專利名稱：用于治療甲的疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療甲和甲床的疾病的領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及用于治療病癥諸如 甲癬或涉及甲的銀屑病的方法。
背景技術(shù)：
甲癬是一種由酵母菌、皮膚真菌或其它霉菌引起的甲單位的真菌病，占所有人類 甲病癥的將近50 %。在約80 %的甲癬病例中，趾甲受感染，而剩余的20 %中，指甲受感染。 該疾病的癥狀包括裂開的、增厚的、硬化的和粗糙的甲板。甲的另一種常見的病癥是銀屑病甲(nail psoriasis)，其侵襲高達(dá)50 %的罹患 銀屑病的患者。特有的銀屑病甲癥狀包括凹陷，它看起來像排列在甲體表面上的間斷的 (punctuated)或不規(guī)則形狀的凹陷；甲床變色；甲剝離或甲體與甲床分離；甲下角化；或甲 體異常。人類和其它動(dòng)物的涉及甲的其他疾病和病癥包括甲床炎、嵌甲、甲營養(yǎng)不良、甲彎 曲、甲剝離、脫甲病、甲床角化、甲脫落、甲溝炎、反甲、甲下血腫和蹄葉炎。甲板厚、硬且致密，是藥物滲透難以克服的障礙。雖然甲材料在許多方面類似于皮 膚的角質(zhì)層，但是甲主要是由硬角蛋白組成，該角蛋白是高度二硫鍵連接的并且厚度是角 質(zhì)層的約100倍。人們已經(jīng)提出各種局部療法用于治療甲病癥諸如甲癬。甲膠、涂層、磨光劑、釉質(zhì) 和甲油已經(jīng)有描述。Bohn，美國專利4，957，730描述了含有水不溶性的成膜物質(zhì)和抗霉菌 化合物的甲油。Ferro，美國專利5，120，530描述了含有在季銨基丙烯酸共聚物中的阿莫羅 芬的抗霉菌甲油。該水不溶性成膜劑是具有低含量季銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共 聚物。Bohn，美國專利5，264，206描述了具有抗霉菌活性的甲膠，其含有抗霉菌劑和水不溶 性成膜劑，包括聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共 聚物。Wohlrab，美國專利5，346，692描述了用于治療甲癬的甲膠，其由成膜劑、抗霉菌活性 物質(zhì)和尿素組成，當(dāng)施用所述膠時(shí)，所述抗霉菌劑和尿素從所述膠中釋放出來。優(yōu)選的制劑 包含作為成膜劑的纖維素衍生物、作為抗霉菌劑的克霉唑、作為增塑劑的鄰苯二甲酸二丁 酯、和作為溶劑的丙酮與乙醇的混合物。附皿丨，美國專利5，487，776描述了甲膠組合物，在 有機(jī)溶劑體系蒸發(fā)時(shí)，所述組合物形成含有灰黃霉素的水可滲透性薄膜，其中，一部分灰黃 霉素在溶液中，一部分灰黃霉素作為膠態(tài)的懸浮液存在。Chaudhuri，美國專利6，143，794 描述了用于治療甲真菌感染的局部制劑，它包含抗真菌劑、溶劑、膠凝劑、促粘合劑、成膜 劑、表面活性劑和任選的角質(zhì)層分離劑。所有這些專利和公布都描述了施用于甲的產(chǎn)品，它 們形成含有藥物的實(shí)體的甲涂層或膜，所述藥物由此滲透至甲中。這些方法沒有一種已經(jīng) 證明可一貫有效地治療甲病癥諸如甲癬。利用公開的化合物來提高通過甲的滲透性的各種局部療法已有描述。Knowles， 美國專利5，652，256描述了乙酸甲酯作為提高滲透的化合物與萘替芬、或者與硫康唑和萘 替芬組合作為局部凝膠用于甲的真菌治療的用途。Sorenson，美國專利5，972，317公開蛋 白水解酶諸如木瓜蛋白酶(通過浸泡在該酶溶液中的墊子遞送)造成更可滲透的甲。Sim， 美國專利6，231，875描述了用于加強(qiáng)穿過甲和皮膚的輸送的抗真菌藥的酸化的組合物。Reeves，美國專利6，391，879描述了溶解在聚乙二醇和DMSO的無水混合物中的抗真菌劑的 組合。雖然據(jù)報(bào)道這些和其他加強(qiáng)的滲透制劑提高了穿過甲的滲透性，但是，它們還未顯示 出在臨床上可有效地治療甲的病癥諸如甲癬。因?yàn)橥ㄟ^向受累的甲局部施用藥物組合物來對(duì)甲床用藥難以獲得臨床上有效的 濃度，所以，甲病癥(諸如甲癬)通常用全身用藥法或除去甲后局部用藥法來治療。甲癬和 其他甲病癥的全身療法經(jīng)常不令人滿意，因?yàn)橹委煴仨毘掷m(xù)長時(shí)間，經(jīng)常是許多周或月，并 且藥物對(duì)受累甲以外的其它組織具有作用。已經(jīng)證明抗真菌化合物(諸如咪康唑和酮康 唑)在甲除去后可有效地局部治療甲癬。然而，顯然地，如果劇烈度較小的治療方法有效的 話，除去指甲是大多數(shù)罹患甲癬的個(gè)體不愿經(jīng)歷的措施。Pitre，美國專利公布2007/0041910，作為美國專利申請(qǐng)第11/432，410號(hào)提交; 和Mallard，美國專利公布2006/0147383,作為美國專利申請(qǐng)第11/315，259號(hào)提交，公開 了當(dāng)含有載體、揮發(fā)性的硅酮和非揮發(fā)性的油相的藥物組合物被局部施用至皮膚或粘膜上 時(shí)，提供藥物活性化合物的增強(qiáng)的滲透。這種增強(qiáng)的滲透的獲得無需使用二醇類諸如丙二 醇(已知所述二醇類可增加藥物化合物的皮膚滲透，但是也已知它們對(duì)皮膚是刺激性的)。 Pitre和Mallard的制劑含有至少25% w/w揮發(fā)性的硅酮，并且如果用醇載體配制的話，含 有至少15%醇。Pitre和Mallard中公開的所有含醇的組合物含有大于50%揮發(fā)性的硅 酮，并且，在所述組合物中，所述揮發(fā)性的硅酮的濃度至少是所述醇的濃度的兩倍。Pitre和Mallard未公開或提示這樣的組合物用于治療甲疾病諸如甲癬的用途。 而且，已經(jīng)進(jìn)行了研究，包括在本發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行的研究，顯示活性劑從組合物進(jìn)入 皮膚的滲透能力可能與所述活性劑從所述組合物進(jìn)入或穿過甲的滲透能力不相關(guān)。仍然非常需要這樣的藥物組合物，它能提供包含在所述組合物中的藥劑進(jìn)入和通 過完整的甲的增強(qiáng)的滲透。這樣的組合物對(duì)局部治療累及甲或甲床的病癥諸如甲癬會(huì)是有 價(jià)值的。附圖簡述

圖1的圖顯示KP-103從本發(fā)明的制劑和三種現(xiàn)有技術(shù)制劑的體外皮膚滲透。圖2的圖顯示KP-103從本發(fā)明的制劑和三種現(xiàn)有技術(shù)制劑的體外甲滲透。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，包含活性藥物成分(API)、溶劑(在本文中被稱為“載體”或 “揮發(fā)性的載體”)、潤濕劑(可以是或不是與所述載體相同的化合物)、和具有有限的水混 溶性的非揮發(fā)性的溶劑的藥物組合物，提供所述API進(jìn)入和通過完整甲的增強(qiáng)的滲透。優(yōu) 選地，本發(fā)明的組合物不包含成膜的聚合物。考慮這樣的組合物可用于遞送API以便治療 涉及甲和/或下面的甲床的醫(yī)學(xué)病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療甲或甲床的病癥的藥物組合物。本發(fā)明的 藥物組合物包含揮發(fā)性的和/或滲透性的載體，溶解、懸浮、分散或乳化在所述載體中的非 揮發(fā)性的溶劑，可溶解于所述非揮發(fā)性的溶劑和/或所述載體和所述非揮發(fā)性的溶劑的混 合物中并且任選地可溶解于所述載體中的API，和可以是或不是所述載體本身的潤濕劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于將API遞送至甲或甲床以便治療該部位的病 癥的藥物制劑。根據(jù)該實(shí)施方案，所述制劑包含揮發(fā)性的和/或滲透性的載體，溶解、懸浮、分散或乳化在所述載體中的非揮發(fā)性的溶劑，和可以是或不是所述載體本身的潤濕劑。要 和本發(fā)明的制劑一起使用的API是可溶解于所述非揮發(fā)性的溶劑和/或所述載體和所述非 揮發(fā)性的溶劑的混合物中并且任選地可溶解于單獨(dú)的所述載體中的API。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療甲或甲床的病癥的方法。根據(jù)本發(fā)明的 該實(shí)施方案，將藥物組合物以足以改善所述病癥的癥狀的量和時(shí)間局部施用于罹患病癥的 甲的表面，所述藥物組合物包含揮發(fā)性的和/或滲透性的載體，溶解、懸浮、分散或乳化在 所述載體中的非揮發(fā)性的溶劑，可溶解于所述非揮發(fā)性的溶劑和/或所述載體和所述非揮 發(fā)性的溶劑的混合物中并且任選地可溶解于單獨(dú)的所述載體中的API，和可以是或不是所 述載體本身的潤濕劑。如本文中使用的，當(dāng)提及所述載體時(shí)，術(shù)語“揮發(fā)性的”指所述載體是在施用時(shí)能 從甲的表面蒸發(fā)的化合物。揮發(fā)性的載體是具有可測量的蒸汽壓的化合物，優(yōu)選地是在 室溫下具有大于IOOPa的蒸汽壓的化合物。揮發(fā)性載體的例子包括丙酮、2-氨基-2-甲 基-1-丙醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、2-丁醇、環(huán)二甲基硅酮-4、環(huán)二甲基硅酮-5、環(huán)二甲 基硅酮_6、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、異丁醇、異丙醇、1-丙醇和2-丙醇。如本文中使用的，當(dāng)提及所述載體時(shí)，術(shù)語“滲透性的”指所述載體是當(dāng)被施用于 甲的表面時(shí)快速地滲透入甲的化合物，以致在甲的表面上施用薄層的所述載體之后的10 分鐘后，不超過10%的施用量保留在所述甲表面上。因此，術(shù)語“滲透性的”包括揮發(fā)性的 和非揮發(fā)性的載體。Pitre，美國專利申請(qǐng)11/432，410和Mallard，美國專利申請(qǐng)11/315，259中公開了 可用于本發(fā)明的方法的藥物組合物的例子，這兩篇專利申請(qǐng)以其全部納入本文。根據(jù)本發(fā) 明，可用于治療本發(fā)明的甲的醫(yī)學(xué)病癥的Pitre和Mallard的藥物組合物，可以如Pitre中 公開的包含維生素D或如Mallard中公開的包含氯倍他索作為所述API，或者可以如本文中 公開的，包含其它API代替這些API或除這些API以外還包含其它API。本發(fā)明組合物的API是可用于治療甲或甲床的病癥的API。所述API可溶于所述 組合物的溶劑中和/或所述組合物的溶劑和載體的組合中。合適的API的例子包括抗炎劑、 抗微生物劑(諸如抗生素和抗真菌劑)、麻醉劑、留體藥劑、維生素及其衍生物、抗銀屑病藥 物和鎮(zhèn)痛劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的API是抗真菌化合物，特別是可有效 治療甲癬的抗真菌化合物。合適的抗真菌劑的例子包括多烯抗真菌劑，諸如那他霉素、龜 裂殺菌素、非律平、制霉菌素和兩性霉素B;咪唑化合物，諸如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益 康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑和賽康唑；三唑 化合物，諸如氟康唑、伊曲康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、(2R，3R) -2- (2，4- 二氟苯 基)-3-(4_亞甲基哌啶-1-基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(在本文中被稱 為“KP-103”)和特康唑；烯丙胺化合物，諸如特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬和布替萘芬；棘 球白素化合物，諸如阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈；和其他抗真菌藥物，諸如環(huán)吡酮、氟 胞嘧啶、灰黃霉素、甲紫、鹵普羅近、托萘酯和十一烯酸。適用于人類或哺乳動(dòng)物藥物用途 的任意抗真菌化合物，特別是具有體外抗白色念珠菌(Candida albicans)、紅色發(fā)癬菌 (Trichophyton rubrum)或須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)活性的抗真菌化合 物，適合作為本發(fā)明的API。對(duì)角蛋白的結(jié)合較弱的抗真菌API，諸如像KP-103的三唑化合物是特別優(yōu)選的。適用于本發(fā)明的組合物的其他API包括可有效地治療除甲癬之外的甲的疾病和 病癥，特別是累及深入甲的外表面的組織(諸如甲的內(nèi)部、與甲床相鄰的深處甲表面、和甲 床)的那些疾病和病癥的API。這樣的疾病和病癥可以包括甲床炎、嵌甲、甲營養(yǎng)不良、甲彎 曲、甲松離、脫甲病、甲床角化、甲脫落、甲溝炎、反甲、甲下血腫和蹄葉炎。本發(fā)明組合物的載體是本發(fā)明組合物的組分可以溶解、懸浮、分散或乳化于其中 的藥學(xué)上可接受的載體。所述組合物的組分可以全部位于所述載體內(nèi)的單相中。例如，所 述API、潤濕劑和所述非揮發(fā)性的相可以溶解在載體中?；蛘?，所述組分可以占據(jù)所述載體 內(nèi)的分別的相。例如，所述API可以溶解在所述載體中，其他組分可以懸浮、分散或乳化在 溶劑中。再例如，所述API可以溶解在懸浮、分散或乳化在所述載體中的溶劑中，其余組分 要么溶解在所述載體中要么溶解在所述溶劑中。優(yōu)選地但非必須地，所述API、潤濕劑和非 揮發(fā)性的相在所述載體中全都是混溶的。合適的載體的例子包括水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中 的一種或多種。合適的載體的具體例子包括乙醇、3-丙二醇、1，2- 丁二醇、1，2，3-丙三醇、 1,3- 丁二醇、1，4- 丁二醇、異丙醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所 述載體是醇，最優(yōu)選地是直鏈或支鏈的脂肪族低級(jí)醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。本發(fā)明組合物的潤濕劑是減小液體組合物的表面張力并且不會(huì)形成粘度的化合 物。所述潤濕劑可以是表面活性劑，該表面活性劑可以是陰離子型的、陽離子型的或非離子 型的。優(yōu)選地，所述潤濕劑是揮發(fā)性的硅酮。這樣的揮發(fā)性的硅酮包括式[R1SiORJn的直 鏈的或環(huán)狀的聚硅氧烷，其中η = 6或更小，并且R1和R2是可以相同的或不同的烷基，而且 該化合物在環(huán)境條件下具有可測量的蒸汽壓。優(yōu)選地，η = 3-6，最優(yōu)選地η = 4或5。優(yōu) 選地R1和R2 =甲基。環(huán)狀的揮發(fā)性硅酮的例子包括通常被稱為環(huán)二甲基硅酮的聚二甲基環(huán)硅氧烷。環(huán) 狀的揮發(fā)性硅酮的具體例子包括環(huán)五硅氧烷、環(huán)四硅氧烷、癸基甲基環(huán)五硅氧烷和辛基甲 基環(huán)四硅氧烷。直鏈的揮發(fā)性硅酮的例子包括直鏈的聚硅氧烷。直鏈的揮發(fā)性硅酮的具體 例子包括六甲基二硅醚、八甲基三硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。在本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案中，單種化合物既形成所述組合物的載體，又形 成所述組合物的潤濕劑。例如，所述載體可以是揮發(fā)性的硅酮。在這種情況下，所述揮發(fā)性 的硅酮也可以是所述組合物的潤濕劑。在所述潤濕劑也充當(dāng)所述載體的情況下，所述潤濕 劑在所述組合物的濃度足夠高，以便用作所述組合物的所有其他組分溶解、懸浮、分散或乳 化于其中的載體。所述組合物的非揮發(fā)性的溶劑是非水性的溶劑，它可以或可以不溶解于或可混溶 于所述組合物的載體。所述組合物的API優(yōu)選地但非必須地可溶解于所述非揮發(fā)性的溶 劑。在其中所述API是親水性的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性的溶劑是極性的或半極 性的分子。在其中所述API是疏水性的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述非揮發(fā)性的溶劑是 非極性的。用于疏水性藥物的合適的非揮發(fā)性的溶劑公開于Pitre，美國專利申請(qǐng) 11/432，410第0069-0082段落中，這些段落通過援引納入本文。例如，所述非揮發(fā)性的溶劑可以是式RCO-OR'的酯，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R和R’各自代表具 有1-25個(gè)碳原子、優(yōu)選4-20個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧 基羰氧基烷基。所述非揮發(fā)性的溶劑可以是脂肪酸的甘油酯，諸如天然脂肪酸的脂肪酯、或 者動(dòng)物或植物來源的甘油三酯。所述非揮發(fā)性的溶劑可以是脂肪酸甘油酯，包括合成的或 半合成的甘油酯，諸如作為油或脂肪的甘油單、二或三脂肪酸酯。所述非揮發(fā)性的溶劑可 以是非揮發(fā)性的烴，諸如石蠟、異鏈烷烴和礦物油。所述非揮發(fā)性的溶劑可以是格爾伯特 (guerbet)酯。所述非揮發(fā)性的溶劑可以是非揮發(fā)性的硅酮，條件是所述非揮發(fā)性的硅酮在 所述組合物中的存在不會(huì)導(dǎo)致在所述組合物被施用至甲上后形成硬的聚合物薄膜。這樣的 不成膜的硅酮包括具有式[R1SiOR2L的聚硅氧烷化合物，其中η > 6，并且R1和R2是可以相 同的或不同的烷基，而且該化合物在環(huán)境條件下可具有或不具有可測量的蒸汽壓。除了 Pitre中公開的那些，用于疏水性藥物的合適的非揮發(fā)性的溶劑的其他例子 包括角鯊?fù)椤⒐锒岫□?、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異?酯、肉豆蔻醇、油醇、油酸、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、混合的C12-15烷基乳酸酯、己二酸 二異丙酯、辛基十二烷醇、己酸、辛酸、癸酸、苯甲酸月桂酯、苯甲酸肉豆蔻酯、混合的C1215 烷基苯甲酸酯、苯甲酸芐酯、新戊酸十三烷酯、鯨蠟、礦脂和α-萜品醇。用于親水性藥物 的合適的非揮發(fā)性的溶劑的例子包括二甘醇單乙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乳酸乙 酯、己二醇、甘油、苯甲醇和甘油三乙酸酯。本發(fā)明的組合物可以包含其他任選的組分，諸如潤濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤滑齊U、 保濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、起泡劑、粘合劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抗氧化劑、顏料、香 料或氣味遮蔽劑。如果需要，所述組合物還可以包含其他甲調(diào)節(jié)劑或滲透促進(jìn)劑，諸如尿 素、丙二醇、月桂基硫酸鈉和乙醇酸。預(yù)期所述組合物在被施用至甲上后保持液體或半固態(tài)狀態(tài)，并且在施用后不會(huì)在 所述甲上形成硬的膠、殼或膜(硬的膠、殼或膜的形成通過溶劑流延過程在揮發(fā)性溶劑蒸 發(fā)后發(fā)生，其留下形成所述膠、殼或膜的固體殘留物)。因此，優(yōu)選所述組合物的組分可混溶 于所述組合物中并且還可混溶于所述揮發(fā)性的載體蒸發(fā)或滲透甲后留下的“第二”組合物 中。適合地，所述組合物的組分(除了所述載體)在所述第二組合物諸如所述非揮發(fā)性的 溶劑中也是可懸浮的、可分散的或可乳化的。本發(fā)明的組合物可以制備成任意數(shù)量的形式，諸如軟膏劑、乳膏劑、乳劑、油膏劑、 浸漬墊、溶液劑、酊劑、搽劑、液體、噴霧劑、泡沫劑、混懸劑、洗液或貼片?？梢耘渲扑鼋M合 物以提供所述API從所述組合物的速釋或控釋。本發(fā)明組合物的各種必需的和任選的組分的濃度會(huì)變化，這取決于所述組合物中 包含的特定組分、所述組合物的形式、要用所述組合物治療的特定疾病或病癥、以及所述制 劑是用于速釋還是控釋。所述組合物的API的濃度可有效地治療甲或甲床的病癥或疾病。一般地，所述API 的濃度構(gòu)成所述組合物的0. 0001-30重量％或更高。所述潤濕劑在所述組合物中的濃度可以根據(jù)幾種因素而變化，包括所述潤濕劑的 特性以及所述潤濕劑是否也是所述組合物的載體。通常，所述潤濕劑(諸如揮發(fā)性的硅酮) 的濃度會(huì)是組合物的.001重量％ -95重量％。優(yōu)選地，所述潤濕劑的濃度是所述組合物的 5% -80%、更優(yōu)7% -60%、且最優(yōu)10% -40% w/w。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物中潤濕劑的濃度是10% -15%w/w0在其中所述潤濕劑不用作所述組合物的載體的情況中， 所述組合物中潤濕劑的濃度通常會(huì)趨向于以上濃度范圍的下端，諸如0. 001% -10%。所述非揮發(fā)性的溶劑的濃度可構(gòu)成所述組合物的5-90% w/w。通常，對(duì)于所述組 合物的粘度較小的形式，會(huì)存在較低濃度的非揮發(fā)性相，對(duì)于粘度較大的形式，會(huì)使用較高 濃度的所述非揮發(fā)性相。而且，與諸如噴霧劑、凝膠劑和洗液的組合物相比，軟膏劑和其他 主要是油系的組合物傾向于具有更高濃度的非揮發(fā)性相或組分，并因此會(huì)具有更高濃度的 非揮發(fā)性的溶劑。非揮發(fā)性的溶劑的典型濃度是10-80%，優(yōu)選的濃度是12-60%，并且最 優(yōu)選的濃度是15-50% w/w。所述載體的濃度會(huì)是足以使所述組合物的其他組分溶解、懸浮、分散或乳化的濃 度。在許多(但不是全部)情況下，所述載體的濃度會(huì)高于所述組合物的任意其他成分的 濃度。在一些情況下，所述載體的濃度會(huì)高于所述組合物的其他成分的合并濃度。在其中 載體是醇類的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物會(huì)包含至少10%醇、更一般地至少15%醇、且 最一般地至少25%醇。所述組合物中醇的濃度可以高達(dá)80%或更高。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案中，醇的濃度是所述組合物的至少50% w/w。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是包含揮發(fā)性的硅酮的含醇組 合物。在第一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物中醇與揮發(fā)性硅酮的比率是至少 2 3、優(yōu)選至少1 1、更優(yōu)選至少2 1、且最優(yōu)選至少3 1。在第二優(yōu)選的實(shí)施方案 中，所述揮發(fā)性硅酮在所述組合物中的濃度是小于25% w/w。在第三優(yōu)選的實(shí)施方案中，所 述醇在所述組合物中的濃度是至少40%、更優(yōu)選至少45%、且最優(yōu)選至少50% w/w。根據(jù) 本發(fā)明的該實(shí)施方案，可以制備本發(fā)明的組合物以包括上述實(shí)施方案中的一種、兩種或全 部三種。已經(jīng)確定，當(dāng)被施用于甲的表面時(shí)，含有揮發(fā)性硅酮的本發(fā)明的含醇組合物提供其 中包含的API進(jìn)入所述甲的高度滲透。雖然本發(fā)明的組合物可以用于治療皮膚或粘膜的各種疾病和病癥，但是它們最有 利地用于治療涉及手或腳的甲的病癥。本發(fā)明的組合物和方法增強(qiáng)所述組合物中的API進(jìn) 入和穿過甲并到達(dá)甲床的滲透。本發(fā)明的組合物可有效地用于治療人類或其他動(dòng)物諸如 貓、狗、馬、牛、綿羊、山羊、豬和鳥的疾病和病癥。在人類和獸類患者中，根據(jù)被治療的具體 動(dòng)物，本發(fā)明的組合物可以用于治療涉及甲、蹄、角或喙的病癥。本發(fā)明的組合物特別適合用于治療甲癬以及甲和甲床的其他病癥。通過可以施 用所述組合物的任意方式，將所述組合物局部施用于甲和周圍組織的表面。施用的方法可 以根據(jù)所述組合物的物理狀態(tài)(它是液體、半固體還是固體形式)、以及所述組合物的粘度 (如果它是液體)而改變。因此，例如，可以將所述組合物擦、涂、搽、滴、噴、抹、敷、或傾倒到 受累的甲和周圍組織上，或作為浸泡液使用。治療的頻率和治療的持續(xù)時(shí)間會(huì)主要基于幾 種因素，包括被治療的病癥、所述組合物中API的特性和濃度、以及除了所述API以外的所 述組合物的成分。通常，治療的頻率會(huì)是每日兩次至一周一次，優(yōu)選每日一次。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，提供以下的實(shí)施例。應(yīng)該理解，提供這些實(shí)施例僅出于說 明的目的，而不應(yīng)解釋為是對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。實(shí)施例1-皮膚滲透研究測試四種不同的制劑以測定API的皮膚滲透性。各制劑含有5. 00% w/w三唑抗 真菌API化合物——KP-103。四種制劑的組成顯示在表1中。這些制劑的組分的所有濃度以％ w/w計(jì)。
表 1表1的各制劑用約0. 90 μ Ci/劑的示蹤量的放射性標(biāo)記的ΚΡ-103示蹤。向得自選
擇性外科手術(shù)后的捐贈(zèng)人的切取的(dermatomed)人皮膚施用單次臨床相關(guān)的劑量(5mg/
2\ cm ； ο 通過將切取的組織固定在32C的Bronaugh流通擴(kuò)散池中來評(píng)價(jià)經(jīng)皮吸收。每種制 劑進(jìn)行六個(gè)平行測定。以lml/hr的額定流速用泵連續(xù)抽取新鮮的受體流體——含有0. 1% w/v疊氮化鈉和1. 5% 01eth-20的PBS——到皮膚下，以6小時(shí)的間隔收集。24小時(shí)的接 觸后，通過重復(fù)的膠帶剝離(tapestripping) (5次剝離/池)除去留在皮膚表面上的殘余制劑。隨后，通過輕輕剝離使表皮與真皮物理上分離。使用液體閃爍計(jì)數(shù)測定膠帶剝離物、 表皮、真皮和受體流體樣品中的放射性的量。收集在所述受體中的表1的各制劑的API的 計(jì)算量的結(jié)果顯示在圖1中。如圖1中所示，制劑080和107顯示出明顯高于制劑078和082的皮膚滲透。制 劑080含有丙二醇——已知的皮膚滲透促進(jìn)劑，并顯示出高于任意一種其他制劑的皮膚滲 透。制劑107含有尿素——已知的皮膚滲透促進(jìn)劑，并在四種被測制劑中顯示出第二高的 皮膚滲透。制劑082是本發(fā)明的制劑，在被測的制劑中顯示出最低的皮膚滲透。制劑078 是不在本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物，比制劑082顯示出略高的進(jìn)入和透過皮膚的滲透。這四種 制劑中，皮膚滲透水平最低的制劑是制劑082，即四種制劑中唯一的作為本發(fā)明的組合物的 制劑。實(shí)施例2-甲滲透研究測試實(shí)施例1中的制劑078、080、082和107，以便測定API從這些制劑進(jìn)入和透過 甲板的滲透。表1的各制劑用約0. 90 μ Ci/劑的示蹤量的放射性標(biāo)記的ΚΡ-103示蹤。隨 后進(jìn)行臨床相關(guān)的方案，這需要向健康人指甲板(它們得自多個(gè)捐贈(zèng)人)給藥lOyL/cm2每 日，持續(xù)14天。通過將指甲板固定在常規(guī)擴(kuò)散池中來評(píng)價(jià)甲滲透。每種制劑進(jìn)行五個(gè)平行測定。 將用0. Iml生理鹽水濕潤的小棉球用作受體。在研究的每一天，洗滌甲的表面并向該表面 施用IOyL的制劑。每隔一天替換棉球受體。接觸十四天后，將甲板分成三部分，即中央背 側(cè)(上)部、中央腹側(cè)(下)部和剩下的邊緣物質(zhì)。使用液體閃爍計(jì)數(shù)測定每日表面洗滌 物、棉球受體、背側(cè)部甲、腹側(cè)部甲和邊緣甲中的放射性的量。結(jié)果顯示在圖2中。如圖2中所示，本發(fā)明的制劑中，制劑082的通過甲和進(jìn)入飽 和的棉球受體的滲透(計(jì)算成被施用的劑量的百分率)是其他制劑的6倍多。本來預(yù)計(jì)制 劑080和107的甲滲透是最高的，因?yàn)樗鼈円扬@示出明顯更高的皮膚滲透。然而，API從制 劑080和107的滲透實(shí)際上低于從其他制劑的滲透，即使這些制劑080和107含有眾所周 知的皮膚滲透促進(jìn)劑。這項(xiàng)研究表明，API從制劑的皮膚滲透不能預(yù)期該API從該制劑的 甲組織滲透。該項(xiàng)研究進(jìn)一步表明了本發(fā)明優(yōu)選的制劑——制劑082增加該制劑中的API 的甲組織滲透的出乎預(yù)料的能力。實(shí)施例3-甲癬的動(dòng)物模型中的臨床評(píng)價(jià)在甲癬的動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了本發(fā)明的制劑——制劑087 (包含3. 00% w/w三唑抗 真菌API——ΚΡ-103)的效力，并且，在兩個(gè)獨(dú)立的研究中將其與幾種預(yù)期用于治療甲癬的 商業(yè)化產(chǎn)品的效力做比較。制劑087的組成顯示在表2中。 表 2為了測試制劑087和對(duì)照產(chǎn)品的效力，在六周大的Hartley豚鼠中誘導(dǎo)甲癬。制 劑087和對(duì)照產(chǎn)品中的每一個(gè)都測試五只動(dòng)物。將兩百(200) μ L須毛癬菌SM-110的懸浮 液(IX IO8節(jié)孢子/mL)接種到后爪的足底和趾間皮膚，然后用繃帶包裹整個(gè)足。真菌接種 后28天除去繃帶。試驗(yàn)治療實(shí)施30天的時(shí)間，從感染后的第60天開始。末次治療之后的第7天將受感染的甲從足上除下并用剪刀剪碎。將甲放置在玻璃 勻化器中，以lmL/50mg濕甲重量的比率加入含有0. 25%豬胰蛋白酶的PBS(磷酸鹽緩沖溶 液)，使甲勻化。在37°C下使勻漿保持1小時(shí)。將100 μ 1甲勻漿或其稀釋物涂鋪在含有抗 生素的GPLP瓊脂培養(yǎng)基上并在30°C培養(yǎng)7天。培養(yǎng)后，計(jì)數(shù)培養(yǎng)基上出現(xiàn)的真菌菌落，并 且計(jì)算甲中真菌的菌落形成單位(CFU)的量。當(dāng)無真菌菌落出現(xiàn)在平板上時(shí)，認(rèn)為甲樣品 是培養(yǎng)陰性的。在研究1中，與未治療的對(duì)照動(dòng)物以及與5%阿莫羅芬膠劑(Loceryf)(以 30 μ 1/足、一周一次的方式施用于甲，持續(xù)30天)，比較了制劑087 (以30 μ 1/足、一天一 次的方式施用于甲，持續(xù)30天)的效力。在研究2中，將萘替芬凝膠(Naftin )和8% 環(huán)吡酮膠劑(Penlac )(它們各自以30μ1/足、一天一次的方式施用于甲，持續(xù)30天)與
未治療的對(duì)照動(dòng)物做比較。研究1和研究2的結(jié)果顯示在表3中。
表 3表3的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的制劑對(duì)于治療人類疾病的動(dòng)物模型中的甲癬，比現(xiàn)有 的幾種甲癬療法更有效。對(duì)于本發(fā)明的制劑087，60%的受感染的甲在治療后是培養(yǎng)陰性 的。對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的組合物，10%或更少的受感染的甲在治療后是培養(yǎng)陰性的。實(shí)施例4-人類治療的臨床評(píng)價(jià)通過局部施用含有KP-103的本發(fā)明的10%局部制劑，每日治療左大趾甲患有甲 癬的男性成人。所述10%局部制劑的其他組分是醇、維生素E、丁羥甲苯、環(huán)二甲基硅酮、二 異丙基醇和C12-15烷基乳酸酯。治療初始，甲受累(nail involvement) 80%，具有甲剝離 (甲板與床的分離)和甲下區(qū)域增厚。六個(gè)月的治療后，甲的患病的近端部分長到甲板的末 端之外(甲下皮)，隨后被剪掉。6個(gè)月的治療后，甲板無活性真菌累及、無甲剝離或甲下區(qū) 域增厚的體征、無甲受累。
實(shí)施例5-包含KP-103的本發(fā)明的其他制劑制備含有相同組分、但濃度改變的本發(fā)明的幾種其他制劑，如表4中所示。 表 4雖然已經(jīng)具體描述了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)明白所 公開的實(shí)施方案是可以修改的。這樣的修改應(yīng)包括在以下的權(quán)利要求書中。因此，以上描 述應(yīng)該被認(rèn)為是示例性的而非限制性的，本發(fā)明的范圍由以下的權(quán)利要求書確定。
權(quán)利要求
治療甲或甲床的病癥的方法，該方法包括向罹患所述病癥的個(gè)體的甲的表面局部施用藥物組合物，所述藥物組合物包含揮發(fā)性的和/或在施用到甲的表面上后快速地滲透甲的載體，溶解、懸浮、分散或乳化在所述載體中的非揮發(fā)性的溶劑，可溶解于所述非揮發(fā)性的溶劑或所述非揮發(fā)性的溶劑和所述載體的混合物中的活性藥物成分(API)，和潤濕劑，并且，其中施用所述組合物的量和時(shí)間足以改善所述病癥的癥狀。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述潤濕劑和所述載體是同一化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述潤濕劑是揮發(fā)性的硅酮。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述載體是醇。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述非揮發(fā)性的溶劑是非極性的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述非揮發(fā)性的溶劑是式RCO-OR'的一種或多種酯，其中 R和R’可以是相同的或不同的，并且R和R’各自代表具有1-25個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈 的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述API是抗真菌劑。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述抗真菌劑是三唑化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述三唑化合物是(2札3幻-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞 甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑-1-基)丁 -2-醇。
10.權(quán)利要求1的方法，其中，所述藥物組合物包含醇載體、包含式RCO-OR'的一種或 多種酯的非揮發(fā)性的溶劑，和揮發(fā)性的硅酮潤濕劑，其中R和R’可以是相同的或不同的，并 且R和R’各自代表具有1-25個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧 基羰氧基烷基，并且其中所述組合物在施用至甲上后不形成薄膜。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述藥物制劑還包含疏水性的API。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述API是抗真菌劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述抗真菌劑是三唑化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述三唑化合物是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亞甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述醇是乙醇。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述非揮發(fā)性的溶劑包含己二酸二異丙酯和C12-15烷基乳酸酯。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述揮發(fā)性的硅酮潤濕劑是環(huán)二甲基硅酮。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述病癥是甲癬。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物不包含聚合物成膜化合物。
20.用于局部治療甲或甲床的病癥的藥物組合物，其包含醇、揮發(fā)性的硅酮、抗氧化劑、 式RCO-OR'的一種或多種酯和三唑抗真菌劑，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R 和R’各自代表具有1-25個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰 氧基烷基，其中所述揮發(fā)性的硅酮在所述組合物中的濃度小于25 % w/w，其中所述組合物 當(dāng)被局部施用至甲的表面上時(shí)不形成薄膜。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述酯是己二酸二異丙酯和C12-15烷基乳酸酯的 組合。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述酯是己二酸二異丙酯和乳酸肉豆蔻酯的組口 O
23.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述三唑抗真菌劑是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亞甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
24.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述醇是乙醇。
25.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述揮發(fā)性的硅酮是環(huán)狀硅酮。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述環(huán)狀硅酮是環(huán)二甲基硅酮。
27.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中揮發(fā)性的硅酮的濃度小于20%。
28.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中揮發(fā)性的硅酮的濃度小于15%。
29.權(quán)利要求20的藥物組合物，其包含醇、環(huán)二甲基硅酮、己二酸二異丙酯、C12-15烷 基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全部、抗氧化劑和三唑抗真菌劑。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其包含具有以下濃度范圍％w/w的以下組分a.醇-10%-80%b.環(huán)二甲基硅酮-0.01%-小于25%c.己二酸二異丙酯加C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全 部-5% -90%d.抗氧化劑-0.001% -0. 50%e.三唑抗真菌劑-0.0001%-30%。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其包含a.醇-50%-70%b.環(huán)二甲基硅酮-10%-15%c.己二酸二異丙酯-8%-15%d.C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全部-8% -15%e.抗氧化劑-0.001% -0. 50%f.三唑抗真菌劑-2%-15%。
32.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中，所述三唑抗真菌劑是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亞甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
33.權(quán)利要求20的藥物組合物，其不包含聚合物成膜化合物。
34.用于局部治療甲或甲床的病癥的藥物組合物，其包含醇、揮發(fā)性的硅酮、抗氧化劑、 式RCO-OR'的一種或多種酯和三唑抗真菌劑，其中R和R’可以是相同的或不同的，并且R 和R’各自代表具有1-25個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、烯基、烷氧羰基烷基或烷氧基羰 氧基烷基，其中所述組合物中醇與揮發(fā)性的硅酮的比率是至少2 3，其中所述組合 物當(dāng)局部施用至甲的表面上時(shí)不形成薄膜。
35.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述酯是己二酸二異丙酯和C12-15烷基乳酸酯的 組合。
36.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述酯是己二酸二異丙酯和乳酸肉豆蔻酯的組I=I ο
37.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述三唑抗真菌劑是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亞甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
38.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述醇是乙醇。
39.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述揮發(fā)性的硅酮是環(huán)狀硅酮。
40.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述環(huán)狀硅酮是環(huán)二甲基硅酮。
41.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述醇與揮發(fā)性的硅酮的比率是至少1 1。
42.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述醇與揮發(fā)性硅酮的比率是至少2 1。
43.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述醇與揮發(fā)性硅酮的比率是至少3 1。
44.權(quán)利要求33的藥物組合物，其包含醇、環(huán)二甲基硅酮、己二酸二異丙酯、C12-15烷 基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全部、抗氧化劑和三唑抗真菌劑。
45.權(quán)利要求43的藥物組合物，其包含具有以下濃度范圍％w/w的以下組分a.醇-10%-80%b.環(huán)二甲基硅酮-0.01%-小于25%c.己二酸二異丙酯加C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全 部-5% -90%d.抗氧化劑-0.001% -0. 50%e.三唑抗真菌劑-0.0001%-30%。
46.權(quán)利要求44的藥物組合物，其包含a.醇-50%-70%b.環(huán)二甲基硅酮-10%-15%c.己二酸二異丙酯-8%-15%d.C12-15烷基乳酸酯和肉豆蔻酸異丙酯中的一種或全部-8% -15%e.抗氧化劑-0.001% -0. 50%f.三唑抗真菌劑-2%-15%。
47.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述三唑抗真菌劑是(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯 基)-3- (4-亞甲基哌啶-1-基)-1- (1H-1,2,4-三唑基)丁 _2_醇。
48.權(quán)利要求34的藥物組合物，其不包含聚合物成膜化合物。
全文摘要
用于治療甲和甲床的病癥的方法和組合物。這樣的組合物在被施用至甲的表面上后不形成薄膜，并且包含所述組合物中所有組分都溶解、懸浮、分散或乳化于其中的載體，非揮發(fā)性的溶劑，潤濕劑，和可溶解于所述非揮發(fā)性的溶劑和/或所述載體和所述非揮發(fā)性的溶劑的混合物中的藥物活性成分，而且所述組合物可有效地治療甲或甲床的病癥。
文檔編號(hào)C07F9/06GK101909634SQ200880123787
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月3日
發(fā)明者G·T·菲爾德森, G·溫克勒 申請(qǐng)人:陶氏制藥科學(xué)公司