方法，例如滅菌過濾法、γ射線照射法、高壓加熱處理法等。
因此，制得的含有PGE1前體的脂肪乳劑可以直接或根據(jù)需要添加其它成分形成本發(fā)明的促進(jìn)劑。其它成分例如二十碳五烯酸(所謂EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。該脂肪乳劑的平均粒徑優(yōu)選1μm以下，更優(yōu)選0.2-0.4μm。
以下對(duì)使用該P(yáng)GE1前體制備脂肪乳劑以外其它形式制劑的場(chǎng)合進(jìn)行說明。
環(huán)糊精(CD)夾雜物可以通過下述方法得到將PGE1前體溶解于溶劑(乙醇等)中，向該溶液中加入將環(huán)糊精加溫溶解于水等得到的溶液后，冷卻，過濾析出的沉淀，減壓干燥。
脂質(zhì)體可以通過下面的方法得到將磷脂溶解于溶劑(氯仿等)中，向該溶液中加入在溶劑(乙醇等)中溶解PGE1前體得到的溶液后，蒸餾除去溶劑，向其中加入磷酸緩沖液，經(jīng)振蕩、超聲波處理及離心分離后，用膜濾器等過濾上清液而得到。
乙醇溶液可以通過將PGE1前體溶解于乙醇中得到。另外，該乙醇溶液可以在使用時(shí)用生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋。
另外，上述脂肪乳劑和其它制劑可以采用常規(guī)方法調(diào)節(jié)pH、鹽濃度、滲透壓等。另外，必要時(shí)也可以制成冷凍干燥制劑。
本發(fā)明的促進(jìn)劑中PGE1前體不僅具有促進(jìn)血管生成的作用，而且可以增強(qiáng)生長(zhǎng)因子引起的血管生成作用。
本發(fā)明的血管生成促進(jìn)劑能夠以注射劑等非口服形式給藥，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。這種給藥優(yōu)選PGE1前體1日1-1000μg，可以按照0.01-1000ng/kg/分的比例1日1次靜脈內(nèi)持續(xù)注射給藥。
另外，本發(fā)明的血管生成促進(jìn)劑可以與具有血管生成作用的公知藥物合用，以增強(qiáng)這種作用。這時(shí)最好投予本發(fā)明的血管生成促進(jìn)劑與具有血管生成作用的藥物使之同時(shí)存在于生物體。兩者可以一起制成制劑，也可以分別制成制劑。分別制成制劑時(shí)，給藥途徑·用法可以相同也可以不同。
作為具有血管生成作用的公知藥物，例如生長(zhǎng)因子(growthfactor)、肝素、腺苷、潘生丁等。生長(zhǎng)因子例如b-FGF、TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)β、VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖因子)、HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、EGF(上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等。它們的用法、用量只要在已知的范圍內(nèi)即可，并沒有特別的限定。
圖面的簡(jiǎn)單說明

圖1是表示試驗(yàn)例1中溶劑給藥組血管生成結(jié)果的照片。圖2是表示試驗(yàn)例1中AS給藥組結(jié)果的照片。圖3是表示試驗(yàn)例2中單獨(dú)溶劑給藥組(第1組)結(jié)果的照片。圖4是表示試驗(yàn)例2中b-FGF給藥組(第2組)結(jié)果的照片。圖5是表示試驗(yàn)例2中AS與b-FGF并用組(第3組)結(jié)果的照片。
實(shí)施例·試驗(yàn)例為了進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，列出實(shí)施例及試驗(yàn)例，但是本發(fā)明并不只限于此。
實(shí)施例1(CD夾雜物)將9-丁酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯(以下稱為“AS”。)17mg溶解于乙醇0.2ml中，再向該溶液中加入將β-環(huán)糊精257mg加溫溶解于6ml水制得的溶液，45℃下加溫溶解后，冷卻至室溫，使之析出沉淀。將其在0℃下放置一夜后過濾，用50％的乙醇水溶液洗滌后，減壓干燥，得到環(huán)糊精(CD)夾雜物。
實(shí)施例2(脂質(zhì)體)將卵磷脂60mg及油酰胺11mg溶解于氯仿5ml后，加入將AS 30μg溶解于乙醇100 μl中得到的溶液，加入到茄型燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器蒸餾除去溶劑。再向其中加入0.1M的等滲磷酸緩沖液(pH5)1ml，振蕩、超聲波處理及離心分離后，用0.2μm的膜濾器過濾上清液，得到脂質(zhì)體制劑。
實(shí)施例3(乙醇溶液)將AS 500μg溶解于乙醇1ml中，而得到乙醇溶液制劑。使用時(shí)，用生理鹽水或葡萄糖溶液等稀釋。
實(shí)施例4(脂肪乳劑)向精制大豆油30g中加入精制卵磷脂5.4g、AS1.5mg及油酸0.72g，40-75℃下加熱溶解。向其中加入蒸餾水200ml，然后加入日本藥典甘油7.5g，用20-40℃的注射用蒸餾水加至全量300ml，用均漿機(jī)粗乳化。第1次在120kg/cm2下，合計(jì)500kg/cm2的壓力下，通過Manton-Gaulin型勻漿機(jī)10次，使其乳化，從而得到勻質(zhì)且含有極細(xì)微PGE1前體的脂肪乳劑。該乳劑的平均粒徑為0.2-0.4μm，且不含有1μm以上的粒子。
試驗(yàn)例1使用本發(fā)明的促進(jìn)劑，評(píng)價(jià)其血管生成作用。
①使用制劑作為本發(fā)明的促進(jìn)劑，使用將實(shí)施例中4含有AS的脂肪乳劑用10％脂肪乳劑(Intralipos，由綠十字公司(Green CrossCorporation)生產(chǎn)，另外于1998年4月1日由吉富制藥株式會(huì)社制造并出售)稀釋得到的物質(zhì)。作為對(duì)照的溶劑給藥組只使用上述10％的脂肪乳劑。
②使用方法將大鼠麻醉，在背部正中線部切開約1cm，在距尾部一側(cè)2.5cm處用柯赫爾氏燈在皮下制造氣包，埋入吸收了生理鹽水的止血用明膠海綿(Spongel，1.0×1.0×0.5cm，山之內(nèi)制藥公司生產(chǎn))，制成大鼠海綿模型。
然后將切開部位縫合、消毒后，肌肉注射抗生素，送回飼養(yǎng)籠。從埋入海綿當(dāng)天開始至第4天，由尾靜脈1日1次快速濃注(ボ一ラス)各制劑。埋入第4日，將每組8只動(dòng)物處死后，切開背部，在不損壞埋入海綿的前提下，剝離周圍組織，拍攝海綿表面的照片。之后，取出所有海綿，加入0.1M氨水2ml，放置4小時(shí)，提取海綿內(nèi)的血紅蛋白。使用測(cè)定試劑盒測(cè)定提取液100μl中的血紅蛋白含量，計(jì)算出海綿內(nèi)血紅蛋白的含量，作為血管生成的指標(biāo)。
③統(tǒng)計(jì)處理血管生成作用的評(píng)價(jià)是以溶劑給藥組作為對(duì)照，采用Dunnett法進(jìn)行多重比較檢驗(yàn)，討論顯著性。危險(xiǎn)率低于5％的認(rèn)為有顯著性差異。
④結(jié)果i)海綿內(nèi)血紅蛋白含量(表1)如果連日由靜脈快速濃注AS(3μg/kg)，與溶劑給藥組比較，AS使血紅蛋白含量增加，可以認(rèn)為有顯著性差異。
表1

表中的數(shù)值表示平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
*P＜0.05相對(duì)于溶劑給藥組(Dunnett法)ii)照片觀測(cè)溶劑給藥組(圖1)中能夠觀察到海綿表面有一些新生血管。AS給藥組(圖2)中能夠用肉眼觀察到顯著的血管網(wǎng)，血管生成良好。
iii)總結(jié)如果投給AS，能夠觀察到顯著的血管網(wǎng)，與溶劑給藥組比較，發(fā)現(xiàn)海綿內(nèi)血紅蛋白含量顯著增加，因此說明AS能夠促進(jìn)血管生成。
實(shí)驗(yàn)例2使用本發(fā)明的促進(jìn)劑，評(píng)價(jià)對(duì)b-FGF引起的血管生成的促進(jìn)作用。
①使用制劑與實(shí)驗(yàn)例1相同，作為本發(fā)明的促進(jìn)劑，使用將實(shí)施例4含有AS的脂肪乳劑用10％脂肪乳劑(Intralipos，由綠十字公司(GreenCross Corporation)生產(chǎn)，另外于1998年4月1日由吉富制藥株式會(huì)社制造并出售)稀釋得到的物質(zhì)。作為對(duì)照的溶劑給藥組只用上述10％的脂肪乳劑。
②實(shí)驗(yàn)方法使用吸收了含有0.1％BSA(牛血清蛋白)的生理鹽水或b-FGF溶液(用含有0.1％BSA的生理鹽水將b-FGF1mg/ml溶液100μl稀釋10倍制得的物質(zhì))的止血用明膠海綿，與實(shí)驗(yàn)例1同樣制成大鼠海綿模型(每組6-8只)。從海綿埋入當(dāng)天起至第4天，以1ml/mg的用量由尾靜脈快速濃注溶劑及AS。埋入4天后，與實(shí)驗(yàn)例1同樣，拍攝海綿表面的照片，而且計(jì)算出海綿內(nèi)的血紅蛋白含量。
③統(tǒng)計(jì)處理血管生成作用的評(píng)價(jià)是以溶劑單獨(dú)給藥組(海綿內(nèi)含有BSA的生理鹽水+10％脂肪乳劑靜脈注射)為對(duì)照，采取Dunnett法進(jìn)行多重比較檢驗(yàn)(第1組對(duì)第2，3組)，討論顯著性。關(guān)于AS與b-FGF的相互作用，以b-FGF單獨(dú)給藥組為對(duì)照，進(jìn)行非對(duì)應(yīng)t檢驗(yàn)(第2組對(duì)第3組)，討論顯著性。另外，危險(xiǎn)率低于5％的認(rèn)為有顯著性差異。
④結(jié)果i)海綿內(nèi)血紅蛋白的含量(表2)確認(rèn)b-FGF單獨(dú)給藥組在埋入4天后，海綿內(nèi)的血紅蛋白含量增加。另一方面，AS與b-FGF并用組與b-FGF單獨(dú)給藥組相比，顯著使海綿內(nèi)血紅蛋白的含量增加。
表2<

>表中的數(shù)值表示平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差。#P＜0.05相對(duì)于b-FGF單獨(dú)給藥組(非對(duì)應(yīng)t檢驗(yàn))ii)照片觀測(cè)溶劑單獨(dú)給藥組(第1組)中，只有海綿周圍能夠觀察到血管(圖3)。另外，b-FGF給藥組(第2組)中，能夠觀察到在海綿表面有很多血管伸展的圖象，確認(rèn)形成了血管網(wǎng)(圖4)。另一方面，AS與b-FGF并用組(第3組)中，可以確認(rèn)進(jìn)一步形成了顯著的血管網(wǎng)，而且血管直徑也變大了(圖5)。
iii)總結(jié)如果AS與b-FGF并用，能夠增強(qiáng)b-FGF的血管生成促進(jìn)作用。因而，AS不僅在單獨(dú)使用時(shí)具有促進(jìn)血管生成的作用，而且由于能夠增強(qiáng)b-FGF的作用，所以在缺血組織及其他病態(tài)下在b-FGF局部增加的部位，通過AS的血管生成促進(jìn)作用可以進(jìn)一步發(fā)揮作用。
實(shí)驗(yàn)例3(毒性實(shí)驗(yàn))即使將實(shí)施例4的脂肪乳劑對(duì)小鼠、大鼠及狗以PG E1前體250μg/kg體重的量靜脈給藥，也沒有出現(xiàn)死亡例，沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重的毒性。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明促進(jìn)劑有效成分PGE1前體，不僅其本身在單獨(dú)使用時(shí)具有促進(jìn)血管生成的作用，而且能夠增強(qiáng)b-FGF等具有血管生成作用藥物帶來的血管生成作用。因而，在缺血組織及其他病態(tài)下b-FGF局部增加的部位，可以通過其血管生成促進(jìn)作用進(jìn)一步發(fā)揮作用。
本申請(qǐng)是以日本平成9年專利申請(qǐng)231110號(hào)為基礎(chǔ)的，這些內(nèi)容也全部包含在本說明書中。
權(quán)利要求
1.以通式(I)所示化合物為有效成分的血管生成促進(jìn)劑，
式中R1表示?；琑2表示烷基；R3、R4相同或不同，表示氫原子或羥基的保護(hù)基；R5表示烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的血管生成促進(jìn)劑，R1表示碳原子數(shù)為2-6的?；?，R2表示碳原子數(shù)為1-30的烷基，R3、R4相同或不同，表示氫原子、?；蚍纪榛?，R5表示碳原子數(shù)為1-10的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的血管生成促進(jìn)劑，R1表示碳原子數(shù)為2-4的酰基，R2表示碳原子數(shù)為1-4的烷基，R3、R4相同或不同，表示氫原子、乙?；?、丙酰基、苯甲?；?、苯甲基、苯乙基，R5表示碳原子數(shù)為5-7的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的血管生成促進(jìn)劑，通式(I)所示化合物為9-丁酰氧基-11α，15S-二羥基前列腺-8，13E-二烯-1-羧酸丁酯。
5.如權(quán)利要求1所述的血管生成促進(jìn)劑，該血管生成促進(jìn)劑是脂肪乳劑的形式。
6.以權(quán)利要求1所述化合物為有效成分，對(duì)具有血管生成作用的藥物能夠增強(qiáng)其作用的增強(qiáng)劑。
7.如權(quán)利要求6所述的血管生成作用增強(qiáng)劑，具有血管生成作用的藥物是生長(zhǎng)因子、肝素、腺苷或潘生丁。
8.如權(quán)利要求7所述的血管生成作用增強(qiáng)劑，生長(zhǎng)因子是b-FGF、TGFβ、VEGF、HGF或EGF。
9.促進(jìn)血管生成的方法，包括將權(quán)利要求1所述化合物的有效量投給患者。
10.權(quán)利要求1所述化合物在制備血管生成促進(jìn)劑中的應(yīng)用。
11.對(duì)于具有血管生成作用的藥物增強(qiáng)其作用的方法，包括將權(quán)利要求1所述化合物的有效量投給患者。
12.權(quán)利要求1所述化合物在制備對(duì)具有血管生成作用的藥物可以增強(qiáng)其作用的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
全文摘要
以通式(Ⅰ)所示化合物為有效成分的血管生成促進(jìn)劑。[式中R
文檔編號(hào)A61K31/5575GK1278177SQ98810630
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月27日
發(fā)明者江木康陽, 久保佳史, 木戶秀明, 西川昌邦, 林一孝, 井上理 申請(qǐng)人:吉富制藥株式會(huì)社, 水島裕, 生化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社