專利名稱：固體的發(fā)泡的含活性成分的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于熱塑性可加工聚合物的固體的部分或完全泡沫化的活性成分制劑。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)該類活性成分制劑的方法。
通常已知泡沫塑料可通過擠出含揮發(fā)性發(fā)泡劑的熔融物來制備。
還已知，例如EP-A240904通過擠出含活性成分的聚合物熔融物并隨后成型來制備固體藥物形式。
原則上，快速釋放的藥物形式可通過采用不溶的、但可溶脹的并導(dǎo)致藥物形式快速崩解的崩解劑獲得。
快速釋放還可利用通過用相對(duì)低分子量的水溶性熱塑性聚合物作為基質(zhì)聚合物的熔融物擠出生產(chǎn)的藥物形式獲得。然而，該種形式的缺點(diǎn)是這類聚合物的使用常會(huì)給最終藥物形式的貯存穩(wěn)定性帶來問題。
本發(fā)明的一個(gè)目的是尋找可采用有經(jīng)濟(jì)吸引力的熔融擠出方法獲得的含活性成分的制劑，該制劑允許活性成分的控制釋放。
我們發(fā)現(xiàn)該目的通過開頭所定義的活性成分形式得以實(shí)現(xiàn)。我們還發(fā)現(xiàn)了生產(chǎn)這類活性成分形式的方法。
本發(fā)明的固體的發(fā)泡的含活性成分的制劑可包含所有的在加工條件下均可摻入聚合物熔融物中而不會(huì)被分解的物質(zhì)做為活性成分。
適宜的活性成分實(shí)例是醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿普唑侖、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐青霉素、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛爾、azematacin、氯地米松(beclometasone)、芐絲肼(benscerazide)、苯扎氫氧化銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁洛地爾、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛(cefachlor)、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、氯霉素、洗比太、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙氟哌酸、西沙比利、順鉑、克紅霉素、克拉維酸、clomibramine、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、氯氮平、可待因、考來烯胺、色甘酸、氰鈷胺、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、安定、雙氯芬酸、地高辛、二氫可待因、二氫麥角胺、硫氮卓酮、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、doxocycline、依那普利、恩氟沙星、麻黃堿、腎上腺素、骨化醇、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊甙、桉葉Globulus、法莫替叮、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟他胺、呋塞米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏Biloba、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明質(zhì)酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥基四環(huán)素、異丙托氫氧化銨、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、二硝酸異山梨醇酯、一硝酸異山梨醇酯、異維A酸、kethoitfen、酮康唑、酮洛芬、酮洛酸、labetalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾孕酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他汀、甲羥孕酮、薄荷醇、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、多種維生素和礦物質(zhì)、nystatin、N-甲基麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平、尼唑替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、氧氟沙星、奧美拉唑、昂丹司瓊、胰酶、泛醇、泮托帕唑、泛酸(pantothenic acid)、對(duì)乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、phenoxifylline、苯福林、苯丙醇胺、苯妥英、吡羅昔康、多粘菌素B、聚維酮-碘、普伐他丁、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松、丙谷美辛、普羅帕酮、普萘洛爾、假麻黃堿、吡多辛、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、維生素A、核黃素、利福平、盧丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水楊酸、西伐他丁、生長激素、索他洛爾、羅內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺惡唑、舒比利、他莫昔芬、替加氟、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、茶堿、硫胺、thiaprophenic acid、維A酸、曲安萘德、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、曲克盧丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、戊脈安、維生素E、volinic acid、齊多夫定、佐替平。
維生素也可按照本發(fā)明進(jìn)行配制。對(duì)此包括A族維生素、B族維生素，其中除B1、B2、B6、B12以及、煙酸和煙酰胺外，還包括具有維生素B特性的化合物，例如腺嘌呤、膽堿、泛酸、生物素、一磷酸腺苷、葉酸、乳清酸、泮加酸、卡尼汀、對(duì)氨基苯甲酸、肌醇和α-硫辛酸。另外還包括C族、D族、E族、F族、H族、I和J族以及K族和P族的維生素。
依據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的活性成分是布洛芬、乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、氨替比林、氟比洛芬、卡托普利、硝苯吡啶、乙酰半胱氨酸、萘呋胺、戊脈安和呋塞米。
其他適宜的活性成分是谷物保護(hù)試劑、其他殺生劑或獸藥。
依據(jù)本發(fā)明，用作聚合物基質(zhì)的適宜的熱塑性可加工聚合物是非晶態(tài)的熱塑性聚合物。
特別適宜的聚合物是水溶性的、熱塑性可加工的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物或者這類聚合物的混合物。通常這類聚合物的玻璃態(tài)化溫度在80-190，優(yōu)選在90-170℃范圍內(nèi)。適宜的均聚物的實(shí)例是Fikentscher K值在10-30范圍內(nèi)的聚合物。適宜的共聚物可包含作為共聚單體的不飽和羧酸，如甲基丙烯酸、巴豆酸、馬來酸、衣康酸和它們與具有1-12，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的醇的酯，還有羥乙基或羥丙基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、馬來酸和衣康酸的酸酐和半酯(優(yōu)選僅在聚合后形成的半酯)或乙烯基單體，如N-乙烯基己內(nèi)酰胺、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯和丙酸乙烯酯或所述共聚單體的混合物。適宜的實(shí)例是N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯基酯和丙酸乙烯酯的三元共聚物。
優(yōu)選的共聚單體是丙烯酸，尤其優(yōu)選乙烯基乙酸酯。共聚單體的含量可為20-70％(重量)。依據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是那些由60％(重量)的N-乙烯基吡咯烷酮和40％(重量)的乙酸乙烯基酯獲得的共聚物。
適宜的聚合物實(shí)例還有氯乙烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚酯(poly…rates)、聚羥基丁酸酯的均聚物或共聚物以及乙烯和乙烯基乙酸酯的共聚物。
活性成分制劑還可包含淀粉、降解的淀粉、酪蛋白、果膠、殼多糖、脫乙酰殼多糖、明膠或蟲膠作為基質(zhì)成分，它們可在熔融物中添加常用增塑劑的條件下進(jìn)行加工。
依據(jù)本發(fā)明，制劑中還可含有重量可高達(dá)約50％的常規(guī)藥物輔助物質(zhì)，如填充劑、潤滑劑、脫模劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、顏料和穩(wěn)定劑。這些和下文所述的含量均是基于制劑的總重量(=100％)。
填充劑的實(shí)例可列舉鎂、鋁、硅和鈦的氧化物、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇及其衍生物，填充劑的量是約0.02-50，優(yōu)選0.2-20％(重量)。
流動(dòng)調(diào)節(jié)劑的實(shí)例可列舉長鏈脂肪酸，如C12C14、C16和C18脂肪酸的單、二或三甘油酯；蠟，如巴西棕櫚蠟和卵磷脂，其量是約0.1-30，優(yōu)選0.1-5％(重量)。
除低分子量的聚氧化亞烷基，如聚乙二醇、聚丙二醇和聚乙/丙二醇以外，增塑劑的實(shí)例還可列舉多元醇，如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨醇，以及二乙基硫代琥珀酸鈉、甘油的單、二和三乙酸酯以及聚乙二醇的硬脂酸酯。增塑劑的量在約0.5-15％，優(yōu)選在0.5-5％(重量)。
潤滑劑的實(shí)例可列舉硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、以及滑石和聚硅氧烷，其量為約0.1-5，優(yōu)選為0.1-3％(重量)。
穩(wěn)定劑的實(shí)例可列舉光穩(wěn)定劑、抗氧劑、自由基清除劑和抗微生物的穩(wěn)定劑，其量優(yōu)選為約0.01-0.05％(重量)。
為生產(chǎn)本發(fā)明的制劑，可將活性成分預(yù)先與聚合物混合，隨后擠出或者在擠出過程中將活性成分計(jì)量加入到含發(fā)泡劑的聚合物熔融物中。
制劑中各種成分的比例可在較寬范圍內(nèi)變化。根據(jù)活性成分的有效劑量和釋放速率，活性成分的量可為活性成分制劑重量的0.1-90％。聚合物的量可為10-99.9％(重量)。此外，還可含有0-50％(重量)的一種或多種輔助物質(zhì)。
本發(fā)明的完全泡沫化的活性成分制劑優(yōu)選通過擠出熔融物生產(chǎn)，除一種或多種活性成分外，熔融物中還含有一種或多種熱塑性可加工聚合物，并且如果需要還含有常規(guī)的輔助物質(zhì)，熔融物還充有揮發(fā)性的生理可接受的發(fā)泡劑。
適宜的揮發(fā)性生理可接受的發(fā)泡劑是氣體發(fā)泡劑，如二氧化碳、氮?dú)?、空氣、惰性氣體，如氦氣或氬氣，氯氟烴或二氧化氮(笑氣)，其中二氧化碳和/或氮?dú)馐莾?yōu)選的。
熔融物優(yōu)選在擠出機(jī)，尤其優(yōu)選在雙螺旋擠出機(jī)中進(jìn)行生產(chǎn)。一種或多種活性成分與聚合物和，如果需要，其它添加劑的混合可在聚合物熔融之前或之后按照常規(guī)工業(yè)方法進(jìn)行。對(duì)于溫度敏感的活性成分，特別建議僅在熱塑性物質(zhì)熔融后加入。可在50-200，優(yōu)選在100-180℃獲得熔融物，適宜的溫度尤其是取決于聚合物的玻璃態(tài)溫度。聚合物通常在高于它們的玻璃態(tài)溫度下熔融。
優(yōu)選在10-300巴，尤其優(yōu)選在50-200巴的壓力下往熔融物中充入發(fā)泡劑。在該條件下，有約1-15％(重量)的發(fā)泡劑溶于熔融物。
增塑性發(fā)泡劑如CO2的充入可降低熔融物的粘度，這樣含發(fā)泡劑的熔融物可在比相應(yīng)的不含發(fā)泡劑的熔融物更低的溫度下擠出。含發(fā)泡劑的聚合物熔融物的這種特性有益于熱敏感的活性成分的加入。
優(yōu)選將含發(fā)泡劑的熔融物冷卻到0-50℃的高于不含發(fā)泡劑的聚合物或聚合物混合物的玻璃態(tài)溫度的溫度。
對(duì)于溫度特別敏感的活性成分，特別建議在添加發(fā)泡劑并降低溫度后加到熔融物中。
本發(fā)明的方法可在有不同溫度區(qū)的單擠出機(jī)中進(jìn)行。但由兩臺(tái)擠出機(jī)聯(lián)合在一起的串聯(lián)擠出裝置是優(yōu)選的，在第一臺(tái)擠出機(jī)中熔融聚合物，填充熔融物的發(fā)泡劑，優(yōu)選在有足夠攪拌功能的雙螺旋擠出機(jī)中進(jìn)行；第二臺(tái)擠出機(jī)是帶有輕微剪切功能和快速冷卻功能的單螺旋擠出機(jī)。
從塑?？谥谐鰜淼娜跃咚苄缘臄D出物在擠壓機(jī)之外的大氣壓下膨脹為泡沫。
本發(fā)明的活性成分制劑的泡沫化程度可通過加入的發(fā)泡劑量和擠出溫度來控制。高程度泡沫化導(dǎo)致活性成分劑型的低密度和快速溶解。如果需要較高的密度，可通過直接在塑模縫口脫氣降低有益于制造的高發(fā)泡劑含量直至獲得的產(chǎn)品僅是輕微泡沫化的。隨后將泡沫化的活性成分制劑成型為所需的活性成分劑型，例如采用已知的方法制成小丸、顆?；蚱瑒?。
固體的完全泡沫化的活性成分制劑通常的密度在200-1000g/l，優(yōu)選在200-800g/l。
本發(fā)明方法的另一種實(shí)施方案涉及通過共擠出生產(chǎn)含活性成分的部分或完全泡沫化的多層劑型的方法。該劑型包含至少兩種組合物，所述至少兩種組合物中都至少含有一種所述的熱塑性粘合劑，其中至少一種組合物含有活性成分并且至少一種組合物以上述方式填充有氣態(tài)的生理可接受的發(fā)泡劑，將這兩種組合物共同擠出并隨后成型為所需劑型。
在共擠出之前，分別制備活性成分劑型的各層組合物。為此，在先前描述的各種方法的條件下，在獨(dú)立的擠出機(jī)中加工各自的原料，得到含活性成分的熔融物。在這種情況下，也可在對(duì)于各層特定原料而言最佳的條件下進(jìn)行操作?？梢岳鐚?duì)各層選擇不同的操作溫度。各組合物例如也可填充入不同量的發(fā)泡劑，這樣可生產(chǎn)發(fā)泡程度不同的各層。
將各擠出機(jī)中的熔融或塑性組合物加入公用的共擠出塑模中，成形并擠出。共擠出塑模的形狀取決于所需的活性成分形式。例如稱為寬縫塑模的，帶有平直出口縫的塑模，和具有環(huán)形縫隙狀出口截面塑模是適宜的。噴嘴的設(shè)計(jì)取決于使用的聚合物粘合劑和所需的形狀。
從共擠出塑模中擠出后，將其成型為所需的活性成分劑型或藥物劑型。在該階段，可根據(jù)共擠出塑模和成型方式生產(chǎn)各種形狀的產(chǎn)品。例如，可由從寬縫塑模中擠出的并且特別地具有兩或三層的擠出物通過如沖壓或切割例如用熾熱的線切割來生產(chǎn)開放的多層片劑?；蛘撸_放的多層片劑可通過具有環(huán)形縫狀出口截面的塑模采用熱切方法分開，即通過立即切割或切削剛從噴嘴中出來的擠出物，或者優(yōu)選采用冷切割方法分開，即至少在部分冷卻后切割或切削擠出物。
封閉的活性成分形式，即其中含活性成分的層完全被不含活性成分的層所包封的形式尤其可通過具有環(huán)形縫狀出口截面的塑模處理在適宜的壓輥裝置(例如在附

圖1和附圖2中所示的)中的擠出物獲得，這將在下面的實(shí)施例中加以解釋。在這種情況下，如果在外層冷卻后，在進(jìn)入輥壓裝置中時(shí)多層片的內(nèi)層仍能塑性變形是有益的。用這種方法可生產(chǎn)尤其是片劑，優(yōu)選橢圓形片劑，包衣片劑、錠劑和丸劑。
在另一種變換的方法中，含活性成分的泡沫化劑型可以這樣的方式制備擠出除含有一種或多種活性成分外還含有至少一種熱塑性粘合劑的熔融物，隨后將仍具有塑性的熔融物成型，然后在壓力下往含活性成分的固體中充入上述的氣態(tài)發(fā)泡劑，例如在常規(guī)的加壓釜中在10-300巴，優(yōu)選在50-200巴的壓力下填充，隨后發(fā)泡。一旦氣壓解除，填充的劑型就發(fā)泡為部分或完全泡沫化的形式。
泡沫化的程度取決于填充的時(shí)間，并是可任意調(diào)節(jié)的。該實(shí)施方案優(yōu)選適于生產(chǎn)部分泡沫化的劑型，它具有泡沫化外殼和未泡沫化的內(nèi)核，這樣顯示了階段化的釋放特性。
泡沫化形式可以具有常規(guī)的允許活性成分滲透的包衣，這樣可以簡單的方式獲得漂浮劑型。這類漂浮劑型可用于藥學(xué)、獸藥或農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，例如緩慢沉降的魚食方面。
根據(jù)本發(fā)明獲得的固體的泡沫化的活性成分制劑，它含有均勻分散在聚合物基質(zhì)中的活性成分，溶解非常快速，因此可使活性成分快速釋放。該泡沫化的活性成分制劑可采用本發(fā)明的方法以簡單和經(jīng)濟(jì)的方式獲得。通過發(fā)泡劑的粘度降低作用，擠出可在明顯低于不加發(fā)泡劑時(shí)的溫度下進(jìn)行是有利的這樣活性成分可承受較低的熱負(fù)荷。
實(shí)施例1將20％(重量)的布洛芬和80％(重量)K值為30的聚合物(由60％(重量)N-乙烯基吡咯烷酮和40％(重量)乙酸乙烯酯制備的)在雙螺旋擠出機(jī)中于150℃熔融并在100巴的擠出機(jī)內(nèi)部壓力下往擠出機(jī)中充入二氧化碳，這樣有4％(重量)的二氧化碳溶于熔融物中。在單螺旋擠出機(jī)中使帶有發(fā)泡劑的熔融物冷卻到80℃，并擠出。擠出物在進(jìn)入大氣壓環(huán)境的同時(shí)冷卻到室溫，得到固體的發(fā)泡的含活性成分的制劑。經(jīng)顯微鏡肉眼觀察，含活性成分的泡沫在水中的溶解速率比在無發(fā)泡劑存在下通過擠壓獲得的相應(yīng)壓制的活性成分快30倍。
實(shí)施例2將26％(重量)的布洛芬和74％(重量)K值為30的共聚物(由60％(重量)N-乙烯基吡咯烷酮和40％(重量)乙酸乙烯酯制成)在雙螺旋擠出機(jī)中于150℃熔融并擠出。采用EPA240906描述的方法使仍具熱塑性的擠出物形成為重650mg的橢圓形片劑，隨后在高壓釜中于40℃和100巴的二氧化碳?jí)毫ο绿畛?小時(shí)，然后解除壓力使其冷卻到室溫。用USP XII漿式裝置測(cè)定釋放速率。30分鐘后，有85％的活性成分釋放。與此相比，以類似的但無填充和泡沫化步驟的方法制備的橢圓形片劑在30分鐘后僅釋放了40％的活性成分。
權(quán)利要求
1．一種固體的部分或完全泡沫化的活性成分制劑，它含有至少一種熱塑性聚合物。
2．權(quán)利要求1的活性成分制劑，它含有N-乙烯基吡咯烷酮均聚物或共聚物作為熱塑性聚合物。
3．權(quán)利要求1或2的活性成分制劑，它含有的活性成分選自布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水楊酸、戊脈安、對(duì)乙酰氨基酚、硝苯吡啶、咖啡因、卡托普利和維生素或兩種或多種這些活性成分的混合物。
4．一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的活性成分制劑的方法，其特征在于，擠出含一種或多種活性成分和至少一種熱塑性聚合物以及揮發(fā)性生理可接受的發(fā)泡劑的熔融物，使發(fā)泡的擠出物成型為所需的活性成分制劑。
5．一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的活性成分制劑的方法，其特征在于，共擠出至少兩種熔融物，所述至少兩種熔融物中均含有熱塑性聚合物，并且至少一種熔融物中含有一種或多種活性成分，以及至少一種熔融物中含有生理可接受的發(fā)泡劑，隨后使發(fā)泡的擠出物成型為所需的活性成分制劑。
6．一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的活性成分制劑的方法，其特征在于，擠出含一種或多種活性成分和至少一種熱塑性粘合劑的熔融物，隨后使仍具塑性的熔融物成型，在加壓下往固體活性成分制劑中充入揮發(fā)性的、生理可接受的發(fā)泡劑，然后發(fā)泡。
7．采用權(quán)利要求4的方法獲得的活性成分制劑。
8．采用權(quán)利要求5的方法獲得的活性成分制劑。
9．采用權(quán)利要求6的方法獲得的活性成分制劑。
全文摘要
基于熱塑性可加工聚合物的固體的發(fā)泡的含活性成分的制劑,通過擠出含活性成分的一種或多種聚合物的熔融物,隨后充入揮發(fā)性的、生理可接受的發(fā)泡劑,然后發(fā)泡獲得。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1237103SQ97199572
公開日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月3日
發(fā)明者J·布賴藤巴赫, H·鮑姆加特 申請(qǐng)人:Basf公司