專(zhuān)利名稱(chēng)：氮雜環(huán)辛烷和庚烷衍生物、其制備方法和治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氮雜雙環(huán)辛烷和庚烷衍生物，它們是尼古丁ACh受體的膽堿能配體。本發(fā)明化合物被用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的癥狀或紊亂或疾病，疼痛，炎癥，平滑肌收縮引起的疾病以及作為終止化學(xué)物質(zhì)濫用的輔助藥物。
內(nèi)源膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰基膽堿通過(guò)兩種膽堿能受體發(fā)揮其生物效能毒蕈堿ACh受體和尼古丁ACh受體。因?yàn)椋娝苤?，在?fù)責(zé)記憶和認(rèn)識(shí)的大腦中毒蕈堿ACh受體在數(shù)量上比尼古丁ACh受體占優(yōu)，因此，目的在于開(kāi)發(fā)治療記憶相關(guān)疾病的藥物的大量研究都集中在合成毒蕈堿ACh受體調(diào)節(jié)劑方面。但是，最近，人們的興趣已經(jīng)向開(kāi)發(fā)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)移。有些疾病與膽堿能系統(tǒng)退化有關(guān)，即由于直接與酒精中毒有關(guān)的大腦有機(jī)損傷疾病造成的阿爾茨海默型老年性癡呆，脈管性癡呆和識(shí)別損傷。的確，一些CNS病可以歸咎于缺乏膽堿能，缺乏多巴胺能，缺乏腎上腺素能或缺乏5-羥色胺能。阿爾茨海默病的特征是膽堿能神經(jīng)元，即釋放乙?；憠A的神經(jīng)元的嚴(yán)重消耗引起記憶和識(shí)別功能的深度損失。隨著阿爾茨海默病的發(fā)展還可以觀察到尼古丁ACh受體數(shù)量的減少。人們認(rèn)為，隨著阿爾茨海默病的發(fā)展皮質(zhì)中的神經(jīng)元將逐漸死亡，之所以這樣是因?yàn)槿鄙倌峁哦Ch受體的刺激?？梢灶A(yù)測(cè)，用尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑治療阿爾茨海默病不僅可以改善患者的記憶，而且可以維持神經(jīng)元的存活。吸煙實(shí)際上似乎就是要防止人們的神經(jīng)退化，而化合物對(duì)這些受體的行為說(shuō)明它們非常可能具有普遍的神經(jīng)保護(hù)功效。
但是，膽堿能系統(tǒng)的退化不僅使人們患阿爾茨海默病，而且在健康的成年人和鼠身上都發(fā)現(xiàn)了膽堿能系統(tǒng)退化。因此，人們認(rèn)為，成年動(dòng)物和人的記憶障礙與膽堿能系統(tǒng)有關(guān)，并且負(fù)部分責(zé)任。因此，可以尼古丁受體調(diào)節(jié)劑可用于治療阿爾茨海默病，記憶力喪失，記憶機(jī)能障礙，AIDS-癡呆，老年性癡呆或神經(jīng)退化病。
帕金森病顯然也涉及多巴胺能神經(jīng)元的退化。已經(jīng)觀察到該病的一個(gè)癥狀是與多巴胺能神經(jīng)元有關(guān)的尼古丁受體損失，并且可能會(huì)干擾多巴胺的釋放過(guò)程。由于使用容許劑量的尼古丁可以增加存在受體的數(shù)量，因此，使用尼古丁受體調(diào)節(jié)劑可以改善帕金森病的癥狀。其它歸咎于多巴胺能系統(tǒng)缺陷的癥狀或紊亂或疾病有藥癮，抑郁，肥胖和嗜睡發(fā)作。
圖雷特(Gill de la Tourettes)綜合征是屬于神經(jīng)學(xué)和行為癥狀范圍的神經(jīng)精神病學(xué)疾病。人們認(rèn)為，盡管其病理學(xué)還是未知的，但肯定與神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)能障礙有關(guān)，而且，人們以為，尼古丁有益于治療圖雷特綜合征(Devor等人，《柳葉刀(The Lancet)》，第8670卷，第1046頁(yè)，1989)。
精神分裂癥是嚴(yán)重的精神病。神經(jīng)安定(neuroleptic)化合物已經(jīng)被用于治療這種疾病。人們認(rèn)為，這些化合物的功效來(lái)自于它們對(duì)多巴胺能系統(tǒng)產(chǎn)生相互作用。所以，有人認(rèn)為，尼古丁可以有效地治療精神分裂癥(Merriam等人，《精神病學(xué)年報(bào)(Psychiatr.annals.)》，第23卷，第171-178頁(yè)，1993和Adler等人，《生物精神病學(xué)(Biol.Psychiatry》，第32卷，第607-616頁(yè)，1992)。
已有報(bào)道，尼古丁對(duì)幾個(gè)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有作用。據(jù)報(bào)道，使用尼古丁后通過(guò)神經(jīng)元釋放乙酰基膽堿和多巴胺(《神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)》，第43卷，第1593-1598頁(yè)，1984)；釋放去甲腎上腺素(Hall等人，《生物化學(xué)藥物學(xué)(Biochem.Pharmacal.)》，第21卷，第1829-1838頁(yè)，1972)；釋放5-羥色胺(Hery等人，(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)，第296卷，第91-97頁(yè)，1977)；及釋放谷氨酸鹽(Toth等人，《神經(jīng)化學(xué)研究(Neurochem.Res.)》，第17卷，第265-271頁(yè)，1992)。
5-羥色胺和5-羥色胺能系統(tǒng)機(jī)能障礙被認(rèn)為涉及以下疾病或癥狀或紊亂焦慮，抑郁，飲食紊亂，強(qiáng)迫性強(qiáng)制力紊亂(obsessivecompulsive disorder)，恐慌性紊亂，濫用化學(xué)物質(zhì)，酒精中毒，疼痛，記憶力減退和焦慮，假性癡呆，甘塞綜合征，偏頭痛，食欲過(guò)盛，肥胖，經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合征，濫用煙草，創(chuàng)傷后綜合征，社會(huì)恐怖癥，慢性疲勞綜合征，早泄，陽(yáng)痿，神經(jīng)性食欲缺乏，睡眠紊亂，孤獨(dú)癖，緘默癖或拔毛發(fā)癖。
尼古丁可以改善注意力，進(jìn)而提高完成任務(wù)的能力。因此，顯示有尼古丁受體調(diào)節(jié)性質(zhì)的化合物將可能被用于治療學(xué)習(xí)興趣不足，認(rèn)識(shí)能力不足，注意力不足，注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂和難語(yǔ)癥。
使用煙草，尤其是吸煙，被認(rèn)為會(huì)嚴(yán)重影響健康。但是，停止吸煙引起的戒斷癥使人很難改變這一習(xí)慣。戒斷癥包括憤怒，焦慮，注意力難以集中，不安靜，心率下降，以及食欲增加和體重增加。尼古丁本身可以減輕尼古丁病癥。
戒掉上癮物質(zhì)，即鴉片劑，苯并二吖庚因，乙醇，煙草或尼古丁，通常都要經(jīng)歷焦慮和挫折這樣的創(chuàng)傷性過(guò)程。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，尼古丁對(duì)緩解憤怒，興奮，挫折和不引起普遍反應(yīng)壓抑的緊張感，瞌睡或鎮(zhèn)靜有效，而且，與尼古丁具有相同特性的化合物可能也有相同的作用。
緩解微痛正常情況下是用NSAID(非類(lèi)固醇抗炎藥)，而鴉片劑是用來(lái)緩解劇痛的。鴉片劑有一些眾所周知的副作用，包括藥物依賴性和濫用的潛在危險(xiǎn)，以及對(duì)呼吸系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)的壓抑作用。因此，人們強(qiáng)烈需要沒(méi)有這些副作用并可緩解微微、中度和劇烈的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，以及偏頭痛，術(shù)后痛和幻肢疼痛的止痛化合物。
epibatidine，一種從毒蛙皮膚中分離出來(lái)的化合物，是非常有潛力的止痛藥，其效能約是嗎啡的500倍。其止痛作用不受納洛酮影響，納洛酮用來(lái)指示對(duì)鴉片受體的可忽略的親和力。epibatidine是一種尼古丁膽堿能受體激動(dòng)劑，因此，它非?？赡芫哂惺荏w調(diào)節(jié)特性，而且還表現(xiàn)出很強(qiáng)的止痛反應(yīng)。本發(fā)明已證明該化合物可用于調(diào)節(jié)平滑肌收縮，因此，可用于治療或預(yù)防由平滑肌收縮引起的癥狀或紊亂或疾病，如驚厥病，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。
另外，人們都知道，尼古丁對(duì)食欲有影響，因此預(yù)計(jì)它可以成為尼古丁ACh受體的調(diào)節(jié)劑，被用作治療肥胖和飲食紊亂的食欲抑制劑。
膽堿能受體在肌肉和器官的功能方面以及通常在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用。膽堿能受體與其它神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素，的受體功能之間也有復(fù)雜的相互作用。
因此，膽堿受體調(diào)節(jié)化合物可能對(duì)預(yù)防或治療以下癥狀或紊亂或疾病是有效的炎癥，發(fā)炎性皮膚病，Chron氏病，腸炎，潰瘍性結(jié)膜炎，腹瀉，神經(jīng)變性，末梢神經(jīng)病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，感受傷害，內(nèi)分泌紊亂，甲狀腺中毒，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓，心律不齊，狂躁，狂躁性抑郁，亨廷頓病，jetlag。
本發(fā)明化合物是尼古丁受體調(diào)節(jié)劑，并且具有表現(xiàn)尼古丁藥理學(xué)性能的能力，而且沒(méi)有與尼古丁本身有關(guān)的副作用。此外，還指望本化合物具有提高神經(jīng)遞質(zhì)分泌和抑制由于神經(jīng)遞質(zhì)的低活性而引起的病癥的能力。
與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)非常相似的已經(jīng)在現(xiàn)有文獻(xiàn)中有所描述《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)》(1995)，60(16)，4961-4969，描述了通過(guò)脂族疊氮化物的Schmidt反應(yīng)合成胺的方法，得到1-丁基-六氫-2-苯基-1H-吖庚因。Monatsh.Chem.，102(2)，513-516(1971)，描述了3，4，5，6-四氫-7-苯基-2H-吖庚因，7-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吖庚因，六氫-2-苯基-1H-吖庚因和2-(3，4-二甲氧基苯基)六氫-1H-吖庚因?！端拿骟w通訊(Tetrahedron Lett.)》(1978)，(22)，1901-1904，描述了尼古丁的碘甲基化反應(yīng)和立體選擇性，以及相關(guān)化合物，如六氫-1-甲基-2-(S)(3-吡啶基)-1H-吖庚因?！睹绹?guó)化學(xué)會(huì)志(J.AM.Chem.Soc.)》(1989)，111(16)，6465-6466，描述了通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)形成的產(chǎn)物，例如，產(chǎn)物有六氫-1-甲基-2-苯基-1H-吖庚因和八氫-1-甲基-2-苯基-1H-azocine。《染色體，生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用雜志(J.Chromotogr.，Biomed.Appl.)》(1993)，619(1)，49-61，描述了測(cè)定新煙堿和其它煙草生物堿，如六氫-2-(3-吡啶基)-1H-吖庚因和3，4，5，6-四氫-7-(3-吡啶基)-2H-吖庚因，的染色體圖象-質(zhì)量分光計(jì)方法。化合物1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷以前在《四面體通訊(TetrahedronLetters》(1978)，22，1904-1909中有所描述。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的氮雜環(huán)辛烷和庚烷衍生物，這些化合物可用于治療以膽堿能功能降低或?qū)δ峁哦Ch受體調(diào)節(jié)劑活性的反應(yīng)降低為特征的疾病和紊亂。
本發(fā)明另一目的是提供含有這些化合物的新的藥物組合物，以及它們的制備方法和治療疾病的方法。
此后，本發(fā)明其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)就變得顯而易見(jiàn)了。
本文所說(shuō)“治療(treating)”包括治療，預(yù)防或減輕方法，“病”包括疾病或紊亂或病癥。
本文所說(shuō)“調(diào)節(jié)劑”包括激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑，拮抗劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
本文所說(shuō)例舉的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂包括神經(jīng)變性紊亂，認(rèn)識(shí)或記憶能力衰退，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，圖雷特綜合征，注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂，焦慮，抑郁，狂躁，狂躁性抑郁，精神分裂癥，強(qiáng)迫性強(qiáng)制力紊亂，飲食紊亂，如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過(guò)盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，感受傷害，記憶力喪失，記憶力衰退，AIDS-癡呆，老年性癡呆，末梢神經(jīng)病，學(xué)習(xí)興趣不足，認(rèn)識(shí)能力不足，注意力不足，孤獨(dú)癖，難語(yǔ)癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，癲癇，食欲過(guò)盛，創(chuàng)傷后綜合征，社會(huì)恐怖癥，慢性疲勞綜合征，睡眠紊亂，假性癡呆，甘塞綜合征，經(jīng)前期綜合征，遲黃體期綜合征，早泄，陽(yáng)痿，緘默癖和拔毛發(fā)癖。
本文所說(shuō)炎癥包括，例如，發(fā)炎性皮膚病，如痤瘡和酒糟鼻，時(shí)病，腸炎，潰瘍性結(jié)膜炎，腹瀉。
與平滑肌收縮有關(guān)的疾病包括，例如，驚厥病，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。
本文所說(shuō)疼痛包括，例如，急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，術(shù)后痛，偏頭痛或幻肢疼痛。
濫用化學(xué)物質(zhì)包括吸煙，以及濫用其它含尼古丁的產(chǎn)品，濫用類(lèi)鴉片，如海洛因，可卡因和嗎啡，濫用苯并二吖庚因或酒精。本文所說(shuō)“治療”包括治療，預(yù)防或減輕戒除和節(jié)制引起的病癥，以及使患者自愿減少上癮物質(zhì)的攝入量的處置。
尤其是本發(fā)明包含下列內(nèi)容，單獨(dú)的或組合形式- 式1或2化合物，
或
其所有對(duì)映體或混合物，或其可藥用鹽；其中n是0或1；R是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基；及R1是可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的5-或6-員單環(huán)雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或由一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基稠合一個(gè)苯環(huán)或稠合另一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基構(gòu)成的雙環(huán)雜芳基，它可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例是這樣的式1或2化合物，其中n是0或1；R是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基；及R1是可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的芳基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，硫代烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的5-或6-員單環(huán)雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或由一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基稠合一個(gè)苯環(huán)或稠合另一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基構(gòu)成的雙環(huán)雜芳基，它可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基，條件是該化合物不是六氫-2-(3-吡啶基)-1H-吖庚因或六氫-1-甲基-2-(S)-(3-吡啶基)-1H-吖庚因。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例是這樣的式1或2化合物，其中n是0或1；R是氫或甲基；及R1是3-吡啶基，3-喹啉基，6-硫代乙基-3-吡啶基或5-硫代乙基-3-吡啶基。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例是這樣的上述化合物(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-H-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，1c2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯，2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛-1-烯，及2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯，及其可藥用加成鹽。- 藥物組合物，含有治療有效量的上述化合物或其可藥用加成鹽，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。- 上述化合物在制備治療活動(dòng)物體(包括人)疾病的藥物方面的用途，所說(shuō)疾病對(duì)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性有響應(yīng)。
上述化合物的用途，其中所要治療的疾病包括疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，平滑肌收縮引起的疾病，神經(jīng)變性，炎癥，濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥。
上述用途，其中所說(shuō)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病，帕金森病，記憶力衰退或注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂。
上述用途，其中所要治療的疾病是指濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥，所說(shuō)濫用化學(xué)物質(zhì)包括吸煙或?yàn)E用其它含尼古丁產(chǎn)品，而戒除病癥由停止使用含尼古丁產(chǎn)品引起。- 制備上述化合物的方法，包括a)下式化合物
其中n定義如上，與式R1-Li化合物反應(yīng)，其中R1定義如上，形成下式化合物，
其中n和R1定義如上；或b)氧化下式化合物
其中R1和n定義如上，形成下式化合物，
其中R1和n定義如上。- 治療活體動(dòng)物(包括人)疾病的方法，所說(shuō)疾病對(duì)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性有響應(yīng)，包括給需要治療的活體動(dòng)物(包括人)使用治療有效量的上述化合物。
上述方法，其中所要治療的疾病包括疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)變性，炎癥，濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥。
上述方法，其中所要治療的疾病是指濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥，所說(shuō)濫用化學(xué)物質(zhì)包括吸煙或?yàn)E用其它含尼古丁產(chǎn)品，而戒除病癥由停止使用含尼古丁產(chǎn)品引起。
上述方法，其中所要治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病，帕金森病，記憶力衰退或注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂。
可藥用加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，過(guò)氯酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，肉桂酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，谷氨酸鹽，乙醇酸鹽，甲苯-對(duì)-磺酸鹽，甲酸鹽，丙二酸鹽，萘-2-磺酸鹽，水楊酸鹽和乙酸鹽。這些鹽可以用本領(lǐng)域已知方法制成。
其它酸如草酸，盡管不是可藥用形式，也可以用來(lái)制備獲得本發(fā)明化合物的中間體鹽，以及它們的可藥用加成鹽。
鹵素是氟，氯，溴或碘。
烷基指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基。優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基。
環(huán)烷基指有3-7個(gè)碳原子的環(huán)形烷基，包括，但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
烯基指由2-6個(gè)碳原子形成的基團(tuán)，至少包含一個(gè)雙鍵，例如，但不限于，乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
炔基指由2-6個(gè)碳原子形成的基團(tuán)，至少包含一個(gè)三鍵，例如，但不限于，乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
環(huán)烷基烷基指上述環(huán)烷基和上述烷基形成的基團(tuán)，例如，環(huán)丙基甲基。
烷氧基指O-烷基，其中烷基部分定義如上。
環(huán)烷氧基指O-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基定義如上。
硫代烷氧基指S-烷基，其中烷基定義如上。
硫代環(huán)烷氧基指S-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基定義如上。
氨基指NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定義如上。
單環(huán)5-或6-員雜環(huán)含有一，二，三或四個(gè)雜原子，包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-味唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基和3-吡嗪基，及1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基。
由一個(gè)5-6員單環(huán)雜環(huán)與一個(gè)稠合的苯環(huán)或另一個(gè)5-6員單環(huán)雜環(huán)構(gòu)成的雙環(huán)雜環(huán)指上述一個(gè)5-6員單環(huán)雜環(huán)與一個(gè)苯環(huán)稠合或與另一個(gè)5-6員單環(huán)雜環(huán)稠合，包括，例如，2-，3-，4-，5-，6-，7-苯并呋喃基，1-，2-，4-，5-苯并咪唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-異喹啉基。
芳基指芳香烴，如苯基和萘基。
芳氧基指O-芳基，其中芳基定義如上。
而且，本發(fā)明化合物可以非溶劑化物形式或與可藥用溶劑如水，乙醇等形成的溶劑化物形式存在?？傊?，對(duì)于本發(fā)明目的，溶劑化物形式與非溶劑化物形式是等價(jià)的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物含有幾個(gè)手性中心，而且這些化合物以異構(gòu)體(如對(duì)映體)形式存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其所有的混合物，其中包括外消旋混合物。
可以用已知方法將外消旋形式拆分成光學(xué)對(duì)映體，例如，通過(guò)用光學(xué)活性酸將其非對(duì)映體鹽分離，再用堿處理使其放出光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法是基于對(duì)光學(xué)活性基體的色譜分析。因此，例如，可以通過(guò)d-或l-鹽(酒石酸鹽，丙二酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分層結(jié)晶將本發(fā)明外消旋化合物拆分成它們的對(duì)映體形式。也可以通過(guò)本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸，如與(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，或(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)，形成非對(duì)映體酰胺，或者通過(guò)本發(fā)明化合物與光學(xué)活性氯甲酸鹽等反應(yīng)，形成非對(duì)映體氨基甲酸鹽，將本發(fā)明化合物拆分。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它拆分光學(xué)異構(gòu)體方法也可以使用，這些方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。這些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在《對(duì)映體，外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)》，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述方法。
光學(xué)活性化合物也可以由光學(xué)活性原料制備。
本發(fā)明化合物可以用制備同類(lèi)化合物的任何常規(guī)方法以及下面實(shí)施例所述方法制備。
用于本專(zhuān)利申請(qǐng)中所述方法的原料是已知的，或者可由已知方法用商品原料制成。
可以用常規(guī)方法將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明化合物。
這里所說(shuō)的反應(yīng)產(chǎn)物是用常規(guī)方法分離的，例如，萃取法，結(jié)晶法，蒸餾法，色譜法等。
生物學(xué)腦中的尼古丁ACh受體是由區(qū)別于骨骼肌肉中發(fā)現(xiàn)的亞單位的那些亞單位構(gòu)成的五聚物結(jié)構(gòu)。人們?cè)缫寻l(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物腦中存在8種α亞單位(α2-α9)和3種β亞單位(β2-β4)。
對(duì)尼古丁有高親和力的優(yōu)越的亞型包括3種α4和2種β2亞單位。
本發(fā)明化合物多尼古丁ACh受體的親和力已經(jīng)通過(guò)下述三個(gè)試驗(yàn)，即3H-epibatidin結(jié)合、3H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合和3H-金雀花堿結(jié)合的體外抑制試驗(yàn)進(jìn)行了研究。3H-金雀花堿結(jié)合的體外抑制對(duì)尼古丁有高親和力的優(yōu)越的亞型包括α4和β2亞單位。后一種亞型的nAChRs可以用尼古丁激動(dòng)劑3H-金雀花堿選擇性地標(biāo)記。組織的制備除非另有說(shuō)明，否則制備在0-4℃進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻化器將從一些雄性Wistar鼠(150-250g)取下的大腦皮層在15mlTris，即含有120mM NaCl，5mM Kcl，1mM MgCl2和2.5mMCaCl2的HCl(50mM，pH7.4)中勻化20秒。將勻漿以27,000×g離心10分鐘。潷掉懸浮物，將小丸重新懸浮于新鮮的緩沖液，并再離心一次。最后得到的小丸重新懸浮于新鮮緩沖液(每克原始組織用35ml緩沖液)，并用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定將等分的500μl勻漿加到25μl試驗(yàn)溶液和25μl3H-金雀花堿(1nM，最終濃度)中，混合后在2℃培養(yǎng)90分鐘。用(-)-尼古丁(100μM，最終濃度)測(cè)定非特定結(jié)合水平。培養(yǎng)后將樣品加到5ml冰冷的緩沖液中，并將其直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾膜上，下面進(jìn)行吸濾，并立即用2×5ml冰冷緩沖液洗滌。濾膜上的放射性用常規(guī)液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定。
特定結(jié)合水平＝總結(jié)合水平-非特定結(jié)合水平3H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合鼠腦的體外抑制α-環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科金環(huán)蛇屬的蛇毒液分離的一種肽(Mebs等人，《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》，44(3)，711(1971))，并且對(duì)神經(jīng)元的和神經(jīng)肌肉的尼古丁受體有較高的親和力，因此被用作有力的拮抗劑。在鼠腦中3H-α-環(huán)蛇毒素以唯一的分布圖結(jié)合到鼠腦的一個(gè)部位(Clerke等人，《神經(jīng)學(xué)雜志(J.Neurosci.)》，5，1307-1315(1985))。
3H-α-環(huán)蛇毒素被用來(lái)標(biāo)記由在腦中發(fā)現(xiàn)的α7亞單位同種型和在神經(jīng)肌肉接頭中發(fā)現(xiàn)的α1同種型形成的nAChR(Changeaux，F(xiàn)idiaRes.Found.Neurosci.Found.Lect.，4，21-168(1990))。功能上，以卵母細(xì)胞形式表示的α7均勻低聚物的鈣滲透性比神經(jīng)肌肉受體大，而且，在某種程度上，比NMDA通道大(Seguela等人，《神經(jīng)學(xué)雜志(J.Neurosci.)》，13，596-604(1993))。組織的制備除非另有說(shuō)明，否則制備在0-4℃進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻化器將從一些雄性Wistar鼠(150-250g)取下的大腦皮層在15ml含有118mM NaCl，4.8mM Kcl，1.2mM MgSO4和2.5mMCaCl2的20mMHepes緩沖液(pH7.5)中勻化10秒。將組織懸浮液以27,000×g離心10分鐘。潷掉懸浮物，以27,000×g在20ml新鮮緩沖液中離心10分鐘，如此洗滌小丸兩次。最后得到的小丸重新懸浮于新鮮緩沖液(每克原始組織用35ml緩沖液)，并用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定將等分的500μl勻漿加到25μl試驗(yàn)溶液和25μl3H-α-環(huán)蛇毒素(2nM，最終濃度)中，混合后在37℃培養(yǎng)2h。用(-)-尼古丁(1mM，最終濃度)測(cè)定非特定結(jié)合水平。培養(yǎng)后將樣品加到含有0.05％PEI的5ml冰冷的緩沖液中，并將其直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾膜(預(yù)先在0.1％PEI中至少浸泡了6h)上，下面進(jìn)行吸濾，并立即用2×5ml冰冷緩沖液洗滌。濾膜上的放射性用常規(guī)液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定。
特定結(jié)合水平＝總結(jié)合水平-非特定結(jié)合水平3H-epibatidin結(jié)合的體外抑制epibatidin先是從Epipedobates tricolor厄瓜多爾蛙的皮膚中分離的一種生物堿，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它對(duì)神經(jīng)元的尼古丁受體有非常高的親和力，因此被用作有力的拮抗劑。3H-epibatidin被結(jié)合到鼠腦中兩個(gè)部位，它兩個(gè)都有涉及神經(jīng)元尼古丁受體和類(lèi)似的腦區(qū)分布的藥物學(xué)概念(Hounling等人，《分子藥物學(xué)(Mol.Pharmacol.)》，48，280-287(1995))。
對(duì)3H-epibatidin的高親和力結(jié)合部位某種程度上最可能與尼古丁受體的α4β2亞型結(jié)合。如果低親和力部位代表一個(gè)第二尼古丁受體或在同一個(gè)受體中的第二部位，那么其識(shí)別現(xiàn)在還是未知的。α-環(huán)蛇毒素?zé)o力競(jìng)爭(zhēng)3H-epibatidin的結(jié)合部位表明沒(méi)有一個(gè)被測(cè)部位代表α7亞單位組成的尼古丁受體。組織的制備除非另有說(shuō)明，否則制備在0-4℃進(jìn)行。用Ultra-Turrax勻化器將從一只雄性Wistar鼠(150-250g)取下的前腦(即小腦)在20mlTris，即HCl(50mM，pH7.4)中勻化10-20秒。將組織懸浮液以27,000×g離心10分鐘。潷掉懸浮物，以27,000×g在20ml新鮮緩沖液中離心10分鐘，如此洗滌小丸三次。最后得到的小丸重新懸浮于新鮮緩沖液(每克原始組織用400ml緩沖液)，并用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定將等分的2.0ml勻漿加到0.100ml試驗(yàn)溶液和0.100ml3H-epibatidin(0.3nM，最終濃度)中，混合后在室溫培養(yǎng)60分鐘。用(-)-尼古丁(30μM，最終濃度)測(cè)定非特定結(jié)合水平。培養(yǎng)后將樣品直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾膜上(預(yù)先在0.1％PEI中浸泡了至少20分鐘)，下面進(jìn)行吸濾，并立即用2×5ml冰冷緩沖液洗滌。濾膜上的放射性用常規(guī)液閃計(jì)數(shù)器測(cè)定。
特定結(jié)合水平＝總結(jié)合水平-非特定結(jié)合水平結(jié)果用IC50值表示，即抑制放射性配位體結(jié)合50％的濃度(μM)。本發(fā)明化合物試驗(yàn)結(jié)果如下(化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)實(shí)施例編號(hào))
藥物組合物另一方面本發(fā)明提供含有治療有效量的本發(fā)明化合物的新的藥物組合物。
當(dāng)本發(fā)明化合物用于治療時(shí)，可以原料藥形式給藥，優(yōu)選將活性成分，任選生理上可接受的鹽形式與一種或多種輔劑、賦形劑，載體和/或稀釋劑一起加到藥物組合物中。
在優(yōu)選實(shí)例中，本發(fā)明提供含有本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽及其衍生物，及一種或多種可藥用載體，任選其它治療和/或預(yù)防成分的藥物組合物。載體必須是在與制劑中的其它成分配伍及對(duì)患者無(wú)害的意義上的“接受”。
本發(fā)明藥物組合物可以是適于口服，直腸，鼻內(nèi)，局部(包括口腔和舌下)，透皮，陰道或非腸道(包括肌內(nèi)，皮下和靜脈)給藥的形式，或適于吸入或吹入給藥的形式。
因此，本發(fā)明化合物與常規(guī)輔劑，載體或稀釋劑可以一起形成藥物組合物及其單位劑量形式，這種形式可以是用于口服的固體，如片劑或填充膠囊劑，或液體如溶液，懸浮液，乳液，酏劑，或用相同成分填充的膠囊劑，直腸給藥的栓劑形式；或用于非腸道(包括皮下)的無(wú)菌可注射溶液。這種藥物組合物及其單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或沒(méi)有附加活性化合物或成分，這種單位劑量形式可以含有相當(dāng)于預(yù)使用日劑量的任何適宜有效量的活性成分。
本發(fā)明化合物可以各種口服和非腸道劑量形式給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白以下劑量形式可以包括作為活性成分的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。
對(duì)于用本發(fā)明化合物制備藥物組合物，可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑，片劑，丸劑，膠囊劑，扁囊劑，栓劑和可分散粒劑。固體載體可以是一種或多種可用作稀釋劑，矯味劑，溶解劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑，或包衣材料的物質(zhì)。
在粉劑中，載體是與精細(xì)活性成分混合的精細(xì)固體。
在片劑中，活性成分與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合，并被壓成所需形狀和尺寸。
優(yōu)選的粉劑和片劑含有約5-或10-70％活性成分。合適的載體有碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低融點(diǎn)蠟，可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”是要包括活性成分和作為載體的包衣材料形成的制劑，其中活性成分，有或沒(méi)有載體，被載體包圍。類(lèi)似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑，粉劑，囊劑，丸劑，扁囊劑和錠劑可以被用作適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，先將低融點(diǎn)石蠟，如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物融化，并將活性成分分散于其中，同時(shí)攪拌。然后將融化的均勻混合物倒在常用尺寸的模子中，冷卻后固化。
適于陰道給藥的組合物可以是陰道栓，棉塞，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧劑形式，其中含有活性成分和本領(lǐng)域已知的各種載體。
液體制劑包括溶液，懸浮液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，非腸道可注射液體制劑可以配制成聚乙二醇水溶液。
因此，本發(fā)明化合物可以制成非腸道給藥(例如，通過(guò)注射，如針管注射或連續(xù)滴注給藥)的制劑，并且制成以安瓿，預(yù)裝注射器，小體積滴注容器或添加了防腐劑的多劑量容器為單位的單位劑量形式。組合物還可以是在油性或水性載體中的懸浮液，溶液或乳液形式，其中可含有配劑，如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，通過(guò)將滅菌固體進(jìn)行無(wú)菌分離或?qū)⑷芤簝龈傻玫健Ｊ褂们皩⑵渑c適當(dāng)載體，如滅菌無(wú)熱原水混合，制成制劑。
適于口服使用的水溶液可以通過(guò)將活性成分溶解于水，并添加適當(dāng)?shù)乃枵{(diào)色劑，矯味劑和增稠劑制成。
適于口服使用的水性懸浮液可以通過(guò)將精細(xì)活性成分分散于加有粘合材料的水中制成，粘合材料包括天然或合成的膠，樹(shù)脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉或其它已知的懸浮劑。
還包括在臨使用前轉(zhuǎn)換成液體制劑用于口服的固體制劑。所說(shuō)液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。這些制劑除了含有活性成分之外，還可以含有調(diào)色劑，矯味劑，穩(wěn)定劑，緩沖劑，人工和天然甜味劑，分散劑，增稠劑，溶解劑等。
對(duì)于表皮上局部給藥本發(fā)明化合物可以制成油膏，乳膏或洗液，或制成透皮貼劑。例如，油膏和乳膏可以用水性或油性作基質(zhì)外加適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或凝膠劑制成。洗液可以用水性或油性作基質(zhì)制成，通常還含有一種或多種乳化劑，穩(wěn)定劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑或調(diào)色劑。
適于口腔內(nèi)局部給藥的組合物包括在香味基質(zhì)中含有活性成分的糖錠劑，基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；軟錠劑是在惰性基質(zhì)，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分；及在適當(dāng)液體中含有活性成分的漱口水。
溶液或懸浮液可直接用于鼻腔，例如，用常用的滴管，吸管和噴霧器。組合物可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于后一種滴管或吸管情況，可以用適當(dāng)預(yù)定體積的溶液或懸浮液給患者給藥。對(duì)于噴霧器情況，可以用，例如，計(jì)量過(guò)的量子化噴霧泵給藥。
呼吸道給藥可以用氣溶膠制劑給藥，其中活性成分被裝在加壓包中，包中充有適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)氣體，例如，氯氟碳(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它適當(dāng)氣體。氣溶膠中通常還可以含有表面活性劑，如卵磷脂。藥物劑量可用所用計(jì)量閥控制。
或者，活性成分可以是干粉形式，例如，活性化合物在適當(dāng)粉狀基質(zhì)，如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，中形成的粉狀混合物。通常，粉狀載體在鼻腔中形成膠體。粉狀組合物可以單位劑量形式存在，例如，膠囊或，例如，明膠藥筒，或水包，通過(guò)吸入器將包中的粉劑進(jìn)行給藥。
對(duì)于呼吸道給藥的組合物，包括鼻內(nèi)給藥的組合物，其中的化合物一般被制成小顆粒狀，例如，5μm或更小量級(jí)。如此小的顆粒尺寸可以用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如，微化獲得。
如果需要，可以采用緩釋活性成分的組合物。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。在這些形式中制劑被分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是成包的制劑，其中包有離散量的制劑，如包衣片劑，囊劑和在小瓶或安碚中的粉劑。而且，單位劑量形式可以是囊劑，片劑，扁囊劑或錠劑，或者是適當(dāng)數(shù)量的這些劑型的任何包衣形式。
口服給藥的片劑或囊劑以及靜脈內(nèi)給藥和連續(xù)滴注用的液體是優(yōu)選的組合物。
給藥劑量當(dāng)然必須根據(jù)所要治療的患者的年齡，體重和狀況，以及給藥途徑，劑型和治療方案，及所要得到的結(jié)果來(lái)仔細(xì)調(diào)節(jié)。目前需要的適于治療的組合物每單位劑量約含0.1-500mg活性成分，優(yōu)選約1-100mg，最優(yōu)選約1-10mg。
從某種程度上講，獲得滿意結(jié)果的劑量可低到0.005mg/kg(靜脈注射)和0.01mg/kg(口服)。劑量范圍的上限約為10mg/kg(靜脈注射)和約100mg/kg(口服)。優(yōu)選的劑量范圍是約0.001-1mg/kg(靜脈注射)和約0.1-10mg/kg(口服)。
治療方法本發(fā)明化合物是有價(jià)值的尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑，因此，被用于治療涉及膽堿能衰退的疾病以及對(duì)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑活性有響應(yīng)的紊亂。本發(fā)明化合物可用于治療，預(yù)防或減輕下面例舉的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，紊亂或病癥紊亂神經(jīng)變性紊亂，認(rèn)識(shí)或記憶能力衰退，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，圖雷特綜合征，注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂，焦慮，抑郁，狂躁，狂躁性抑郁，精神分裂癥，強(qiáng)迫性強(qiáng)制力紊亂，飲食紊亂，如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過(guò)盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，感受傷害，記憶力喪失，記憶力衰退，AIDS-癡呆，老年性癡呆，末梢神經(jīng)病，學(xué)習(xí)興趣不足，認(rèn)識(shí)能力不足，注意力不足，孤獨(dú)癖，難語(yǔ)癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，癲癇，食欲過(guò)盛，創(chuàng)傷后綜合征，社會(huì)恐怖癥，慢性疲勞綜合征，睡眠紊亂，假性癡呆，甘塞綜合征，經(jīng)前期綜合征，遲黃體期綜合征，早泄，陽(yáng)痿，緘默癖和拔毛發(fā)癖。
本發(fā)明化合物還可用于治療炎癥，例如，發(fā)炎性皮膚病，如痤瘡和酒糟鼻，Chron氏病，腸炎，潰瘍性結(jié)膜炎，腹瀉。
本發(fā)明化合物還可用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病，例如，驚厥病，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。
本發(fā)明化合物還被用于治療疼痛，例如，急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，術(shù)后痛，偏頭痛或幻肢疼痛。
本發(fā)明化合物還被用來(lái)輔助終止濫用化學(xué)物質(zhì)，例如，戒煙，以及停止濫用其它含尼古丁的產(chǎn)品，停止濫用類(lèi)鴉片，如海洛因，可卡因和嗎啡，及停止濫用苯并二吖庚因或酒精。本發(fā)明所說(shuō)“治療”除指治療外，還包括預(yù)防或減輕戒除和節(jié)制引起的病癥，以及使患者自愿減少上癮物質(zhì)攝入量的處置。
合適的劑量范圍是每天0.1-500mg，尤其是每天10-70mg，每天給藥一次或兩次，這通常取決于給藥方式，劑型，給藥是否直接針對(duì)目的，所涉及的對(duì)象和對(duì)象的體重，以及主治醫(yī)生或獸醫(yī)偏愛(ài)和經(jīng)驗(yàn)。i.p.指腹膜內(nèi)給藥，已知給藥途徑。p.o.指口服給藥，已知給藥途徑。
下列實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例常規(guī)方法涉及空氣敏感試劑或中間體的所有反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o(wú)水溶劑中進(jìn)行。在處理過(guò)程中硫酸鎂用作干燥劑并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。1-氮雜-1-氯辛烷在10℃向次氯酸鈉水溶液(4％，500ml)中滴加氮雜環(huán)辛烷(20.0g，177mmol)。將該混合物在10℃攪拌5分鐘，接著用乙醚(60ml)萃取4次。通過(guò)在34-36℃，1mmg蒸餾純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)量17.2g，69％。1-氮雜-辛-1-烯將1-氮雜-1-氯辛烷(17.2g，121mmol)，過(guò)氧化鉀(19.0g，267mmol)，18-冠-6-醚(0.25g，0.95mmol)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。3-溴-5-硫代乙氧基吡啶將硫代乙醇鈉(5.86g，69.6mmol)，3，5-二溴吡啶(15.0g，63.3mmol)和二甲亞砜(75ml)的混合物在90℃攪拌2小時(shí)。加入氫氧化鈉(300ml，1M)并將該混合物用乙醚(100ml)萃取2次。用硅膠色譜法、二氯甲烷作為洗脫劑分離得到油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)量8.55g，58％。3-溴-6-硫代乙氧基吡啶將硫代乙醇鈉(7.81g，92.9mmol)，2，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)和二甲亞砜(75ml)的混合物在20℃攪拌過(guò)夜。加入氫氧化鈉(300ml，1M)并將該混合物用乙醚(200ml)萃取2次。用硅膠色譜法、二氯甲烷∶石油醚1∶2作為洗脫劑分離得到油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)量16.8g，85％。方法A1a(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷富馬酸鹽在-85-(-95)℃將叔丁基鋰(142.8ml，242.8mmol)加到3-溴吡啶(19.2g，121.4mmol)的無(wú)水乙醚中。將該混合物在-95℃攪拌0.5小時(shí)。在惰性氣氛中將1-氮雜-辛-1-烯的粗混合物過(guò)濾接著加入無(wú)水乙醚，將濾液在-90-(-95)℃加到反應(yīng)混合物中。將該混合物在-90℃攪拌0.5小時(shí)。在溫度-40℃反應(yīng)并慢慢加入水(15ml)。使反應(yīng)混合物在室溫反應(yīng)并攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉(200ml，0.5M)并分離兩相。用乙醚萃取水相3次。用硅膠色譜法、二氯甲烷和乙醇(9∶1)作為溶劑純化收集到的有機(jī)相。產(chǎn)量12.6g，54％。通過(guò)加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相應(yīng)的鹽。Mp141-142℃。2a(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷富馬酸鹽根據(jù)方法A制備，Mp130-131℃。其在文獻(xiàn)《四面體通訊》1901(1978)中已知。3a(R，S)-1-H-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷富馬酸鹽根據(jù)方法A制備。Mp172-174℃。4a(R，S)-1-H-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷富馬酸鹽根據(jù)方法A制備。Mp140-142℃。5a(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷富馬酸鹽根據(jù)方法A制備。Mp159-161℃。6a(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷根據(jù)方法A制備。分離得到油狀物。方法B1b(R，S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷將(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷(4.0g，21.0mmol)，甲醛(6.3g，37％)和甲酸(10.6g，88％)的混合物回流16小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干并加入氫氧化鈉(50ml)接著用乙酸乙酯(30ml)萃取兩次。分離產(chǎn)物得到油狀物。產(chǎn)量4.0g，93％。2b(R，S)-1-甲基-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷根據(jù)方法B制備。分離得到油狀物。3b(R，S)-1-甲基-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷根據(jù)方法B制備。分離得到油狀物。4b(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷根據(jù)方法B制備。分離得到油狀物。5b(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷富馬酸鹽根據(jù)方法B制備。Mp143.5-145.5℃。方法C1c2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯在10℃將(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷(2.0g，10.5mmol)滴加到次氯酸鈉水溶液(90ml，47.3mmol)中并攪拌5分鐘。用二氯甲烷(30ml)萃取混合物3次。將粗產(chǎn)物真空干燥過(guò)夜并將氫氧化鈉(R，S)-1-氯-2-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)辛烷(2.1g，9.3mmol)與過(guò)氧化鉀(1.46g，20.6mmol)和18-冠-6-醚(0.30g，1.1mmol)的四氫呋喃混合并在室溫?cái)嚢?天。加入氫氧化鈉水溶液(100ml，1M)，用乙酸乙酯(40ml)萃取兩次。用硅膠色譜法、二氯甲烷和乙醇及濃氨水(89∶9∶1)作為溶劑純化粗產(chǎn)物。分離得到油狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.40g，23％。2c2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛-1-烯富馬酸鹽根據(jù)方法C制備。Mp169-171℃。3c2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯根據(jù)方法C制備。
權(quán)利要求
1.式1或2化合物，
或
其所有對(duì)映體或混合物，或其可藥用鹽；其中n是0或1；R是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基；及R1是可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的5-或6-員單環(huán)雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或由一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基稠合一個(gè)苯環(huán)或稠合另一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基構(gòu)成的雙環(huán)雜芳基，它可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基，但條件是該化合物不是7-苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吖庚因，六氫-2-苯基-1H-吖庚因，1-正丁基六氫-2-苯基-1H-吖庚因，六氫-2-(R)-苯基-1H-吖庚因，六氫-2-(3-吡啶基)-1H-吖庚因，3，4，5，6-四氫-7-(3-吡啶基)-2H-吖庚因，六氫-1-甲基-2-苯基-1H-吖庚因，八氫-1-甲基-2-苯基-azocine，六氫-1-甲基-2-(S)-(3-吡啶基)-1H-吖庚因，7-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吖庚因，2-(3，4-二甲氧基苯基)六氫-1H-吖庚因，或六氫-2-(甲基苯基)-1H-吖庚因。
2.權(quán)利要求1的式1或2化合物，其中n是0或1；R是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基；及R1是可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的芳基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，硫代烷氧基，環(huán)烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的5-或6-員單環(huán)雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基；或由一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基稠合一個(gè)苯環(huán)或稠合另一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜芳基構(gòu)成的雙環(huán)雜芳基，它可以被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，炔基，烷氧基，硫代烷氧基，硫代環(huán)烷氧基，環(huán)烷氧基，亞甲基二氧基，芳氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基或5-或6-員單環(huán)雜芳基，條件是該化合物不是六氫-2-(3-吡啶基)-1H-吖庚因或六氫-1-甲基-2-(S)-(3-吡啶基)-1H-吖庚因。
3.權(quán)利要求1的式1或2化合物，其中n是0或1；R是氫或甲基；及R1是3-吡啶基，3-喹啉基，6-硫代乙基-3-吡啶基或5-硫代乙基-3-吡啶基。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，包括(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-H-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-H-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-H-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛烷，(R，S)-1-甲基-2-(6-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)庚烷，(R，S)-1-甲基-2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛烷，1c2-(3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯，2-(3-喹啉基)氮雜環(huán)辛-1-烯，及2-(5-硫代乙基-3-吡啶基)氮雜環(huán)辛-1-烯，及其可藥用加成鹽。
5.藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1-4之一的化合物或其可藥用加成鹽，以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
6.權(quán)利要求1-4之一的化合物在制備治療活體動(dòng)物(包括人)對(duì)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性有響應(yīng)的疾病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所要治療的疾病包括疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，平滑肌收縮引起的疾病，神經(jīng)變性，炎癥，濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所要治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病，帕金森病，記憶力衰退或注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所要治療的疾病是指濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥，所說(shuō)濫用化學(xué)物質(zhì)包括吸煙或?yàn)E用其它含尼古丁產(chǎn)品，而戒除病癥由停止使用含尼古丁產(chǎn)品引起。
10.制備權(quán)利要求1-4之一化合物的方法，包括a)下式化合物
其中n定義如上，與式R1-Li化合物反應(yīng)，其中R1定義如上，形成下式化合物，
其中n和R1定義如上；或b)氧化下式化合物
其中R1和n定義如上，形成下式化合物，
其中R1和n定義如上。
11.治療活體動(dòng)物(包括人)對(duì)尼古丁ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性有響應(yīng)的疾病的方法，包括給需要治療的活體動(dòng)物(包括人)使用治療有效量的權(quán)利要求1-4之一的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所要治療的疾病包括疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)變性，炎癥，濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所要治療的疾病是指濫用化學(xué)物質(zhì)或停止攝入化學(xué)物質(zhì)而引起的戒除病癥，所說(shuō)濫用化學(xué)物質(zhì)包括吸煙或?yàn)E用其它含尼古丁產(chǎn)品，而戒除病癥由停止使用含尼古丁產(chǎn)品引起。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所要治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病，帕金森病，記憶力衰退或注意力不足機(jī)能亢進(jìn)紊亂。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(1)化合物,其所有對(duì)映體或混合物,或其可藥用鹽；其中
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1257485SQ98805416
公開(kāi)日2000年6月21日 申請(qǐng)日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, S·F·尼爾森, E·Φ·尼爾森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司