專利名稱：用于治療動物真菌疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療真菌疾病的物質(zhì)和方法。更具體地說，本發(fā)明涉及衍生自用于治療動物真菌疾病的物質(zhì)的碳水化合物。
真菌感染在各種動物中都很常見。常見的真菌感染包括genii念珠菌屬和曲霉屬的各種類，它們的各個類型，及其它各種真菌。表面的真菌感染相對較小，但系統(tǒng)真菌感染可引起嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)后果。真菌感染的發(fā)生率已經(jīng)明顯的增加，特別是在人體中。這個增加至少部分是由于具有受損的免疫系統(tǒng)的病人的數(shù)目不斷增加，免疫系統(tǒng)受損的原因既可以是對其它病癥醫(yī)療，也可以是由于其它疾病如艾滋病損傷了免疫系統(tǒng)。真菌疾病，特別是當(dāng)它是全身性的時候，對于免疫系統(tǒng)有損傷的病人來說能夠危及生命。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)開發(fā)了一些藥物來治療真菌疾病。這些物質(zhì)包括化合物如兩性霉素B(AMB)，三唑和氟胞嘧啶。AMB由于它的廣譜活性是治療許多全身性疾病的藥物；但是，由于它對腎臟有損害，必須采用靜脈注射給藥。許多三唑顯示廣譜活性且可口服給藥；但是很多真菌菌株對這些物質(zhì)耐藥性。因此，需要一組新的能有效消除真菌疾病，同時對病人毒性低的藥物。理想地說，這些物質(zhì)應(yīng)該是制備簡單，穩(wěn)定并易于給藥。
如下面詳述的，本發(fā)明涉及高效的控制真菌疾病的藥物。本發(fā)明的物質(zhì)是從天然碳水化合物衍生得到的物質(zhì)并因此毒性低。此物質(zhì)是特定地從復(fù)雜的碳水化合物如殼多糖或殼聚糖制備的。本發(fā)明的物質(zhì)廣泛分布于自然界，并發(fā)現(xiàn)存在于，例如，節(jié)肢動物的殼中，和真菌的細(xì)胞壁中。本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點，從下述討論，說明和實施例可明顯地看到。
這里公開了一種治療動物真菌疾病的治療物質(zhì)。此治療物質(zhì)含有重復(fù)的β-葡萄糖胺單元構(gòu)成的低聚物。此低聚物的分子量范圍在4,000-18,000道爾頓，優(yōu)選的情況是分子量在4,000-7,000道爾頓。本發(fā)明特定物質(zhì)的分子量在約4,000-5,000道爾頓，最優(yōu)選的分子量是約4,800道爾頓。β-葡萄糖胺低聚物可通過其氮原子被部分乙?；?，在一個特定的情況下，本發(fā)明物質(zhì)約5％-30％乙?；５途畚锟梢?，在某些情況下，葡萄糖胺單元通過其四個位置連接形成。
本發(fā)明的物質(zhì)可通過水解殼多糖，殼聚糖和類似材料容易地制備。水解可使用無機(jī)酸進(jìn)行或使用酶如纖維素酶進(jìn)行。
包括將感染動物的組織暴露于本發(fā)明治療劑的治療方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)。


圖1是不同濃度的本發(fā)明物質(zhì)的典型滅殺曲線，證明其對念珠菌屬代表性分離物的效果；圖2是不同濃度的本發(fā)明物質(zhì)對特定菌株白假絲酵母90028所顯示效果的滅殺曲線。
按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)由重復(fù)的β-葡萄糖胺單元連接構(gòu)成的特定低聚物材料，且分子量在4,000-18,000道爾頓的，可高效滅殺和/或限制各種可引起動物，包括人的疾病的類型的真菌有機(jī)體的生長。在本發(fā)明說明書中，真菌有機(jī)體是專指包括酵母菌。本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選通過水解殼多糖或殼聚糖制備。殼多糖是多糖的復(fù)合物且在節(jié)肢動物的外骨骼和許多真菌的細(xì)胞壁中可找到。殼聚糖是通過至少部分脫乙?；瘹ざ嗵切纬傻陌牒铣刹牧?。如下詳述，本發(fā)明的治療劑主要由β-葡萄糖胺重復(fù)單元構(gòu)成，且β-葡萄糖胺單元主要通過其四個位置連接在一起。β-葡萄糖胺的基本結(jié)構(gòu)如下述通式Ⅰ所示
正如將被提到的，β-葡萄糖胺可通過其氮原子乙?；?，且在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的治療劑有約5％-30％被乙?；?，其余為胺。一種特定的，優(yōu)選的材料是5％被乙?；Ｒ话愕?，發(fā)現(xiàn)具有分子量在4,000至18,000道爾頓的材料是有用的，且分子量在4,000至7,000道爾頓的材料特別可以用于抵抗各種真菌。更明確地，具有分子量在4,000-5,000道爾頓的材料，且特別是4,800道爾頓的材料，被證明對抵抗真菌顯示特別高的活性。通常，具有至少10個β-葡萄糖胺重復(fù)單元，且優(yōu)選22-25個重復(fù)單元的低聚物被證明特別有用。
本發(fā)明的物質(zhì)可通過各種方法制備，包括直接合成。但是，發(fā)現(xiàn)制備此物質(zhì)最經(jīng)濟(jì)的方法是通過水解殼多糖或殼聚糖，由于這些材料可很容易大量且相對低花費地得到。水解可使用無機(jī)酸如鹽酸進(jìn)行，或使用酶如纖維素酶實施。無論如何，水解包括連接β-葡萄糖胺單元的醚鍵的斷裂。根據(jù)反應(yīng)條件的強(qiáng)度和時間，很容易控制所得低聚物的分子量。
本發(fā)明的低聚物，可按照下述方法從殼多糖制備。將Sigma化學(xué)公司提供的從蝦殼中獲得的磨細(xì)的殼多糖(20g)與300毫升濃鹽酸一起在0℃攪拌約3小時。將所得殼多糖的懸浮液加熱至32℃水解約1小時。加入氫氧化鉀將酸性混合物調(diào)至pH約為4.0。將混合物離心并丟棄沉淀。上層清液通過截留分子量20,000的膜過濾。濃縮濾液，然后使用截留分子量約400-700的膜脫鹽。所得寡糖混合物在Bio-GelP-4柱上分離，用HPLC檢測到不同的峰。發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)包括聚合度約25，相應(yīng)于分子量約5,000的低聚物。
已發(fā)現(xiàn)，使用殼聚糖作原料可制備類似的物質(zhì)。另外，其它酸如三氟乙酸也可類似地被用于水解。
本發(fā)明的低聚物也可類似地使用酶水解制備。在一個優(yōu)選的方案中，將9g具有分子量約400,000道爾頓的殼聚糖(從Sigma化學(xué)公司得到)懸浮于100毫升水中。加入100毫升0.5N鹽酸以使殼多糖溶解，并用0.5N氫氧化鈉滴定將pH調(diào)至約5.0。將殼多糖溶液稀釋至約3％，并加入0.5％纖維素酶(Novo化學(xué)公司提供的商品名為Celluclast的產(chǎn)品，且具有每個殼多糖最多4單元avicelase活性)。將混合物加熱至50℃6小時。將混合物通過具有截留分子量10,000道爾頓的膜淬滅反應(yīng)。這樣可除去纖維素和任何高分子量低聚物?；蛘呖稍?5℃加熱10分鐘淬滅反應(yīng)，這樣可使酶失活。如前所述的例子，所得低聚物的溶液用離心純化并脫鹽。如此制得的產(chǎn)物具有分子量在4,000-10,000道爾頓。應(yīng)理解用于制備低聚物的反應(yīng)條件可被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地改變，本發(fā)明不限于任何具體方法制備的物質(zhì)但涉及低聚物材料和其在治療真菌疾病中的應(yīng)用。
通過氣相色譜/質(zhì)譜，和核磁共振分析和描繪如此制得的物質(zhì)的特征。分析證實低聚物中的主要鍵是4-連接的N-乙酰基β-葡萄糖胺。低聚物還包括少量的3,4和4,6連接的N-乙?；?葡萄糖胺，且這些鍵可代表低聚物中的分支。一維和二維NMR分析結(jié)果與結(jié)構(gòu)中包含β-葡萄糖胺重復(fù)單元的結(jié)構(gòu)是一致的。樣品的分子量分析用粘度測量或分子篩層析進(jìn)行，它們都與它們的判定一致。
本發(fā)明的低聚物材料使用不同的真菌評價，包括對常規(guī)殺真菌材料耐受的菌株。具體地，本發(fā)明物質(zhì)使用代表14個不同種的酵母菌的99個菌株進(jìn)行評價。大多數(shù)菌株是臨床分離物且其余的是從在Rockville,Maryland的美國典型培養(yǎng)中心獲得。種的分布包括29個白假絲酵母(Candida albicans)(其中14個對吡咯耐受)；15個團(tuán)假絲酵母(C.glabrata)(其中5個對吡咯耐受)；6個近平滑假絲酵母(C.parapsilosis)(其中1個對吡咯耐受)；6個葡萄牙假絲酵母(C.lusitaniac)；2個皺落假絲酵母；10個熱帶假絲酵母(其中2個對吡咯耐受)；1個吡咯耐受郎比可假絲酵母；8個吡咯耐受短卵假絲酵母(C.crusei)；9個季也蒙假絲酵母；5個乳酒假絲酵母；4個星形假絲酵母；1個亞熱帶假絲酵母(C.paratropicalis)；1個解酯假絲酵母；和2個釀酒酵母。此物質(zhì)還用20種曲霉屬(Aspergillus)真菌進(jìn)行了評價。這些菌株中的10個是從Detroit醫(yī)學(xué)中心的微生物實驗室得到的臨床分離物；5個是分別對伊曲康唑和兩性霉素B耐受的實驗室分離物。
使用分生孢子作為接種物在從St.Louis,Missouri的Sigma化學(xué)公司獲得的YPD瓊脂斜面上制備前述的培養(yǎng)物。將斜面在30℃保溫4天或直到培養(yǎng)物分生孢子和次代培養(yǎng)物的新的分生孢子用作所有后續(xù)培養(yǎng)工作的接種物源。
用于此評價的低聚物材料包括β-葡萄糖胺重復(fù)單元，具有分子量約4,800道爾頓。此材料是按照前述方法用酸水解殼聚糖得到的。所使用的具體材料定名為CAN-296，且以0.1mg/ml水溶液用于酵母抗真菌敏感性分析。
除了使用TYG分析用培養(yǎng)基代替RPMI1640，使用臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)國際委員會(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)推薦的肉湯微稀釋法(NCCLS文件M27；1992)，測定了CAN-296的最小抑制濃度(MIC)和最小致死濃度(MLC)。按照此方法，微生物在PYG介質(zhì)中生長并向其中以10-0.019微克/毫升加入CAN-296。MIC定義為完全抑制生長的最低濃度。在35℃保溫48小時后測量MIC。從證明完全抑制生長的第一個濃度和所有無可見生長的濃度的次代培養(yǎng)100微升測定MIC。次代培養(yǎng)在薩布羅氏葡糖瓊脂板上在30℃保溫24小時進(jìn)行(對于隱球菌屬種培養(yǎng)72小時)。MLC定義為99％的初始接種物被殺死時的最低濃度。
煙曲霉敏感性研究按照Manavathu等使用新鮮分生孢子作為接種物的改進(jìn)的Espinel-Ingroff等的肉湯大跨度稀釋(macrodilution)技術(shù)測定煙曲霉(A.fumigatus)對CAN-296以及伊曲康唑和兩性霉素B的敏感性。為了制備分生孢子懸浮液，將各種分離物的培養(yǎng)物在Sigma化學(xué)公司獲得的酵母提取物蛋白胨葡糖(YPD)瓊脂板上生長，在30℃保溫6天直到整個板被真菌覆蓋。用無菌培養(yǎng)基(約22毫升)沖洗瓊脂表面然后輕輕地用無菌橡皮刮刀刮來收集分生孢子。用吸入法收集含有菌絲碎片，瓊脂碎塊和其它細(xì)胞碎片的所得懸浮液。吸入物劇烈振動以從分生孢子柄釋放分生孢子并通過塞入無菌棉花塞的過濾漏斗過濾。用血細(xì)胞計數(shù)器測定細(xì)胞密度。每個樣品分別測定4次，且4次的平均值用于計算細(xì)胞密度。典型地，當(dāng)使用20毫升培養(yǎng)基用于再懸浮時可得到1-3×107分生孢子/毫升。用血細(xì)胞計數(shù)器測定的細(xì)胞密度與用適量稀釋的細(xì)胞懸浮液在YPD瓊脂上鋪板測定的集落(克隆)形成單元的數(shù)之間的關(guān)系是，用集落(克隆)形成單元(CFU)估算的細(xì)胞密度比用血細(xì)胞計數(shù)器獲得的結(jié)果低10-20％。
在無菌的6毫升大小的聚苯乙烯試管中用最終體積1毫升進(jìn)行肉湯大跨度稀釋試驗。在0.5ml培養(yǎng)基中用2-倍系列稀釋法制備兩倍最終所需濃度的CAN-296，伊曲康唑和AMB。每個樣品容器用0.5ml分生孢子懸浮液(在培養(yǎng)基中用2-倍系列稀釋法制備的兩倍最終所需CFU)接種得到最終CFU為1×104/ml。每組藥物濃度進(jìn)行3次試驗且每個MIC測定至少重復(fù)一次。將AMB試管外套鋁箔以防止暴露于光中，并將所有試管在35℃保溫48小時，且，渦流后，根據(jù)需要刮壁，計數(shù)可見的生長。MIC為無可見生長發(fā)生的藥物最低濃度。
時間滅殺研究使用白假絲酵母(C.albicans)分離物(B311和90028)和團(tuán)假絲酵母(32554)進(jìn)行滅殺曲線試驗檢測CAN-296的殺真菌活性。在此項研究中，試驗微生物在YPD肉湯中在30℃旋轉(zhuǎn)震動器160rpm條件下生長24小時。將培養(yǎng)物稀釋約1,000倍得到細(xì)胞密度為1×106形成單元(CFU)/ml。將含有0-5微克/ml不同濃度的CAN-296的5ml等分的稀釋的培養(yǎng)物在30℃保溫。在0-24的不同時間間隔，移出0.1ml等分的細(xì)胞懸浮液，連續(xù)稀釋(102-106倍)且將0.1ml等分鋪在YPD瓊脂板上平行測定。在30℃保溫48小時后，測定每毫升CFU數(shù)并相對于暴露在CAN-296的時間繪圖構(gòu)建滅殺曲線。
結(jié)果表1總結(jié)了本發(fā)明的CAN-296化合物對各種酵母菌的有效性試驗結(jié)果。表中的MIC數(shù)據(jù)不僅有對于本發(fā)明化合物的，還包括對預(yù)防性殺真菌劑包括AMB，氟胞嘧啶，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，和pneumocandin L-733,560的數(shù)據(jù)。表中還列了CAN-296物質(zhì)的MLC。正如將看到的，大量的試驗品種對0.078-0.312微克/ml濃度的CAN-296有高度一致的敏感性。吡咯耐受和吡咯敏感性念珠菌屬也也有類似的敏感性，且當(dāng)與L-733,560比較時，CAN-296具有較窄且更一致的治療范圍。將CAN-296的MIC值與AMB的值進(jìn)行比較。只有一個團(tuán)假絲酵母顯示對于10微克/ml的CAN-296耐受。對于所有吡咯敏感性和耐受性念珠菌屬，MIC和MLC差別不大于兩倍。殺真菌作用很快，在2.5-5微克/ml的濃度時，在15分鐘內(nèi)觀察到殺真菌作用，在1.25微克/ml的濃度時，在45分鐘內(nèi)觀察到殺真菌作用，在0.625微克/ml的濃度時，在120分鐘內(nèi)觀察到殺真菌作用。圖1描述了對于不同的念珠菌屬分離物的典型滅殺曲線。用于時間-滅殺研究的CAN-296的濃度在約2-16倍，對于大多數(shù)念珠菌屬其為主要MIC值。如圖1所示，CAN-296的殺真菌活性是依賴于濃度和時間的。大于99.999％的細(xì)胞在暴露于濃度大于8倍的MIC的CAN-296化合物時在15分鐘內(nèi)被殺死。
表1生物 抗真菌劑 MICμg/ml范 MLCμg/ml范圍 圍白假絲酵母(29)CAN-296 0.156-0.312 0.156-0.312兩性霉素B0.02-0.1氟胞嘧啶0.04-1.25酮康唑 0.01-6.25氟康唑 0.08-＞80伊曲康唑0.01-12.5L-733,5600.05-0.78近平滑假絲酵母(6) CAN-296 0.078-0.312 0.078-0.312兩性霉素B0.05-0.2氟胞嘧啶0.08-1.25酮康唑 0.02-0.2氟庚唑 0.16-＞20伊曲康唑0.02-0.2L-733,5600.02-1.56團(tuán)假絲酵母(15)CAN-296 0.078-0.312 0.078-0.312兩性霉素B0.05-0.2氟胞嘧啶0.04-0.3酮康唑 0.01-6.3氟康唑 1.25-＞40
伊曲康唑0.02-6.3L-733,5600.1-0.39熱帶假絲酵母(10)CAN-296 0.039-0.312 0.039-0.312兩性霉素B0.02-0.39氟胞嘧啶0.08-0.63酮康唑 0.02-3.12氟康唑 0.63-＞80依曲康唑0.02-6.25L-733,5600.1-0.78葡萄牙假絲酵母(6) CAN-296 0.156-0.312 0.156-0.312兩性霉素B 0.05氟胞嘧啶 0.08酮康唑 0.02-0.2氟康唑 0.31-＞20依曲康唑0.02-0.1L-733,5600.39-0.78短卵假絲酵母(8) CAN-296 0.039-0.312 0.039-0.312兩性霉素B0.1-0.39氟胞嘧啶 2.5-20酮康唑 0.01-1.56氟康唑 10-＞80伊曲康唑0.01-0.39L-733,560 0.78季也蒙假絲酵母(9) CAN-296 0.078-0.312 0.078-0.312兩性霉素B0.2-0.78
氟胞嘧啶0.08-0.16酮康唑 0.02-0.1氟康唑 5-＞10伊曲康唑0.02-0.78L-733,5600.78-1.56乳酒假絲酵母(5)CAN-296 0.156-0.312 0.156-0.312兩性霉素B0.05-0.39氟胞嘧啶0.08-0.16酮康唑0.02氟康唑 0.31-2.5伊曲康唑 0.2L-733,5600.02-0.78星形假絲酵母(4)CAN-296 0.312 0.312氟胞嘧啶0.625-1.25酮康唑0.01氟康唑 0.16-0.31伊曲康唑 0.01皺落假絲酵母(2)CAN-296 0.312 0.312氟胞嘧啶 0.08酮康唑0.01氟康唑 5伊曲康唑 0.02郎比可假絲酵母(1) CAN-296 0.078 0.078兩性霉素B 0.01氟胞嘧啶 0.31
酮康唑 0.01氟康唑 20伊曲康唑0.01亞熱帶假絲酵母(1)CAN-2960.3120.312解酯假絲酵母(1)CAN-2960.3120.312釀酒酵母(2) CAN-2960.1560.156關(guān)于圖2，顯示的是CAN-296對于白假絲酵母90028的滅殺曲線。
表2總結(jié)了對于各種煙曲霉菌株，CAN-296與伊曲康唑和AMB的MIC值比較。應(yīng)注意CAN-296物質(zhì)對于曲霉菌多少不象對酵母菌那么有效；但是，值得注意的是，對于伊曲康唑耐受和AMB耐受的曲霉菌菌株對于本發(fā)明的物質(zhì)沒有耐受。
表2微生物MIC(μg/ml)CAN296 ITZAMB煙曲霉W733550.625 0.250.5煙曲霉W27023 ＞50.250.5煙曲霉W37825 ＞50.250.5煙曲霉W60252 ＞50.250.5煙曲霉M38358 ＞50.250.5煙曲霉X8069 ＞50.250.5煙曲霉H33233 ＞50.250.5煙曲霉H52950 ＞50.25 1煙曲霉H38375 ＞50.250.5煙曲霉W45777＞50.25 0.25煙曲霉AB8.36＞50.254煙曲霉AB8.56＞50.254煙曲霉AB8.95＞50.5 4煙曲霉AB16.2＞50.125 2煙曲霉AB16.3＞50.254煙曲霉ITZ5 5 ＞16 0.5煙曲霉ITZ25 ＞5＞161煙曲霉ITZ40 ＞5＞1650煙曲霉ITZ51 ＞5＞161煙曲霉ITZ70 5 ＞1650測定了CAN-296的熱和pH穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)沸騰60分鐘后也不影響其對于白假絲酵母B311和90028生長的抑制作用，證明它是熱穩(wěn)定性化合物。還發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)對pH是穩(wěn)定的，且當(dāng)培養(yǎng)基(PYG〕的pH改變時未發(fā)現(xiàn)其MIC結(jié)果有變化。
上述研究證明本發(fā)明的物質(zhì)是高效，廣譜抗真菌劑。它對一些甚至對于常規(guī)抗真菌物質(zhì)耐受的耐受種和菌株也是有效的。而且，本發(fā)明的物質(zhì)與常規(guī)使用的抗真菌劑之間無交叉耐受性。本發(fā)明的物質(zhì)可快速殺死真菌，一般在暴露15分鐘之內(nèi)，因此此作用方式是獨一無二的。盡管不想限于推測，應(yīng)相信本發(fā)明物質(zhì)可破壞真菌的酶系統(tǒng)或干擾細(xì)胞代謝。本發(fā)明物質(zhì)的熱穩(wěn)定性和pH穩(wěn)定性增加了其應(yīng)用，它用于各種給藥系統(tǒng)并進(jìn)一步簡化貯存和處理。由于本發(fā)明的物質(zhì)不被胃酸降解，因此它可口服給藥；盡管在有些例子中，它優(yōu)選使用靜脈內(nèi)給藥。
盡管試驗數(shù)據(jù)僅反應(yīng)了一個具體的代表性化合物，應(yīng)理解前述本發(fā)明的各種分子量片段，以及低聚物混合物可在實踐中使用。前述圖，數(shù)據(jù)，實施例和討論只用于舉例說明本發(fā)明的一個特定例子并不用于限定本發(fā)明。下面的權(quán)利要求，包括所用等同物，定義了本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.治療動物中真菌疾病的方法包括將所述動物的組織暴露于治療劑由β-葡萄糖胺重復(fù)單元構(gòu)成的低聚物，所述低聚物具有分子量在4,000-18,000道爾頓。
2. 權(quán)利要求1所述方法，其中所述低聚物具有分子量在4,000-7,000道爾頓。
3.權(quán)利要求1所述方法，其中所述低聚物具有分子量在4,000-5,000道爾頓。
4.權(quán)利要求1所述方法，其中所述低聚物具有分子量約4,800道爾頓。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中至少一部分β-葡萄糖胺重復(fù)單元是通過其氮原子乙?；摹?br> 6.權(quán)利要求5所述的方法，其中約5％-30％的β-葡萄糖胺重復(fù)單元被乙?；?br> 7.權(quán)利要求1所述的方法，構(gòu)成所述低聚物的β-葡萄糖胺重復(fù)單元是通過其1-4鍵連接的。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中低聚物至少由10個連接的β-葡萄糖胺重復(fù)單元構(gòu)成。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述低聚物由約22-25個所述重復(fù)單元構(gòu)成。
10.權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括通過水解殼多糖或殼聚糖制備所述低聚物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述水解殼多糖或殼聚糖的步驟包括使用無機(jī)酸水解所述殼多糖或殼聚糖。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述水解殼多糖或殼聚糖的步驟包括使用酶水解所述殼多糖或殼聚糖。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酶包括纖維素酶。
14.治療由念珠菌屬或曲霉屬感染引起的動物中真菌疾病的方法，所述方法包括將所述動物組織暴露于治療劑，治療劑包括由β-葡萄糖胺重復(fù)單元連接構(gòu)成的低聚物，所述低聚物具有分子量在4,000-18,000道爾頓。
15.用于治療動物中真菌疾病的治療劑，所述材料包括由β-葡萄糖胺重復(fù)單元連接構(gòu)成的低聚物，所述低聚物具有分子量在4,000-18,000道爾頓。
全文摘要
由重復(fù)的β－葡萄糖胺單元構(gòu)成的低聚物顯示廣譜抗真菌活性。所述低聚物優(yōu)選具有分子量在4,000—18,000道爾頓,且可被部分乙?；?。此物質(zhì)可高效抵抗各種真菌包括念珠菌屬的各種真菌。
文檔編號A61K31/722GK1237108SQ97199631
公開日1999年12月1日 申請日期1997年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月15日
發(fā)明者D·普拉特 申請人:D·普拉特