新穎化合物和組合物以及使用方法

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專利名稱：新穎化合物和組合物以及使用方法
新穎化合物和組合物以及使用方法相關(guān)申請(qǐng)案交叉參考本申請(qǐng)案主張2007年11月27日申請(qǐng)的標(biāo)題為“新穎組合物和其使用方法(NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THEM) ”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第 60/990，574 號(hào)和 2008 年9月04日申請(qǐng)的標(biāo)題為“化合物、組合物和其使用方法(COMPOUNDS，COMPOSITIONS, AND METHODS OF USING SAME) ”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/094，388號(hào)的權(quán)利，所述申請(qǐng)案的全文以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
尿酸是黃嘌呤氧化的產(chǎn)物。尿酸代謝病癥包括(但不限于)紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施_奈恩綜合癥(Lesch-Nyhan syndrome)、凱利-塞米勒綜合癥(Kelley-Seegmiller syndrome)、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供降低需要降低尿酸水平的個(gè)體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個(gè)體投予使尿酸水平降低的量的式(I )、式 (II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu) 體或前藥。本發(fā)明還提供減少個(gè)體中的尿酸產(chǎn)生、增加尿酸排泄或二者的方法，其包含向所述個(gè)體投予式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。本發(fā)明還提供治療患有特征在于組織尿酸水平異常的病狀的個(gè)體的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，所述病狀的特征在于低組織尿酸水平。在其它或另外的實(shí)施例中，所述病狀的特征在于高組織尿酸水平。在其它或另外的實(shí)施例中，所述病癥的特征在于尿酸產(chǎn)生過(guò)多、低尿酸排泄、腫瘤溶解、血液病癥或其組合。在其它或另外的實(shí)施例中，所述血液病癥是紅細(xì)胞增多癥或髓樣化生。在其它或另外的實(shí)施例中，需要降低血清尿酸水平的個(gè)體患有痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述病狀是痛風(fēng)。在一些實(shí)施例中，所述病狀是由尿酸晶體沉積于關(guān)節(jié)中而引起的關(guān)節(jié)炎癥。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸晶體沉積于關(guān) 節(jié)液(滑液)或關(guān)節(jié)襯里(joint lining)(滑膜襯里(synovial lining))中。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防個(gè)體高尿酸血癥的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式(II )或式(III)化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥，其中所述量可有效降低尿酸水平。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防個(gè)體的特征在于組織尿酸水平異常的病狀的方法，所述個(gè)體具有增加的發(fā)生所述病狀的風(fēng)險(xiǎn)，所述方法包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式 (II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在其它或另外的實(shí)施例中，所述病狀是紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述病狀是痛風(fēng)。在一些實(shí)施例中，所述病狀是由尿酸晶體沉積于關(guān)節(jié)中而引起的關(guān)節(jié)炎癥。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸晶體沉積于關(guān)節(jié)液(滑液)或關(guān)節(jié)襯里(滑膜襯里)中。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防個(gè)體以下病癥的方法紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病，其包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式 (II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療痛風(fēng)的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。本發(fā)明還提供防止個(gè)體中形成痛風(fēng)石(tophi/tophus)或減小其大小的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。本發(fā)明還提供降低個(gè)體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個(gè)體投予使尿酸水平降低的量的式(I )、式(II )或式(III) 化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥，其中尿酸水平降低使高血壓或心血管事件減少。本發(fā)明還提供治療個(gè)體次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺乏的方法，其包含向所述個(gè)體投予式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，上文所述方法進(jìn)一步包含投予可有效治療所述病狀的第二藥劑。在其它或另外的實(shí)施例中，所述第二藥劑可有效降低組織尿酸水平。在其它或另外的實(shí) 施例中，所述第二藥劑是非類固醇類消炎藥(NSAID)、秋水仙素、皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì) 激素(ACTH)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(作^^08{&0、卩丫父-051(4-(5-吡啶-4-基-1!1-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其組合。在一些實(shí)施例中，上文所述方法進(jìn)一步包含投予可有效治療所述病狀的第二藥劑。在一些實(shí)施例中，所述第二藥劑是URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。在其它或另外的實(shí)施例中，所述第二藥劑是非類固醇類消炎藥(NSAID)、秋水仙素、皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、丙磺舒、磺吡酮、別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051 (4- (5-吡啶-4-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲
腈)、或其組合。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明揭示治療特征在于血液和/或尿中尿酸水平異常的病癥的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包含投予(a)本文所揭示化合物；及(b)URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。在一些實(shí)施例中，所述方法包含投予別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其組合。在一些實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的溶劑合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的多晶型物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的酯。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I ) 化合物的互變異構(gòu)體。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的前藥。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(I )化合物的代謝物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu)在一些實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的溶劑合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的多晶型物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的酯。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II ) 化合物的互變異構(gòu)體。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的前藥。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(II )化合物的代謝物。在一些實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的溶劑合物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的多晶型物。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的酯。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的互變異構(gòu)體。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的前藥。在其它或另外的實(shí)施例中，本文所述方法包含投予式(III)化合物的代謝物。在一些實(shí)施例中，所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述哺乳動(dòng)物是人類。在一些實(shí)施例中，所述個(gè)體患有特征在于個(gè)體體內(nèi)尿酸含量異常地高的病癥。在其它或另外的實(shí)施例中，所述病癥的特征在于尿酸產(chǎn)生過(guò)多、低尿酸排泄、腫瘤溶解或血液病癥。在其它或另外的實(shí)施例中，所述血液病癥是紅細(xì)胞增多癥或髓樣化生。在其它或另外的實(shí)施例中，需要降低血清尿酸水平的個(gè)體患有痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病或結(jié)節(jié)病。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約5%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約10%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約15%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約20%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約15%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約30%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約40%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約50%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約60%。在其它或另外的實(shí)施例中，尿酸水平降低至少約75%。在其它或另外的實(shí)施例中，血液尿酸水平降低至少約0. 5mg/dL。在其它或另外的實(shí)施例中，血液尿酸水平降低至少約lmg/dL。在其它或另外的實(shí)施例中，血液尿酸水平降低至少約1. 5mg/dL。在其它或另外的實(shí)施例中，血液尿酸水平降低至少約2mg/dL。在其它或另外的實(shí)施例中，血液尿酸水平降低至少約2. 5mg/dL。在其它或另外的實(shí)施例中，組織或器官是血液、血清或血漿。本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含有效量的本文所揭示化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含醫(yī)藥上可接受的載劑。在一些實(shí)施例中，本文所揭示組合物含有佐劑、賦形劑、防腐劑、吸收延遲劑、填充劑、粘合劑、吸附劑、緩沖劑、崩解劑、增溶劑、其它載劑、其它惰性成份、或其組合。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈適于經(jīng)口投予的形式。在其它或另外的實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液形式，作為無(wú) 菌溶液、懸浮液或乳液用于非經(jīng)腸注射、作為軟膏或乳霜用于局部投予或作為栓劑用于直腸投予。在其它或另外的實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈適于單次投予準(zhǔn)確劑量的單位劑型。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量介于約0. 001至約1000mg/kg體重/天范圍內(nèi)。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量介于約0. 5至約50mg/kg/天范圍內(nèi)。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0. 001至約7g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0. 002至約6g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0. 005 至約5g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0.01至約5g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0. 02至約5g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I 化合物的量是約0. 05至約2. 5g/天。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物的量是約0. 1 至約Ig/天。在其它或另外的實(shí)施例中，低于上述范圍的下限的劑量水平綽綽有余。在其它或另外的實(shí)施例中，需要高于上述范圍的上限的劑量水平。在其它或另外的實(shí)施例中，式 I化合物是以單次劑量每天投予一次。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物是以多次劑量每天投予一次以上。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物每天投予兩次。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物每天投予三次。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物每天投予四次。在其它或另外的實(shí)施例中，式I化合物每天投予四次以上。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī) 藥組合物投予給哺乳動(dòng)物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述哺乳動(dòng)物是人類。在其它或另外的實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含藥用載劑、賦形劑和/或佐劑。在其它或另外的實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含至少一種治療劑。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物可用于降低尿酸水平。在其它或另外的實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物可用于減少高血壓或心血管事件。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含i)式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；和ii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。在其它或另外的實(shí)施例中，式(I )、式(II )或式(III)化合物的量足以降低尿酸水平。在其它或另外的實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含i)式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；ii)URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合；和iii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。在其它或另外的實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含i)式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；ii)別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051(4_(5-吡啶-4-基-1H_[1，2，4]三唑_3_基) 吡啶-2-甲腈)、或其組合；和iii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明還提供可用于治療水腫和高血壓且還可使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的醫(yī)藥組合物，其包含i)抗高血壓藥；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；和iii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明還提供可用于治療癌癥且還可使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的醫(yī)藥組合物，其包含i)抗癌藥；ii)使尿酸水平保持或降低的量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；和iii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明還提供可用于降低癌癥個(gè)體中的化學(xué)療法的副作用的醫(yī)藥組合物，其包
2含 i)使尿酸水平保持或降低的量的式(I )、式(II )或式(III)化合物或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；和謝物。
ii)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑；其中所述副作用與尿酸水平升高有關(guān)。
在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含式(I )、式(II )或式(III)化合物的代在一些實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
R9 R ·
Λ叫-
R2 W
在一些實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
N-NN-N
Br 人乂
H2Nn^ΗΝ、
,ci A^COOH ,人和 CT。
在一方面中，本發(fā)明提供式(I )化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合
sCOOH
物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
X-N R'Ry
RlW^V0 H9
.人丄.Re'
R2
CH2 ；
式(I ) 其中
X是CH或N ；
1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或
R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；
28
R5, R5'、R6、R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng) 取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2, CHF2F, NH2, NHR'、NR' R〃、OR'、SR'、C(O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR'、CONH2、CONHR'、 CONR' R"、S03H、SO3H 鹽、S(O)2R'、S (0) 2NH2、S (0) 2NHR‘、S(O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是Η、(^_3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3 烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、N ((V3烷基)烷基)，CONHCH烷基、芳基或雜環(huán)；R"是Η、(^_3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3 烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、N ((V3烷基)烷基)，CONHCH烷基、芳基或雜環(huán)；或R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中二代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵；Q和Q ‘獨(dú)立地選自N和CH ；Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；R8、R9 和 Rici 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；R11是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施例中，X是CRx或N，其中Rx是H、低碳數(shù)烷基或經(jīng)取代低碳數(shù)烷基。在一些實(shí)施例中，R2是(a)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(b)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(c)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是⑷。在其它或另外的實(shí)施例中，Rp是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其它或另外的實(shí)施例中，R8、R9和Rltl是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(a)且Rp是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(a)，RP是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基且R8、R9和R10是H。在一些實(shí)施例中，X是N。在其它或另外的實(shí)施例中，X是CH。在其它或另外的實(shí) 施例中，X是低碳數(shù)烷基。在一些實(shí)施例中，W是0。在其它或另外的實(shí)施例中，W是S。在一些實(shí)施例中，R1是Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實(shí)施例中，R3、R3'和R4 是H。在其它或另外的實(shí)施例中，X是N ;W是0或S5R1是Cl、Br或I且R3、R3'和R4是H。在一些實(shí)施例中，R5是Cl、Br或I。在一些實(shí)施例中，R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，
R R14
(Φ
29R5是Cl、Br或I且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R7是C02H、CO2H鹽或COOR'。在其它或另外的實(shí)施例中，R7是C02H、C02H鹽或COOR'且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R5 是Cl、Br或I，R7是C02H、CO2H鹽或COOR'且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R5是Cl， R7是C02H、CO2H鹽且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，X是N，W是0或S，R1是Cl、Br或 I，R3 是 H，R4 是 H，R5 是 Cl、Br 或 I，R6 是 H 且 R7 是 CO2H, CO2H 鹽或 COOR'。
在一些實(shí)施例中，式(I )化合物是4-(2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)_4!1-1， 2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥在一些實(shí)施例中，式(I )化合物是4-(2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)_4!1-1， 2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基-3-氯苯甲酸的代謝物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu) 在一方面中，本發(fā)明提供式(III)化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合
物、酯、互變異構(gòu)體或前藥式(III)其中X 是 CH或 N;1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或 CH2 ；R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組
其中=代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵；Q和Q ‘獨(dú)立地選自N和CH ；Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；R8、R9 禾口 Rici 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；R11是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施例中，X是N。在其它實(shí)施例中，W是S或0。在一方面中，R2是(a) RW，在一方面中，代表碳-碳雙鍵。在一
些實(shí)施例中，Rp是環(huán)丙基。在一些實(shí)施例中，X是N ;W是S ；且R1是(1、81~、1、任選經(jīng)取代的甲基丄&、01&或 CH2F0在一些實(shí)施例中，R3和R3'不是H。在一方面中，R3和R3'是H。在一些實(shí)施例中，R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)。在一些其它實(shí)施例中，R3與R3'連同其所附接的碳一起形成4元、5元或6元環(huán)。在一方面中，本發(fā)明提供式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-RB，或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物或互變異構(gòu)體 Rla是0R2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng) 取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或 R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a 是-[C (R5a) (R5b) ]nR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是-[C (R5a) (R5b) ]nR5c ；各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 Rfc是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9 烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7 雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、
或；其中L 是鍵、-C(O) _、-S(O)或-S (O)2;71是0、1、2 或 3;丫是0!1、016、0)0!1、503!1、0503!1、05(0)2朋2、？(0) (OH) 2、OP(O) (OH)2,OP (0) (OH) (O-CV4 烷基)或 NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子；m 是 1、2、3 或 4;η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；其中當(dāng)R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c時(shí)，則R5a、R5b和R5c中至少一者不為氫。在一些實(shí)施例中，Rla是至少一種氨基酸。在一些實(shí)施例中，Rla是肽。在一些實(shí)施例中，Rla是脂質(zhì)。在一些實(shí)施例中，Rla是磷脂。在一些實(shí)施例中，Rla是糖苷。在一些實(shí)施例中，Rla是核苷。在一些實(shí)施例中，Rla是核苷酸。在一些實(shí)施例中，Rla是聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是選自以下的一或多個(gè)基團(tuán)的組合至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸和聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)共價(jià)連接。在一些實(shí)施例中，所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)形成偶聯(lián)物。在一些實(shí)施例中，Rla是0鏟。在一些實(shí)施例中，R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基或任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基。在一些實(shí) 施例中，R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。在一些實(shí)施例中，R2a是選自Li+、Na+、K+、Mg++、Ca++ 和質(zhì)子化胺的醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。在一些實(shí)施例中，R2a是 _ [C (R5a) (R5b) ] mR5。；m 是 1、2、3、4 ；且其中 R5a、R5b 和 R5c 中至少一者不為氫。在一些實(shí)施例中，R5a是氧，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5e是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是31^。在一些實(shí)施例中，R3a是任選經(jīng)取代WC1-Cltl烷基。在一些實(shí)施例中，R3a是-[C(R5a) (R5b)JnR5c0在一些實(shí)施例中，R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是NR4aR4b。在一些實(shí)施例中，R4a是氫。在一些實(shí)施例中，R4b是任選經(jīng)取代的烷基。在一些實(shí)施例中，R4b是-[C(R5a) (R5b)JnR5c0在一些實(shí)施例中，R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C ( = 0)Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C (=0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0 烷基)3 ；Rla是0R2a、NR4aR4b、至少一種氨基酸、肽或糖苷；R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng) 取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)Rla。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C(= 0)-至少一種氨基酸。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)-賴氨酸。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C( = 0)-糖苷。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)0-葡糖苷酸。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2-四唑基。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)ΝΗ0Η。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，-SCH2C ( = 0) O-CH2-OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) O-CH (CH3) -OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C (= 0) O-CH2-OC ( = 0) OR3a0 在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) 0-CH (CH3)-OC ( = 0) OR3a0 在一方面中，Rb是-SCH2C (0烷基)3。在一方面中，Rla是01^。在另一方面中，Rla是·、413。在一方面中，本發(fā)明提供降低需要降低尿酸水平的個(gè)體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個(gè)體投予使尿酸水平降低的量的以下物質(zhì)⑴式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合。在一方面中，尿酸水平降低使高血壓或心血管事件減少。在一方面中，所述方法包含投予式(I )化合物的一或多種代謝物。在一方面中，式(I )化合物是4-(2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)_4!1-1，2， 4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一方面中，式(III)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，所述方法包含向所述個(gè)體投予式(III)化合物、或其代謝物、醫(yī) 藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，所述方法包含向所述個(gè)體投予式(II)化合物，其中所述式(II) 化合物是3，5-經(jīng)二取代-4-(4-R。-萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb 且5位上的取代基是-Ra，或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
在一些實(shí)施例中，所述方法包含向所述個(gè)體投予式(II )化合物，其中所述式 (II )化合物是3-經(jīng)取代-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-RB，或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一些實(shí)施例中，所述方法包含向所述個(gè)體投予式(I )化合物、或其代謝物、醫(yī) 藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。在一方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防個(gè)體特征在于組織或器官尿酸水平異常的病狀的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的以下物質(zhì)(i)式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合。在一些實(shí)施例中，所述病狀是痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥、凱利-塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺乏或其組合。在一方面中，所述病狀是痛風(fēng)。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含投予可有效治療痛風(fēng)的其它藥劑。在一些實(shí)施例中，所述其它藥劑是別嘌呤醇、非布索坦、￥父-051(4-(5-吡啶-4-基-1!1-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶_2_甲腈)、或其組合。在一方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防癌癥且使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的方法，其包含投予以下物質(zhì)a)有效量的抗癌藥；b)使尿酸水平保持或降低的量的以下物質(zhì)(i)式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合。在一方面中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含(i)式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物；或(iii)式(III)化合物；或(iv) (i)、(ii)和(iii)的組合；和(ν)任選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含別嘌呤醇、非布索坦、￥父-051(4-(5-吡啶-4-基-1!1-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、或其組合。在通篇說(shuō)明書(shū)中，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇基團(tuán)和其取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

本發(fā)明的新穎特征詳細(xì)闡釋于隨附權(quán)利要求書(shū)中。參考闡述利用本發(fā)明原理的例
35示性實(shí)施例的下文詳細(xì)說(shuō)明和附圖將會(huì)更好地了解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中圖1代表以300mg、400mg或500mg的劑量b. i.d(每天兩次)在人類中投予 4- (2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)_3_氯苯甲酸鉀鹽0天、3天、7天和14天后的血清尿酸(mg/dL)水平。圖2代表以300mg、400mg或500mg b. i. d的劑量(每天兩次)在人類中投予 4- (2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)_3_氯苯甲酸鉀鹽0天、3天、7天和14天后的血清尿酸(ymol/L)水平。圖3代表以300mg、400mg或500mg的劑量每天兩次在人類中投予
4- (2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)_3_氯苯甲酸鉀鹽3天、7天和14天后血清尿酸(mg/dL)水平的改變。圖4代表以300mg、400mg或500mg的劑量每天兩次在人類中投予 4- (2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)_3_氯苯甲酸鉀鹽3天、7天和14天后血清尿酸(μ mol/L)水平的改變。圖5代表以300mg、400mg或500mg的劑量每天兩次在人類中投予
4- (2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)_3_氯苯甲酸鉀鹽后治療期間血清尿酸(ymol/dL)水平的改變。圖6代表在經(jīng)口投予2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸溶液后每天尿酸排出量的增加。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的新穎特征詳細(xì)闡釋于隨附權(quán)利要求書(shū)中。參考闡述利用本發(fā)明原理的例示性實(shí)施例的下文詳細(xì)說(shuō)明將會(huì)更好地了解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。盡管已在本文中顯示及闡述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明了所述實(shí)施例僅作為實(shí)例提供。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員現(xiàn)將構(gòu)想出許多變更、改變和替代，此并不背離本發(fā)明。應(yīng)了解，可在本發(fā)明實(shí)踐中使用本文所述本發(fā)明實(shí)施例的各種替代實(shí)施例。本發(fā)明的范圍打算由以下權(quán)利要求書(shū)界定，且因此在所述權(quán)利要求書(shū)和其等效內(nèi)容的范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)均涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。本文所用各部分標(biāo)題僅出于組織目的，而不能理解為限制所述標(biāo)的物。某些化學(xué)術(shù)語(yǔ)除非另外定義，否則本文所用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有與所主張標(biāo)的物所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所了解含義相同的含義。在本文中對(duì)于術(shù)語(yǔ)存在多種定義時(shí)，以此部分中的定義為準(zhǔn)。應(yīng)了解，上文概括說(shuō)明和下文詳細(xì)說(shuō)明僅具例示性和闡釋性，而非限制所主張的任一標(biāo)的物。在本申請(qǐng)案中，除非另有特別說(shuō)明，否則使用單數(shù)包括復(fù)數(shù)。必須注意，除非上下文另外明確說(shuō)明，否則說(shuō)明書(shū)及隨附權(quán)利要求書(shū)中所用的單數(shù)形式“一(a及an)” 和“所述(the)”均包括多個(gè)指示物。還應(yīng)注意，除非另有說(shuō)明，否則使用“或”意指“和/ 或”。此外，使用術(shù)語(yǔ)“包括(including) ”以及其它形式(例如“includWincludes”和 "included")不具有限制意義。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可參見(jiàn)參考著作，包括凱利(Carey)和桑德伯格(Sundberg)，“高等有機(jī)化學(xué)(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)，第 4 版”，A 卷(2000)及 B 卷(2001)，普雷納姆出版社(Plenum Press)，紐約(New York)。除非另有說(shuō)明，否則使用質(zhì)譜、核磁共振(NMR)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)和紫外可見(jiàn)(UV/Vis)光譜和藥理學(xué)等所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法。除非提供具體定義，否則本文所用的命名是標(biāo)準(zhǔn)定義?；瘜W(xué)品合成、化學(xué)品分析、醫(yī)藥制備、調(diào)配和遞送、以及個(gè)體的治療可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。反應(yīng)和純化技術(shù)可例如使用制造商說(shuō)明書(shū)的試劑盒、或如業(yè)內(nèi)慣常方式、或如本文所述實(shí)施。以上技術(shù)和程序通常可按照所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法且如通篇本說(shuō)明書(shū)中所引用和論述的各種概括和更具體參考文獻(xiàn)中所述來(lái)實(shí)施。在通篇說(shuō)明書(shū)中，所屬領(lǐng) 域的技術(shù)人員可選擇基團(tuán)和其取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。當(dāng)取代基是由其自左至右書(shū)寫(xiě)的常規(guī)化學(xué)式來(lái)具體說(shuō)明時(shí)，其同樣涵蓋由自右至左書(shū)寫(xiě)結(jié)構(gòu)而獲得的化學(xué)上相同的取代基。作為非限制性實(shí)例，-CH2O-等同于-0CH2-。除非另外說(shuō)明，否則使用一般化學(xué)術(shù)語(yǔ)(例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”)等同于其任選經(jīng)取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任選經(jīng)取代的烷基。在一些實(shí)施例中，本文所提供的化合物具有一或多個(gè)立體中心。在一些實(shí)施例中，立體中心呈R構(gòu)型、S構(gòu)型或其組合。在一些實(shí)施例中，本文所提供的化合物具有一或多個(gè) 雙鍵。在一些實(shí)施例中，本文所提供的化合物具有一或多個(gè)雙鍵，其中各雙鍵以E(KS) 或Z(順式)構(gòu)型、或其組合存在。提供一種特定的立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體應(yīng)理解為包括所有可能的立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體及其混合物。因此，本文所提供的化合物包括所有單獨(dú)構(gòu) 型的立體異構(gòu)、區(qū)域異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、對(duì)映異構(gòu)或差向異構(gòu)形式以及其對(duì)應(yīng)混合物。使特定立體中心反轉(zhuǎn)或使其不變的技術(shù)以及拆分立體異構(gòu)體混合物的技術(shù)可參見(jiàn)(例如)弗尼斯(Furniss)等人(編輯)，伏戈?duì)柕膶?shí)用有機(jī)化學(xué)百科全書(shū)(VOGEL' S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY)，第5增補(bǔ)版，郎文科學(xué)與技術(shù)有限公司(Longman Scientific and Technical Ltd.)，埃塞克斯(Essex)，1991，809-816 ；及海勒(Heller)，化學(xué)研究述評(píng)(Acc. Chem. Res.) 1990，23，128。本文所用的術(shù)語(yǔ)“部分”、“化學(xué)部分”、“基團(tuán)”和“化學(xué)基團(tuán)”是指分子的特定片段或官能團(tuán)?；瘜W(xué)部分通常視為包埋于分子中或附加至分子上的化學(xué)實(shí)體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)物”是指用于產(chǎn)生共價(jià)鍵的親核體或親電體。術(shù)語(yǔ)“鍵”或“單鍵”是指兩個(gè)原子或兩個(gè)部分之間的化學(xué)鍵，此時(shí)通過(guò)鍵連接在一起的原子視為較大子結(jié)構(gòu)的一部分。術(shù)語(yǔ)“任選的(optional) ”或“任選地(optionally) ”意指隨后闡述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，且此描述包括所述事件或情況發(fā)生的狀況和所述事件或情況不發(fā)生的狀況。例如，“任選經(jīng)取代的烷基”意指如下文所定義的“烷基”或“經(jīng)取代烷基”。此外，任選經(jīng)取代的基團(tuán)可未經(jīng)取代(例如，-CH2CH3)、完全取代(例如，-CF2CF3)、單取代(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代與單取代之間的任何程度經(jīng)取代(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、 -CF2CH3、-CFHCHF2等)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，就含有一或多個(gè)取代基的任一基團(tuán)來(lái) 說(shuō)，所述基團(tuán)不打算引入立體上不合實(shí)際和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經(jīng)取代烷基包括任選經(jīng)取代的環(huán)烷基，其又定義為包括任選經(jīng)取代的烷基，可能如此以至無(wú)窮)。因此，所述任何取代基通常應(yīng)理解為具有約1，000道爾頓、且更通常至多約500道
37爾頓的最大分子量(明確包括大分子取代基的情況除外，例如，多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、 RNA和諸如此類)。本文所用的C「CX包括C「C2、C「C3. . . C「CX。僅舉例說(shuō)明，稱為“C「C4”的基團(tuán)表示在所述部分中具有1個(gè)至4個(gè)碳原子，即，含有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子或4個(gè) 碳原子的基團(tuán)，范圍C1-C2和C1-C3同理。因此，僅舉例說(shuō)明，"C1-C4烷基”表示在烷基中具有丄個(gè)至4個(gè)碳原子，g卩，烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。無(wú)論本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如“1至10”等數(shù)值范圍是指給定范圍內(nèi)的各整數(shù)；例如，“1 至10個(gè)碳原子”意指基團(tuán)可能具有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子、6個(gè)碳原子、7個(gè)碳原子、8個(gè)碳原子、9個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子。與諸如烷基、烯基或炔基等術(shù)語(yǔ)組合的本文所用的術(shù)語(yǔ)“低碳數(shù)”(即“低碳數(shù)烷基”、“低碳數(shù)烯基”或“低碳數(shù)炔基”)是指具有一個(gè)至約六個(gè)碳原子、更優(yōu)選地一個(gè)至三個(gè) 碳原子的任選經(jīng)取代的直鏈或任選經(jīng)取代的具支鏈飽和烴單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2_ 二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基戊基、 4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烴”(單獨(dú)或組合)是指僅含有碳和氫原子的化合物或化學(xué)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”或“雜”(單獨(dú)或組合)是指除碳或氫以外的原子。雜原子可獨(dú)立地選自氧、氮、硫、磷、硅、硒和錫，但不限于這些原子。在存在兩個(gè)或更多個(gè)雜原子的實(shí)施例中，所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子可能彼此相同，或所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子中的一些或全部可能彼此不同。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”(單獨(dú)或組合)是指具有1個(gè)至約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選地1個(gè)至6個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代的直鏈或任選經(jīng)取代的具支鏈飽和烴單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2_ 二甲基-1-丙基、2-甲基戊基、 3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、 2，2- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基、以及更長(zhǎng)的烷基，例如庚基、辛基和諸如此類。無(wú)論本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如"C1-C6烷基”或“Cu烷基”等數(shù)值范圍意指烷基可含有1個(gè) 碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子，但是本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”的情況。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”(單獨(dú)或組合)是指源自上文所定義單價(jià)基團(tuán)烷基的二價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”(單獨(dú)或組合)是指具有一或多個(gè)碳_碳雙鍵且具有2個(gè) 至約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選地2個(gè)至約6個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代直鏈或任選經(jīng)取代具支鏈烴單價(jià)基團(tuán)。所述基團(tuán)的雙鍵可呈順式或反式構(gòu)象，且應(yīng)理解為包括兩種同分異構(gòu)體。實(shí)
38例包括(但不限于)乙烯基(-CH = CH2) U-丙烯基(-CH2CH = CH2)、異丙烯基[-C(CH3)= CH2]、丁烯基、1，3- 丁二烯基和諸如此類。無(wú)論本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如"C2-C6烯基”或“C2_6 烯基”等數(shù)值范圍意指烯基可含有2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè) 碳原子，但是本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烯基”的情況。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烯基”(單獨(dú)或組合)是指源自上文所定義單價(jià)基團(tuán)烯基的二價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)亞乙烯基(-CH = CH-)、亞丙烯基同分異構(gòu)體(例如，-CH2CH =CH-和-C(CH3) = CH-)和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”(單獨(dú)或組合)是指具有一或多個(gè)碳_碳三鍵且具有2個(gè) 至約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選地2個(gè)至約6個(gè)碳原子的任選經(jīng)取代直鏈或任選經(jīng)取代具支鏈烴單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3_ 丁二炔基和諸如此類。無(wú)論本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如"C2-C6炔基”或“C2_6炔基”等數(shù)值范圍意指炔基可含有2個(gè) 碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子，但是本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“炔基”的情況。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞炔基”(單獨(dú)或組合)是指源自上文所定義單價(jià)基團(tuán)炔基的二價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)亞乙炔基(-C ^ C-)、亞炔丙基(-CH2-C ^ C-)和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族”(單獨(dú)或組合)是指任選經(jīng)取代的直鏈或具支鏈非環(huán)狀的飽和、部分不飽和或完全不飽和的非芳香族烴。因此，所述術(shù)語(yǔ)總體上包括烷基、烯基和炔基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”(單獨(dú)或組合)分別是指如上所述的任選經(jīng)取代的烷基、烯基和炔基結(jié)構(gòu)，其中骨架鏈碳原子中的一或多個(gè)(和視需要任一相連的氫原子)各自獨(dú)立地被以下替換雜原子(即除碳之外的原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、錫或其組合)；或雜原子基團(tuán)，例如但不限于-0-0-、-S-S-、-0-S-、-S-O-,= N-N =、-N = N-、-N = N-NH-, -P (0) 2_、-O-P (0) 2_、-P (0) 20_、-S (0) -、-S (0) 2_、-SnH2-和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代炔基”(單獨(dú)或組合)分別是指如上文所定義的任選經(jīng)取代的烷基、烯基和炔基，其中一或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子、或其組合替換。在一些實(shí)施例中，兩個(gè)或更多個(gè)氫原子可以被彼此相同的鹵素原子替換 (例如二氟甲基)；在其它實(shí)施例中，兩個(gè)或更多個(gè)氫原子可以被彼此并非全部相同的鹵素原子替換(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。鹵代烷基的非限制性實(shí)例是氟甲基和溴乙基。鹵代烯基的非限制性實(shí)例是溴乙烯基。鹵代炔基的非限制性實(shí)例是氯乙炔基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“全鹵代”(單獨(dú)或組合)是指所有氫原子都被氟、氯、溴、碘、或其組合替換的基團(tuán)。因此，作為非限制性實(shí)例，術(shù)語(yǔ)“全商代烷基”是指所有H原子都被氟、氯、溴或碘、或其組合替換的如上文所定義的烷基。全鹵代烷基的非限制性實(shí)例是溴甲基、氯甲基、氟甲基。全鹵代烯基的非限制性實(shí)例是三氯乙烯基。全鹵代炔基的非限制性實(shí)例是三溴丙炔基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“碳鏈”(單獨(dú)或組合)是指線性、環(huán)狀或其任一組合的任一烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基。如果所述鏈?zhǔn)沁B接體的一部分且所述連接體包含一或多個(gè)環(huán)作為核心骨架的一部分，出于計(jì)算鏈長(zhǎng)度的目的，“鏈”僅包括構(gòu)成指定環(huán)的底部
39或頂部而非同時(shí)構(gòu)成二者的碳原子，且在所述環(huán)的頂部與底部長(zhǎng)度不等的情況下，應(yīng)使用較短距離來(lái)確定鏈長(zhǎng)度。如果所述鏈含有雜原子作為骨架的一部分，則所述原子不作為碳鏈長(zhǎng)度的一部分進(jìn)行計(jì)算。本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)(cycle)”、“環(huán)狀的”、“環(huán)(ring)”和“元環(huán)(membered ring) ”(單獨(dú)或組合)是指任一共價(jià)閉合的結(jié)構(gòu)，其包括本文所述的脂環(huán)族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族和多環(huán)狀稠合或非稠合環(huán)系統(tǒng)。環(huán)可任選地經(jīng)取代。環(huán)可構(gòu)成稠合環(huán)系統(tǒng)的一部分。術(shù)語(yǔ)“元(membered)”意欲表示組成環(huán)的骨架原子的數(shù)量。因此，僅舉例說(shuō)明，環(huán) 己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元環(huán)，而環(huán)戊烷、吡咯、四氫呋喃和噻吩是五元環(huán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“稠合”(單獨(dú)或組合)是指兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)共享一或多個(gè)鍵的環(huán) 狀結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”(單獨(dú)或組合)是指任選經(jīng)取代的飽和的烴單價(jià)基團(tuán) 環(huán)，其含有3個(gè)至約15個(gè)環(huán)碳原子或3個(gè)至約10個(gè)環(huán)碳原子，但是可包括其它的非環(huán)碳原子作為取代基(例如甲基環(huán)丙基)。無(wú)論本文中何時(shí)出現(xiàn)，諸如"C3-C6環(huán)烷基”或“C3_6環(huán) 烷基”等數(shù)值范圍意指環(huán)烷基可含有3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子，即為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)庚基，但是本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”的情況。所述術(shù)語(yǔ)包括稠合、非稠合、橋接和螺基團(tuán)。稠合環(huán)烷基可含有2個(gè)至4個(gè)稠合環(huán)，其中附接的環(huán)是環(huán)烷基環(huán)，且其它各環(huán)可以是脂環(huán)族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族或其任一組合。實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷基、和二環(huán)[2. 2. 1]庚基和金剛烷基環(huán)系統(tǒng)。例示性實(shí)例包括(但不限于)以下部分本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”(單獨(dú)或組合)是指具有一或多個(gè)碳_碳雙鍵和3個(gè)至約20個(gè)環(huán)碳原子、3個(gè)至約12個(gè)環(huán)碳原子或3個(gè)至約10個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的非芳香族、單價(jià)基團(tuán)烴環(huán)。所述術(shù)語(yǔ)包括稠合、非稠合、橋接和螺基團(tuán)。稠合環(huán)烯基可含有2個(gè) 至4個(gè)稠合環(huán)，其中附接的環(huán)是環(huán)烯基環(huán)，且其它各環(huán)可以是脂環(huán)族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族或其任一組合。稠合環(huán)系統(tǒng)可經(jīng)由鍵(其是碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵)稠合。環(huán)烯基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基和二環(huán)[2.2. 1]庚-2-烯環(huán)系統(tǒng)。例示性實(shí)例包括(但不限于)以下部分
卻’CO · CO ‘ ^===7 ’ Jb ‘ OO和諸如此類 ο本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)基(alicyclyl) ”或“脂環(huán)族的”(單獨(dú)或組合)是指含有3 個(gè)至約20個(gè)環(huán)碳原子、3個(gè)至約12個(gè)環(huán)碳原子或3個(gè)至約10個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的非芳香族烴環(huán)系統(tǒng)。因此，所述術(shù)語(yǔ)總體上包括環(huán)烷基和環(huán)烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“非芳香族雜環(huán)基”和“雜脂環(huán)基”(單獨(dú)或組合)是指含有3個(gè) 至約20個(gè)環(huán)原子的任選經(jīng)取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的非芳香族環(huán)單價(jià)基團(tuán)，其中一或多個(gè)環(huán)原子是非碳原子，其獨(dú)立地選自氧、氮、硫、磷、硅、硒和錫，但不限于這些原子。在環(huán)中存在兩個(gè)或更多個(gè)雜原子的實(shí)施例中，所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子可能彼此相同，或所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子中的一些或全部可能彼此不同。所述術(shù)語(yǔ)包括稠合、非稠合、橋接和螺基團(tuán)。稠合非芳香族雜環(huán)基團(tuán)可含有2個(gè)至4個(gè)稠合環(huán)，其中附接的環(huán)是非芳香族雜環(huán)，且其它各環(huán)可以是脂環(huán)族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族或其任一組合。稠合環(huán)系統(tǒng)可經(jīng) 由單鍵或雙鍵稠合，以及經(jīng)由碳-碳、碳-雜原子或雜原子_雜原子等鍵稠合。所述術(shù)語(yǔ)還包括具有3個(gè)至約12個(gè)骨架環(huán)原子、以及具有3個(gè)至約10個(gè)骨架環(huán)原子的基團(tuán)。非芳香族雜環(huán)狀亞基至其母體分子的附接可以經(jīng)由雜原子或碳原子。同樣，其它取代可以經(jīng)由雜原子或碳原子。作為非限制性實(shí)例，咪唑烷非芳香族雜環(huán)可經(jīng)由其N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或其任一碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)附接至母體分子。在某些實(shí)施例中，非芳香族雜環(huán)含有一或多個(gè)羰基或硫代羰基，例如，含有側(cè) 氧基和硫基的基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基(thi印anyl)、氧氮呼基、二氮呼基、硫氮呼基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3_ 二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、 3_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己基、3-氮雜二環(huán)[4. 1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。雜環(huán)烷基(也稱為非芳香族雜環(huán))的例示性實(shí)例包括所述術(shù)語(yǔ)還包括所有環(huán)形式的碳水化合物，包括但不限于單糖、二糖和寡糖。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳香族”是指具有含有4n+2個(gè)π電子的離域π電子系統(tǒng)的平面環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)部分，其中η是整數(shù)。芳香族環(huán)可由5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或9個(gè)以上原子形成。芳香族化合物可以任選經(jīng)取代，且可以是單環(huán)狀或環(huán)稠合的多環(huán)狀。術(shù)語(yǔ)芳香族涵蓋所有環(huán)原子均為碳的環(huán)(例如，苯基)和含有一或多個(gè)雜原子的環(huán)(例如，吡啶)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”(單獨(dú)或組合)是指具有6個(gè)至約20個(gè)環(huán)碳原子的任選經(jīng)取代的芳香族烴基團(tuán)，且包括稠合和非稠合芳環(huán)。稠合芳環(huán)基團(tuán)含有2個(gè)至4個(gè)稠合環(huán)，其中附接的環(huán)是芳環(huán)，且其它各環(huán)可以是脂環(huán)族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族或其任一組合。此外，術(shù)語(yǔ)芳基包括含有6個(gè)至約12個(gè)環(huán)碳原子的稠合和非稠合環(huán)，以及含有6個(gè)至約10
41個(gè)環(huán)碳原子者。單環(huán)芳基的非限制性實(shí)例包括苯基；稠合環(huán)芳基包括萘基、菲基、蒽基、甘菊藍(lán)基；且非稠合聯(lián)_芳基包括聯(lián)苯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”(單獨(dú)或組合)是指源自上文所定義單價(jià)基團(tuán)芳基的二價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，2-亞萘基和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”(單獨(dú)或組合)是指含有約5個(gè)至約20個(gè)骨架環(huán)原子且其中一或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自氧、氮、硫、磷、硅、硒和錫但不限于這些原子的雜原子的任選經(jīng)取代的芳香族單價(jià)基團(tuán)，且條件是所述基團(tuán)的環(huán)不含有兩個(gè)相鄰的0或S原子。在環(huán)中存在兩個(gè)或更多個(gè)雜原子的實(shí)施例中，所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子可能彼此相同，或所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子中的一些或全部可能彼此不同。術(shù)語(yǔ)雜芳基包括具有至少一個(gè)雜原子的任選經(jīng)取代的稠合和非稠合雜芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)雜芳基還包括具有5個(gè)至約12個(gè)骨架環(huán) 原子的稠合和非稠合雜芳基，以及具有5個(gè)至約10個(gè)骨架環(huán)原子者?？山?jīng)由碳原子或雜原子鍵結(jié)至雜芳基。因此，作為非限制性實(shí)例，咪唑基團(tuán)可經(jīng)由其任一碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)附接至母體分子。同樣，雜芳基可經(jīng)由其任一或全部碳原子和/或其任一或全部雜原子進(jìn)一步經(jīng)取代。稠合雜芳基基團(tuán)可含有2個(gè)至4個(gè)稠合環(huán)，其中附接的環(huán)是雜芳香族環(huán)，且其它各環(huán)可以是脂環(huán) 族、雜環(huán)狀、芳香族、雜芳香族或其任一組合。單環(huán)雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基；稠合環(huán)雜芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；且非稠合聯(lián)_雜芳基包括聯(lián)吡啶基。雜芳基的其它實(shí)例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、中氮茚基、異噻唑基、異吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、呔嗪基、喋啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基和諸如此類、和其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。雜芳基的例示性實(shí)例包括以下部分
禾口諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”(單獨(dú)或組合)是指源自上文所定義單價(jià)基團(tuán)雜芳基的二價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括(但不限于)吡啶基和嘧啶基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”(單獨(dú)或組合)總體上是指雜脂環(huán)基和雜芳基。在本文中，無(wú)論何時(shí)指出雜環(huán)中碳原子的數(shù)量(例如，C1-C6雜環(huán))，所述環(huán)中必定存在至少一個(gè)非碳原子(雜原子)。諸如"C1-C6雜環(huán)”等稱謂僅指環(huán)中碳原子的數(shù)量，而非指環(huán)中原子的總數(shù)量。諸如“4-6元雜環(huán)”等稱謂是指環(huán)中所含有原子的總數(shù)量(即，4元、5元或6元環(huán)，其中至少一個(gè)原子是碳原子，至少一個(gè)原子是雜原子且其余2個(gè)至4個(gè)原子是碳原子或雜原子)。對(duì)于具有兩個(gè)或更多個(gè)雜原子的雜環(huán)來(lái)說(shuō)，所述兩個(gè)或更多個(gè)雜原子可以彼此相同或不同。雜環(huán)可任選地經(jīng)取代。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)包括在環(huán)中僅具有3個(gè)原子的基團(tuán)，但芳香族雜環(huán)基團(tuán)在環(huán)中必須具有至少5個(gè)原子。可經(jīng)由雜原子或碳原子鍵結(jié)至雜環(huán)(即附接至母體分子或進(jìn)一步取代)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”(單獨(dú)或組合)總體上是指脂環(huán)基和芳基；即所有環(huán)原子均為碳的共價(jià)閉合的環(huán)結(jié)構(gòu)，其可以是飽和的、部分不飽和的、完全不飽和的或芳香族。碳環(huán)可由3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或9個(gè)以上碳原子形成。碳環(huán)可任選地經(jīng)取代。此術(shù)語(yǔ)將碳環(huán)與雜環(huán)區(qū)分開(kāi)，所述雜環(huán)的環(huán)骨架中含有至少一個(gè)非碳原子。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵基”或“鹵離子”(單獨(dú)或組合)是指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基”(單獨(dú)或組合)是指單價(jià)基團(tuán)-0H。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”(單獨(dú)或組合)是指單價(jià)基團(tuán)-CN。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基甲基”(單獨(dú)或組合)是指單價(jià)基團(tuán)_CH2CN。本文所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”(單獨(dú)或組合)是指單價(jià)基團(tuán)-N02。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氧基”(單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán)-0-。本文所用的術(shù)語(yǔ)“側(cè)氧基”(單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán)=0。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羰基”(單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán)_C( = 0)-，其還可寫(xiě) 成-C(O)-。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羧基(carboxy或carboxyl) ” (單獨(dú)或組合)是指部分-C(O) 0H，其還可寫(xiě)成-C00H。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”(單獨(dú)或組合)是指烷基醚基團(tuán)-0-烷基，包括基團(tuán)-0-脂肪族基團(tuán)和-0-碳環(huán)基，其中所述烷基、脂肪族基團(tuán)和碳環(huán)基可任選地經(jīng)取代，且其中術(shù)語(yǔ)烷基、脂肪族基團(tuán)和碳環(huán)基是如本文所定義。烷氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞磺?；?單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán)_S( = 0)-。本文所用的術(shù)語(yǔ)“磺?；?單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán)-S ( = 0) 2_。本文所用的術(shù)語(yǔ)“磺酰胺(sulfonamide) ”、“磺酰胺基(sulfonamide)和 sulfonamidyl) ” (單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán) _S( = 0)2_ΝΗ_ 和-NH-S ( = 0)2_。本文所用的術(shù)語(yǔ)“硫酰胺(sulfamide) ”、“硫酰胺基(sulfamido和 sulfamidyl)，，(單獨(dú)或組合)是指二價(jià)基團(tuán) _NH_S( = 0)2_ΝΗ_。應(yīng)了解，在兩個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)相繼用于定義附接至一個(gè)結(jié)構(gòu)的取代基的實(shí)例中，認(rèn)為首次指定的基團(tuán)是端基且認(rèn)為最后指定的基團(tuán)附接至所討論的結(jié)構(gòu)。因此，例如，芳基烷基基團(tuán)經(jīng)由烷基附接至所討論的結(jié)構(gòu)。本文所用的“3，5- 二取代4- (4-Rc-萘基)-4H-1,2,4-三唑”是指
醉。本文所用的“3-經(jīng)取代-5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑”是指本文所用的術(shù)語(yǔ)“天然的”是指基團(tuán)或化合物存在于自然界中或由自然界產(chǎn)生。術(shù)語(yǔ)“非天然形成的(unnatural) ”或“非天然的(non-natural) ”是指基團(tuán)或化合物不存在于自然界中或不是由自然界產(chǎn)生?！胺翘烊恍纬傻摹被颉胺翘烊坏摹被鶊F(tuán)或化合物通常在人類介入下產(chǎn)生?！胺翘烊恍纬傻摹被颉胺翘烊坏摹被鶊F(tuán)或化合物是人造的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指由氨基、羧基、H原子和不同的R基團(tuán)(或側(cè)鏈)組成的基團(tuán)或化合物?！鞍被帷卑é?氨基酸、β-氨基酸、6-氨基酸和Y-氨基酸。α-氨基酸由鍵結(jié)至α-碳原子的氨基、羧基、H原子和不同R基團(tuán)組成。“氨基酸”包括天然氨基酸、非天然形成的氨基酸、氨基酸類似物、氨基酸模擬物和諸如此類。—方面，術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指如下文所示的天然存在的二十種氨基酸(即α-氨基酸)之一。氨基酸由氨基、羧基、H原子和不同R基團(tuán)(或側(cè)鏈)組成，以上全部鍵結(jié)至 α-碳原子。因?yàn)樵讦?碳原子上含有三個(gè)不同的基團(tuán)，所以氨基酸含有手性中心，且因此可以兩種光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體D-和L-存在。天然存在的氨基酸以其L-衍生物形式被發(fā)現(xiàn)。甘氨酸丙氨酸纈氨酸亮氨酸異亮氨酸絲氨酸蘇氨酸酸蛋氨酸賴氨酸精氨酸天冬氨酸谷氨酸天冬酰胺谷氨酰胺苯丙氨酸酪氨酸色氨酸組氨酸脯氨酸在另一方面中，氨基酸是“非天然形成的氨基酸”、“非天然氨基酸”、‘‘ 物”、“氨基酸模擬物”。本文所用的“非天然形成的氨基酸”、“非天然氨基酸”、‘ 物”、“氨基酸模擬物”和諸如此類是指非所述20種天然氨基酸之一的氨基酸。
氨基酸類似氨基酸類似這些術(shù)語(yǔ)是
指基本的氨基酸分子已在某些方面經(jīng)修飾的氨基酸。所述修飾包括(但不限于)側(cè)鏈變化；氨基-CH-羧基骨架上的取代或改變；D-對(duì)映異構(gòu)體；其組合和諸如此類。
這些術(shù)語(yǔ)還包括(但不限于)天然存在但不天然地納入于增長(zhǎng)中的多肽鏈中的氨基酸，例如(但不限于)N-乙?；咸前坊?L-絲氨酸、N-乙?；咸前坊?L-蘇氨酸、 0-磷酸酪氨酸和諸如此類。此外，這些術(shù)語(yǔ)還包括(但不限于)非天然存在且可以合成方式獲得或可通過(guò)對(duì)天然的、天然存在的或非天然氨基酸進(jìn)行修飾而獲得的氨基酸。側(cè)鏈變化的例示性實(shí)例包括(但不限于)0-叔丁基_絲氨酸、羥脯氨酸、4-氯苯丙氨酸、高絲氨酸、蛋氨酸亞砜、噻吩基丙氨酸和諸如此類。 O-叔丁基_絲氨酸羥脯氨酸 4-氯苯丙氨酸高絲氨酸蛋氨酸亞砜 2-噻吩基丙氨酸骨架改變的例示性實(shí)例包括(但不限于)β “氨基酸(例如β “丙氨酸)、高脯氨酸、氨基的烷基化、α “碳原子上的取代、硫代羧基和諸如此類。丙氨酸高脯氨酸氨基烷基化 α-碳取代硫代羧基肽可以是天然的或非天然形成的，且由連接在一起的氨基酸組成。本文所用的術(shù)語(yǔ)“天然肽”、“天然多肽”、“天然蛋白質(zhì)”和諸如此類是指通過(guò)共價(jià)肽鍵連接的天然氨基酸殘基的聚合物，且包括任何長(zhǎng)度的氨基酸鏈，包括全長(zhǎng)蛋白質(zhì)。本文所用的術(shù) 語(yǔ)“非天然形成的肽”、“肽模擬物”、“肽類似物”、“非天然形成的多肽”、“非天然形成的蛋白質(zhì)”和諸如此類是指任何長(zhǎng)度的氨基酸殘基的聚合物，包括全長(zhǎng)蛋白質(zhì)，其中一或多種氨基酸是非天然形成的氨基酸，和/或其中一或多種氨基酸通過(guò)除天然肽鍵以外的化學(xué) 方式連接?？捎米魈烊浑逆I的替代的連接基團(tuán)的例示性實(shí)例包括(但不限于)亞乙基 (-CH2-CH2-)、亞乙炔基(-CH = CH-)、酮亞甲基(-C( = 0) CH2-或-CH2C( = 0)-)、氨基亞甲基(-CH2-NH-或-NH-CH2-)、亞甲基醚(-CH2-O-或-O-CH2-)、硫醚(-CH2-S-或-S-CH2-)、硫代酰胺("C ( = S) NH-或-NH-C ( = S)-)、酯(-C ( = 0) 0-或 O-C ( = 0)-)、四唑、噻唑和諸如此類?！昂塑铡笔怯珊藟A基(通常簡(jiǎn)稱為堿基)結(jié)合至核糖或脫氧核糖組成的葡基胺。核苷可以是天然核苷或非天然形成的核苷。本文所用的術(shù)語(yǔ)“天然核苷”是指結(jié)合至核糖或脫氧核糖的核堿基。其實(shí)例包括胞苷、尿苷、腺苷、鳥(niǎo)苷、胸苷和肌苷。
腺苷鳥(niǎo)苷胞苷尿苷/胸苷肌苷本文所用的術(shù)語(yǔ)“非天然形成的核苷”、“核苷類似物”和諸如此類是指不是所述6 種核苷之一的核苷。這些術(shù)語(yǔ)是指基本的核苷分子已在某些方面經(jīng)修飾的核苷。所述修飾包括(但不限于)堿基修飾、糖修飾、堿基與糖之間鍵的改變、使用替代立體化學(xué)；其組合和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“核苷酸”、“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“核酸”、“核酸聚合物”和諸如此類是指脫氧核糖核苷酸、脫氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸和其呈單鏈或雙鏈形式的聚合物，其包括(但不限于)(i)天然核苷酸的類似物，其具有與參考核酸類似的結(jié) 合特性且以與天然存在核苷酸類似的方式代謝；(ii)寡核苷酸類似物，包括(但不限于) PNA(肽核酸)、用于反義技術(shù)中的DNA的類似物(硫代磷酸酯、磷酰胺酸和諸如此類)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)”是指任何脂溶性(親脂性)的天然存在的分子，例如脂肪、油、蠟、膽固醇、固醇、脂溶性維生素(例如維生素A、D、E和K)、甘油單酯、甘油二酯、磷脂、脂肪酸、脂肪酸酯和諸如此類。脂質(zhì)可以是天然的或非天然形成的。在一個(gè)方面中，脂質(zhì)是脂肪酸。脂肪酸是飽和的或不飽和的。飽和脂肪酸包括(但不限于)月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸。不飽和脂肪酸包括(但不限于)棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸?！傲字笔且环N兩親性脂質(zhì)。磷脂是一類脂質(zhì)且含有甘油骨架，其中甘油骨架的兩個(gè)羥基被脂肪酸(飽和的、不飽和的、天然的、非天然形成的)酯化，且使用第三個(gè)羥基來(lái)與磷酸形成磷酸酯。所得磷脂酸的磷酸酯部分進(jìn)一步經(jīng)乙醇胺、膽堿或絲氨酸酯化。磷脂是天然的或非天然形成的。天然磷脂包括(但不限于)縮醛磷脂、心磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、甘油磷脂、甘油磷酸、卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇(3，4)-雙磷酸酯、磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯、磷脂酰肌醇(3，5)-雙磷酸酯、磷脂酰肌醇(4，5)-雙磷酸酯、磷脂酰肌醇3-磷酸酯、磷脂酰肌醇4-磷酸酯、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰基肌醇甘露糖苷、磷脂酰絲氨酸、血小板激活因子、鞘磷脂、鞘氨醇磷脂。“非天然形成的磷脂”含有甘油二酯、磷酸酯基團(tuán)和簡(jiǎn)單的有機(jī)分子(例如膽堿)，但其不是由自然界制得。本文所用的“糖苷”是指包含任一親水性糖(例如蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、葡糖醛酸和諸如此類)的基團(tuán)。糖苷是通過(guò)糖苷鍵鍵結(jié)的任一糖基團(tuán)。糖苷包括天然糖苷和非天然形成的糖苷。糖苷包括不對(duì)稱碳且以L-形式或D-形式存在。天然糖苷優(yōu)先以D-形式存在。糖苷包括單糖、二糖和多糖。單糖的實(shí)例包括(但不限于)丙糖(例如甘油醛、二羥丙酮)、丁糖(例如赤蘚糖、蘇糖、赤蘚酮糖)、戊糖(例如阿拉伯糖、來(lái)蘇糖、核糖、脫氧核糖、木糖、核酮糖、木酮糖)、己糖(阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔洛糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖)、庚糖(甘露庚酮糖、景天庚酮糖)；辛糖(例如辛酮糖、2-酮-3-脫氧-甘露-辛酸)、壬糖(例如唾液糖(sialose))。二糖包括(但不限于) 蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、曲二糖、黑曲霉糖、異麥芽糖、β，海藻糖、槐糖、昆布二糖、龍膽二糖(gentiobiose)、松二糖、麥芽酮糖、帕拉金糖、gentiobiulose、甘露二糖、蜜二糖、車前二糖、蕓香糖(rutinosehrutinulose、木二糖。多糖包括聚糖。氮雜糖也包括在術(shù)語(yǔ)“糖苷”內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“聚乙二醇”是指線性或具支鏈的聚合的聚醚多元醇。某些醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)“患者”、“受試者”或“個(gè)體”可互換使用。如本文所用，其是指患有病癥的個(gè) 體和諸如此類，涵蓋哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。所述術(shù)語(yǔ)中無(wú)一要求個(gè)體處于醫(yī)務(wù)人員的照護(hù)和/或監(jiān)督下。哺乳動(dòng)物是任何哺乳動(dòng)物綱成員，其包括但不限于人類、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng) 物，例如黑猩猩和其它猿和猴類；農(nóng)業(yè)動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，例如大鼠、小鼠和天竺鼠和諸如此類。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括(但不限于)禽類、魚(yú)和諸如此類。在本發(fā)明所提供方法和組合物的一些實(shí)施例中，所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述個(gè)體是人類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treat、treating或treatment) ”和其它語(yǔ)法等效詞包括緩和、減少或改善疾病或病狀或其一或多種癥狀、預(yù)防額外癥狀、改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因、抑制疾病或病狀，例如，阻滯疾病或病狀發(fā)展、減輕疾病或病狀、引起疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀而引起的病狀、或終止疾病或病狀的癥狀，且意欲包括預(yù)防。所述術(shù) 語(yǔ)進(jìn)一步包括達(dá)成治療益處和/或預(yù)防益處。所謂治療益處意指所治療潛在病癥的根除或改善。而且，通過(guò)根除或改善與潛在病癥有關(guān)的一或多種生理癥狀由此在個(gè)體中觀察到改良來(lái)達(dá)成治療益處，盡管所述個(gè)體仍受潛在病癥折磨。對(duì)于預(yù)防益處，將組合物投予至具有發(fā)生特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體或報(bào)告疾病的一或多種生理癥狀的個(gè)體，即使所述疾病還未進(jìn) 行診斷。本文所用的術(shù)語(yǔ)“投予(administer、administering、administration)，，禾口諸如此類是指可用于實(shí)現(xiàn)化合物或組合物至期望生物作用位點(diǎn)的遞送的方法。所述方法包括(但不限于)經(jīng)口途徑、十二指腸內(nèi)途徑、非經(jīng)腸注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、血管內(nèi) 或輸注)、局部和直腸投予。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉可與本文所述化合物和方法一起使用的投予技術(shù)。在優(yōu)選實(shí)施例中，經(jīng)口投予本文所述的化合物和組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”、“治療有效量”或“醫(yī)藥有效量”是指足以將所治療疾病或病狀的一或多種癥狀減輕一定程度的所投予至少一種藥劑或化合物的量。結(jié)果可以是疾病體征、癥狀或病因的減少和/或緩和、或生物系統(tǒng)的任何其它期望改變。例如，對(duì)于治療用途來(lái)說(shuō)，“有效量”是使疾病在臨床上顯著減輕所需要的包含本文所揭示化合物的組合物的量。合適的“有效”量可能因個(gè)體而異。任一個(gè)別情況下的合適“有效”量可利用諸如劑量逐步增加研究等技術(shù)來(lái)確定。對(duì)于調(diào)配物、組合物或成份來(lái)說(shuō)，本文所用的術(shù)語(yǔ)“可接受的”意指對(duì)所治療個(gè)體的總體健康狀況沒(méi)有持久有害的影響。本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的”是指一種物質(zhì)(例如載劑或稀釋劑)，其不會(huì) 消除本發(fā)明所述化合物的生物活性或特性，且相對(duì)無(wú)毒性，即，可將所述物質(zhì)投予至個(gè)體而不會(huì)引起不期望的生物效應(yīng)或以有害方式與組合物中所含有的任一其它組份相互作用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指藥物前體，其在投予至個(gè)體且隨后吸收后經(jīng)由某一過(guò) 程轉(zhuǎn)化成活性的或更具活性的物質(zhì)，例如通過(guò)代謝路徑而轉(zhuǎn)化。因此，此術(shù)語(yǔ)涵蓋在投予至
47接受者后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥活性代謝物或殘基的化合物的任一衍生物。一些前藥具有存在于所述前藥上的化學(xué)基團(tuán)，所述基團(tuán)使其具有較低活性和/或賦予藥物溶解性或某一其它特性。在將化學(xué)基團(tuán)自前藥裂解和/或?qū)ζ溥M(jìn)行修飾后，即產(chǎn) 生活性藥物。經(jīng)常使用前藥，這是因?yàn)樵谝恍┣闆r下其可能較母體藥物更容易投予。例如，前藥可通過(guò)經(jīng)口投予供生物利用，而母體藥物則不行。尤其有利的衍生物或前藥是當(dāng)將本發(fā)明化合物投予至個(gè)體時(shí)可提高所述化合物的生物利用度(例如，通過(guò)使經(jīng)口投予的化合物更容易地吸收至血液中)者或可提高母體化合物至生物腔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))的遞送者。本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指保留指定化合物的游離酸和堿的生物效力且非生物學(xué)或其它方面不合意的鹽。本文所述化合物可具有酸性或堿性基團(tuán)，且因此可與多種無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿、和無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸中的任一者反應(yīng)而形成醫(yī)藥上可接受的鹽。這些鹽可在本發(fā)明化合物最后分離和純化期間原位制備，或通過(guò)使呈游離堿形式的經(jīng)純化化合物與適宜有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸單獨(dú)反應(yīng)并分離由此形成的鹽來(lái)制備。本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥組合物”是指任選地與至少一種醫(yī)藥上可接受的化學(xué)組份混合的生物活性化合物，所述化學(xué)組份是例如(但不限于)載劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、賦形劑和諸如此類。本文所用的術(shù)語(yǔ)“載劑”是指有利于使化合物納入于細(xì)胞或組織中的相對(duì)無(wú)毒性的化學(xué)化合物或試劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥組合”、“實(shí)施額外療法”、“投予額外治療劑，，和諸如此類是指由將一種以上的活性成份混合或組合而獲得的醫(yī)藥療法，且包括活性成份的固定和非固定組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”意指將至少一種本發(fā)明所述化合物與至少一種輔助藥劑二者以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)投予至個(gè)體。術(shù)語(yǔ)“非固定組合”意指至少一種本發(fā)明所述化合物和至少一種輔助藥劑是作為單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、并行或依序(具有可變的間隔期限)投予至個(gè)體，其中所述投予在個(gè)體體內(nèi)提供有效水平的兩種或更多種化合物。這些同樣適用于雞尾酒療法(cocktail therapy)，例如投予三種或三種以上活性成份。本文所用的術(shù)語(yǔ)“共投予”、“組合投予”和其語(yǔ)法等效詞或諸如此類意欲涵蓋向單一個(gè)體投予所選治療劑，且意欲包括其中所述藥劑以相同或不同投予途經(jīng)或在相同或不同時(shí)間投予的治療方案。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物將與其它藥劑共投予。所述術(shù)語(yǔ) 涵蓋向動(dòng)物投予兩種或更多種藥劑，由此兩種藥劑和/或其代謝物同時(shí)存在于動(dòng)物中。其包括以單獨(dú)組合物同時(shí)投予、以單獨(dú)組合物在不同時(shí)間投予、和/或以兩種藥劑均存在于其中的組合物實(shí)施投予。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物和其它藥劑在單一組合物中進(jìn)行投予。在一些實(shí)施例中，將本發(fā)明化合物和其它藥劑混合于組合物中。本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝物”是指化合物代謝時(shí)所形成的化合物的衍生物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指化合物代謝時(shí)所形成的化合物的生物活性衍生物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝”是指生物體改變特定物質(zhì)所通過(guò)的過(guò)程(包括但不限于水解反應(yīng)和由酶催化的反應(yīng))的總和。因此，酶可使化合物發(fā)生特定結(jié)構(gòu)改變。例如，細(xì) 胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化活性葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移到芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游離硫氫基上。關(guān)于代謝的更多信息可自治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第 9 版，麥格勞-希爾 (McGraw-Hill) (1996)獲得?；衔锉景l(fā)明闡述式I化合物、其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥 1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或 CH2 ；R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5'、R6、R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng) 取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2, CH2F、NH2、NHR'、NR' R〃、OR'、SR'、C(O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR'、CONH2、CONHR'、 CONR' R"、S03H、SO3H 鹽、S(O)2R'、S (0) 2NH2、S (0) 2NHR‘、S(O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是H、Ci_3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3 烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、N ((V3烷基)烷基)，CONHCH烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、Ci_3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、0H、OCV3烷基、COCV3 烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、N ((V3烷基)烷基)，CONHCH烷基、芳基或雜環(huán)；或R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組
49 其中^代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵；Q和Q ‘獨(dú)立地選自N和CH ；Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；R8、R9和Riq獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3> CF3> CFH2, CF2H,乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；R11是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施例中，R2是(a)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(b)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(c)。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是⑷。在其它或另外的實(shí)施例中，Rp是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其它或另外的實(shí)施例中，R8、R9和Rltl是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(a)且Rp是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其它或另外的實(shí)施例中，R2是(a)，RP是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基且R8、R9和R10是H。在一些實(shí)施例中，X是N。在其它或另外的實(shí)施例中，X是CH。在其它或另外的實(shí) 施例中，X是低碳數(shù)烷基。在一些實(shí)施例中，W是0。在其它或另外的實(shí)施例中，W是S。在一些實(shí)施例中，R1是Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實(shí)施例中，R3和R4是H。在其它或另外的實(shí)施例中，X是N ;W是0或S出1是Cl、Br或I且R3和R4是H。在一些實(shí) 施例中，R5是Cl、Br或I。在一些實(shí)施例中，R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R5是Cl、 Br或I且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R7是C02H、C02H鹽或COOR'。在其它或另外的實(shí)施例中，R7是C02H、CO2H鹽或COOR'且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R5是Cl、Br 或I，R7是C02H、C02H鹽或COOR'且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，R5是Cl，R7是C02H、 CO2H鹽且R6是H。在其它或另外的實(shí)施例中，X是N，W是0或S，R1是Cl、Br或I，R3是H， R4 是 H，R5 是 Cl、Br 或 I，R6 是 H 且 R7 是 CO2H, CO2H 鹽或 COOR'。在一些實(shí)施例中，所述式(I )化合物是式(I )化合物的代謝物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu) 在一些實(shí)施例中，所述式(I )化合物是4-(2-(5_溴-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接
50受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
在一些實(shí)施例中，所述式(I )化合物是4-(2-(5_溴-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸的代謝物。在其它或另外的實(shí)施例中，所述代謝物具有選自以下的結(jié)構(gòu) 在一方面中，本發(fā)明提供式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3，5_經(jīng)二取代-4- (4-Rc-萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb且5位上的取代基是-Ra，或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物或互變異構(gòu)體，其中，Ra是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；Rb 是-SCH2C ( = 0)Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0)NH0H、-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC ( = 0) R3VSCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) OR3a,-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C(0 烷基)3 ；Re是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；Rla是0R2a、SR3a、NR4aR4b、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng) 取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；R2a 是-[C(R5a) (R5b) ]mR5c ；或R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a 是-[C (R5a) (R5b) ]nR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；且 R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；或
R4b 是-[C (R5a) (R5b) ]nR5c各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 Rfc是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9 烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7 雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中L 是鍵、-C (O) _、-S (O)或-S (O) 2 ；71是0、1、2 或 3;Y 是 OH、OMe, COOH、SO3H, OSO3H, 0S(0)2NH2、P(O) (OH)2, OP(O) (OH)2, OP(O) (OH) (O-CV4烷基)或NY2Y3Y4;其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或
Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子；m 是 1、2、3 或 4;η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10。在一些實(shí)施例中，Ra是Br ；且Rg是環(huán)丙基。在一方面中，所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4_環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb。在一些實(shí)施例中，Rla是至少一種氨基酸。在一些實(shí)施例中，Rla是肽。在一些實(shí)施例中，Rla是脂質(zhì)。在一些實(shí)施例中，Rla是磷脂。在一些實(shí)施例中，Rla是糖苷。在一些實(shí)施例中，Rla是核苷。在一些實(shí)施例中，Rla是核苷酸。在一些實(shí)施例中，Rla是聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是選自以下的一或多個(gè)基團(tuán)的組合至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸和聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)共價(jià)連接。在一些實(shí)施例中，所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)形成偶聯(lián)物。在一些實(shí)施例中，Rla是0R2a。在一些實(shí)施例中，R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基或任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基。在一些實(shí) 施例中，R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。在一些實(shí)施例中，R2a是選自Li+、Na+、K+、Mg++、Ca++ 和質(zhì)子化胺的醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。在一些實(shí)施例中，R2a是 _ [C (R5a) (R5b) ] mR5c ；m 是 1、2、3、4 ；且其中 R5a、R5b 和 R5c 中至少一者不為氫。在一些實(shí)施例中，R5a是氧，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是31^。在一些實(shí)施例中，R3a是任選經(jīng)取代WC1-Cltl烷基。在一些實(shí)施例中，R3a是-[C(R5a) (R5b)JnR5c0在一些實(shí)施例中，R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rla是NR4aR4b。在一些實(shí)施例中，R4a是氫。在一些實(shí)施例中，R4b是任選經(jīng)取代的烷基。在一些實(shí)施例中，R4b是-[C(R5a) (R5b)JnR5c0在一些實(shí)施例中，R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。在一些實(shí)施例中，R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C ( = 0)Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C (= 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0 烷基)3 ；Rla是0R2a、NR4aR4b、至少一種氨基酸、肽或糖苷；R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng) 取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng) 取代的雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)Rla。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C(= 0)-至少一種氨基酸。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)-賴氨酸。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C( = 0)-糖苷。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)0-葡糖苷酸。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2-四唑基。在一些實(shí)施例中，Rb是-SCH2C( = 0)ΝΗ0Η。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，-SCH2C ( = 0) O-CH2-OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) O-CH (CH3) -OC ( = 0) R3a。在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C (= 0) O-CH2-OC ( = 0) OR3a0 在一些實(shí)施例中，Rb 是-SCH2C ( = 0) 0-CH (CH3)-OC ( = 0) OR3a0 在一方面中，Rb是-SCH2C (0烷基)3。在一方面中，Rla是(《23。在另一方面中，Rla是殿、413。在一方面中，Rb是選自以下的基團(tuán)-SCH2C( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C (= 0)0-烷基-0C( = 0)NR4aR4b或-SCH2C(0烷基)3，由此Rb在活體內(nèi)代謝以使Rb是-SCH2C(= 0) OH。在一方面中，本發(fā)明提供式(III)化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥式(III)其中X 是 CH 或 N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或 CH2 ；R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中^代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵；Q和Q ‘獨(dú)立地選自N和CH ；Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；R8、R9 和 Rici 獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；R11是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施例中，X是N。在其它實(shí)施例中，W是S或0。在一方面中，R2是(a)R8在一方面中，代表碳_碳雙鍵。在-
些實(shí)施例中，Rp是環(huán)丙基。在一些實(shí)施例中，X是N ;W是S ；且R1是(1、81~、1、任選經(jīng)取代的甲基丄&、01&或 CH2F0在一些實(shí)施例中，R3和R3'不是H。在一方面中，R3和R3'是H。在一些實(shí)施例中，R3與3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自 N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)。在一些其它實(shí)施例中，R3與R3'連同其所附接的碳一起形成4元、5元或6元環(huán)。在其它或另外的實(shí)施例中，式(III)
化合物具有以下結(jié)構(gòu)
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合成程序在另一方面中，本發(fā)明提供合成本發(fā)明所述化合物的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā) 明所述化合物可通過(guò)下文所述的方法來(lái)制備。下文的程序和實(shí)例意欲闡釋所述方法。程序和實(shí)例均不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。在一些實(shí)施例中，通過(guò)任一適宜方法來(lái)合成本發(fā)明所述化合物。在一些實(shí)施例中，用于合成本文所述化合物的起始材料是自市售來(lái)源獲得，例如奧德里奇化學(xué)公司(Aldrich Chemical Co.)(密爾沃基(Milwaukee)，威斯康星州(Wis·))、西格瑪化學(xué)公司(Sigma Chemical Co.)(圣路易斯(St. Louis)，密蘇里州 (Mo.))。在一些實(shí)施例中，使用以下文獻(xiàn)中所述的技術(shù)和材料來(lái)合成用于合成本文所述化合物的起始材料，例如馬奇(March)，高等有機(jī)化學(xué)(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)，第4 版，(威利出版公司(Wiley) 1992)；凱里(Carey)和桑德博格(Simdberg)，高等有機(jī)化學(xué) (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)，第 4 版，A 和 B 卷(普林漢諾出版公司(Plenum) 2000， 2001)；和格林(Green)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)，第3版，(威利出版公司(Wiley) 1999)(所有這些文獻(xiàn)的所述揭示內(nèi) 容均以引用方式并入本文中)。在一些實(shí)施例中，使用以下合成方法。通過(guò)使親電體與親核體反應(yīng)來(lái)形成共價(jià)鍵本文所述化合物可使用多種親電體或親核體加以修飾而形成新官能團(tuán)或取代基。下表標(biāo)題為“共價(jià)鍵和其前體的實(shí)例”，其列示共價(jià)鍵和前體官能團(tuán)的選擇實(shí)例，其產(chǎn)生多種親電體與親核體可得組合且可用作指導(dǎo)。前體官能團(tuán)以親電基團(tuán)和親核基團(tuán)形式展示。共價(jià)鍵和其前體的實(shí)例使用保護(hù)基團(tuán)在本文所述反應(yīng)的一些實(shí)施例中，需要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或羧基基團(tuán)(在終產(chǎn)物中需要這些基團(tuán))，以避免其不合需要地參與所述反應(yīng)。使用保護(hù)基團(tuán)來(lái)阻斷一些或全部反應(yīng)性部分并阻止所述基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)，直至移除保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選地，可通過(guò)不同手段來(lái)移除各保護(hù)基團(tuán)。在完全不同的反應(yīng)條件下裂解的保護(hù)基團(tuán)滿足差別移除的要求。保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)酸、堿及氫解來(lái)移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基團(tuán)是酸不穩(wěn)定性基團(tuán)，且在一些實(shí)施例中用于在經(jīng)芐氧羰基(Cbz)基團(tuán)(其可通過(guò)氫解來(lái)移除)及9-芴甲氧羰基(Fmoc)基團(tuán)(其為堿不穩(wěn)定性基團(tuán))保護(hù)的氨基存在下保護(hù)羧基和羥基反應(yīng)性部分。在一些實(shí)施例中，在經(jīng)諸如氨基甲酸叔丁基酯等酸不穩(wěn)定性基團(tuán)或酸及堿穩(wěn)定性但可水解移除的氨基甲酸酯阻斷的胺存在下，使用堿不穩(wěn)定性基團(tuán)(例如但不限于甲基、乙基和乙?；?來(lái)阻斷羧酸及羥基反應(yīng)性部分。在一些實(shí)施例中，同樣使用可水解移除的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)來(lái)阻斷羧酸及羥基反應(yīng)性部分，而使用諸如9-芴甲氧羰基(Fmoc)等堿不穩(wěn)定性基團(tuán)來(lái)阻斷能夠與酸氫鍵結(jié)合的胺基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，羧酸反應(yīng)性部分是通過(guò)轉(zhuǎn)化成本文例示的簡(jiǎn)單酯化合物予以保護(hù)，或使用諸如2，4_ 二甲氧基芐基等可氧化移除的保護(hù)基團(tuán)來(lái)阻斷，而使用氟化物不穩(wěn)定性氨基甲酸甲硅烷基酯來(lái)阻斷同時(shí)存在的氨基。烯丙基阻斷基團(tuán)在酸及堿保護(hù)基團(tuán)存在下可用，這是因?yàn)榍罢叻€(wěn)定且可隨后通過(guò) 金屬或η酸催化劑予以移除。例如，經(jīng)烯丙基阻斷的羧酸可在酸不穩(wěn)定性氨基甲酸叔丁基酯或堿不穩(wěn)定性乙酸胺(acetate amine)保護(hù)基團(tuán)存在下經(jīng)Pd催化的反應(yīng)去保護(hù)。在一些實(shí)施例中，將本文所揭示的化合物或其中間體形式附接到樹(shù)脂上。只要將殘基附接到樹(shù) 脂上，官能團(tuán)即被阻斷且不能反應(yīng)。在自樹(shù)脂釋放后，官能團(tuán)可以反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，保護(hù)或阻斷基團(tuán)選自其它保護(hù)基團(tuán)加上適用于產(chǎn)生及移除保護(hù)基團(tuán)的技術(shù)的詳細(xì)說(shuō)明闡述于格林和伍茲，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，第 3版，約翰·威利父子出版公司，紐約，NY, 1999 ；和考斯恩科(Kocienski)，保護(hù)基團(tuán) (ProtectiveGroups)，蒂梅沃萊格(Thieme Verlag)，紐約，NY，1994，所述揭示內(nèi)容以引用方式并入本文中。制備式I化合物本發(fā)明闡述制備式I化合物的方法。在一些實(shí)施例中，遵循實(shí)質(zhì)上如以下專利中所述的程序來(lái)實(shí)施本發(fā)明化合物的合成WO 2004/030611、WO 2004/050643、 W0/2004/03061UUS 2008/0176850、US 2006/013556、US 5，939，462 和 US 7,435,752。在一種合成途徑中，使用活性羧酸化合物(L2-CHR3-C(O)-L1,優(yōu)選地L1是鹵離子) 來(lái)酰胺化經(jīng)適宜取代(R5，R6，R7)的苯胺，其中所述活性羧酸化合物進(jìn)一步包括離去基團(tuán)L2(優(yōu)選為溴離子)。形成酰苯胺(anilide)后，使反應(yīng)產(chǎn)物與置換離去基團(tuán)的-WH經(jīng)取代
三唑或咪唑反應(yīng)，形成如下文所繪示的期望化合物。在三唑或咪唑相對(duì)于苯胺價(jià)格較高的情況下此方案較有利，這是因?yàn)橹敝磷詈笠?步才使用三唑或咪唑且不會(huì)經(jīng)受在中間體合成操作期間發(fā)生的不可避免的損失。離去基團(tuán) L1和L2的選擇在一定程度上取決于胺的具體選擇，且在較低程度上取決于具體的三唑或咪唑。尤其優(yōu)選地，L1和L2是鹵離子，最優(yōu)選是氯離子或溴離子。適宜用于酰胺化反應(yīng)的溶劑包括醚、醇和烴(優(yōu)選為經(jīng)鹵化的)，且適宜溶劑的選擇至少部分取決于反應(yīng)物的化學(xué)性質(zhì)。就上文反應(yīng)中使用的溶劑、催化劑和/或堿來(lái)說(shuō)，康奈爾(Cormell)等人(美國(guó)專利第 5，939，462號(hào))闡述的考慮因素通常適用。三唑/咪唑與酰苯胺前體的反應(yīng)通常在諸如DMF 等極性非質(zhì)子溶劑中于諸如碳酸鉀等堿存在下實(shí)施。在一些情況下不需要堿。下文顯示使用氯乙酰氯的酰苯胺形成反應(yīng)的實(shí)例。下文顯示用于制備帶有各種R1取代基(Me、CHF2, NH2, CH2OMe, CF3)的三唑前體的
合成途徑。
在一些實(shí)施例中，通過(guò)二鹵化三唑、隨后置換一個(gè)鹵離子來(lái)制備R1鹵素取代的J 唑，如下文所示。
在一些實(shí)施例中，通過(guò)重氮化氨基三唑來(lái)制備R1鹵素取代的三唑，如下文所示。下文顯示用于制備咪唑衍生物的合成途徑t 制備式II化合物本發(fā)明所述化合物可經(jīng)由化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的多種合成途徑來(lái)制備。出于例示目的，下文顯示這些途徑中的一些途徑的實(shí)例?？墒购铣芍虚g體2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘基)-4Η-1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酸與醇、硫醇、伯胺或仲胺在偶合劑(例如Ν，Ν' -二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、Ν，Ν' -二異丙基碳化二亞胺(DIC)U-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)和諸如此
類)存在下反應(yīng)，形成酯、硫酯或酰胺衍生物。 2-(5_溴-4_(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η_1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸還可經(jīng) 由用亞硫酰氯處理且隨后與醇、硫醇、伯胺或仲胺反應(yīng)以形成酯或酰胺衍生物來(lái)轉(zhuǎn)化成 2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰氯。在一略有不同的途徑中，可使中間體5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4_三唑-3-硫醇與2-氯-乙酸、2-氯硫代乙酸酯或2-氯-乙酰胺衍生物反應(yīng)，得到與上文相同的酯、硫酯或酰胺衍生物。可使合成中間體5-氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑_3_硫醇與醇、硫醇、伯胺或仲胺反應(yīng)，形成對(duì)應(yīng)的酯、硫酯或酰胺，隨后經(jīng)由例如與亞硝酸鈉/ 二氯乙酸/ 溴化N-芐基-N，N- 二乙基乙銨反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成5-溴衍生物。
可使合成中間體2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酸與天然或非天然形成的氨基酸殘基的胺官能團(tuán)(氨基酸(例如賴氨酸)的α-胺或非 α-胺)偶合(使用標(biāo)準(zhǔn)氨基酸偶合條件)，形成氨基酸偶聯(lián)物，例如下文所示者。
R’=任選經(jīng)保護(hù)的天然或非天然形成的氨基酸側(cè)鏈
R"和R".各自=Η、烷基、任選經(jīng) 保護(hù)的氨基酸、任選經(jīng)保護(hù)的天然或非天然形成的核苷酸等在一些實(shí)施例中，可使合成中間體2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘基)_4Η_1，2， 4-三唑-3-基硫基)乙酸與天然或非天然形成的糖苷的羥基偶合(使用標(biāo)準(zhǔn)偶合條件) 以形成糖苷偶聯(lián)物，例如下文所示者。在一些實(shí)施例中，其它羥基各自經(jīng)保護(hù)、未經(jīng)保護(hù) (即-0Η)或進(jìn)一步經(jīng)取代。可使2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸與羥胺反應(yīng)以形成2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)-N-羥基乙
酰胺。使用N-經(jīng)取代的羥胺會(huì)得到N-經(jīng)取代的產(chǎn)物。
本發(fā)明所揭示化合物的其它形式同分異構(gòu)體在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以幾何異構(gòu)體形式存在。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物具有一或多個(gè)雙鍵。本發(fā)明所提供的化合物包括所有順式(cis)、反式 (trans)、順式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen) (E)和順式(zusammen) (Z)同分異構(gòu)體以及其對(duì)應(yīng)混合物。在一些情況下，化合物以互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明所述化合物包括本文所述各式內(nèi)所有可能的互變異構(gòu)體。在一些情況下，本發(fā)明所述化合物具有一或多個(gè)手性中心，且各中心以R構(gòu)型或S構(gòu)型存在。本發(fā)明所述化合物包括所有非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體形式以及其對(duì)應(yīng)混合物。在本發(fā)明所提供化合物和方法的其它實(shí) 施例中，由單一制備步驟、組合或互變產(chǎn)生的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可用于本文所述應(yīng)用。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物可通過(guò)以下步驟以其單個(gè)立體異構(gòu)體形式來(lái)制備使所述化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)以形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體化合物，將所述非對(duì)映異構(gòu)體分開(kāi)，并回收光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體。在一些實(shí)施例中，優(yōu) 選為可離解的復(fù)合物(例如，結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽)。在一些實(shí)施例中，非對(duì)映異構(gòu)體具有獨(dú)特的物理特性(例如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)且通過(guò)利用所述不同加以分離。在一些實(shí)施例中，通過(guò)手性色譜或優(yōu)選地通過(guò)基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)將所述非對(duì) 映異構(gòu)體分開(kāi)。在一些實(shí)施例中，隨后通過(guò)不導(dǎo)致外消旋的任一實(shí)用方法來(lái)回收光學(xué)純對(duì) 映異構(gòu)體以及拆分劑。標(biāo)記化合物在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以其同位素標(biāo)記形式存在。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所揭示方法包括通過(guò)投予所述同位素標(biāo)記化合物來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所揭示方法包括通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述同位素標(biāo)記化合物來(lái)治療疾病的方法。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所揭示化合物包括同位素標(biāo)記化合物，除一或多個(gè) 原子由原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替外，其與本文所列舉化合物相同?？杉{入本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CL含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明所述化合物和其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的化合物，例如其中納入諸如3H及14C等放射性同位素的化合物可用于藥物和/或底物組織分布分析。含氚(即3H)及碳_14(即14C)同位素因易于制備及可檢測(cè)性而尤其優(yōu)選。此外，用諸如氘 (即，2H)等重同位素取代會(huì)因較強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如活體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或所需劑量降低。在一些實(shí)施例中，通過(guò)任一適宜方法來(lái)制備同位素標(biāo)記化合物、其醫(yī) 藥上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實(shí)施例中，通過(guò)其它方式來(lái)標(biāo)記本發(fā)明所述化合物，包括(但不限于)使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分、生物發(fā)光標(biāo)記或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記。代謝物在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以其代謝物形式存在。在一些實(shí)施例中，本發(fā) 明所揭示方法包括通過(guò)投予所述代謝物來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所揭示方法包括通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述代謝物來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明所述化合物通過(guò)多種代謝機(jī)制(例如水解、氧化、糖酵解、磷酸化、烷基化和諸如此類)進(jìn)行代謝。盡管不欲受限于任一特定理論，但下圖闡釋了兩個(gè)可能的裂解位點(diǎn)，在所述位點(diǎn)上式(I )化合物可代謝生成所示代謝物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可構(gòu)想出產(chǎn)生其它代謝物的其它代謝路徑，其同樣打算包括在本發(fā)明內(nèi)。醫(yī)藥上可接警的鹽在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以其醫(yī)藥上可接受的鹽形式存在。在一些實(shí) 施例中，本發(fā)明所揭示方法包括通過(guò)投予所述醫(yī)藥上可接受的鹽來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所揭示方法包括通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述醫(yī)藥上可接受的鹽來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物具有酸性或堿性基團(tuán)，且因此可與多種無(wú)機(jī) 堿或有機(jī)堿、和無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸中的任一者反應(yīng)而形成醫(yī)藥上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，這些鹽是在本發(fā)明化合物最后分離和純化期間原位制備，或通過(guò)使呈游離形式的經(jīng)純化化合物與適宜酸或堿單獨(dú)反應(yīng)并分離由此形成的鹽來(lái)制備。醫(yī)藥上可接受的鹽的實(shí)例包括通過(guò)使本發(fā)明所述化合物與礦物、有機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)而制備的鹽，所述鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)
68硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽和二甲苯磺酸鹽。此外，本發(fā)明所述化合物可制備成通過(guò)使游離堿形式的化合物與醫(yī)藥上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)而形成的醫(yī)藥上可接受的鹽形式，所述酸包括(但不限于)無(wú)機(jī) 酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸和諸如此類；和有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、對(duì)-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2. 2. 2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4，-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、 3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸。在一些實(shí)施例中，其它酸(例如草酸)盡管自身并非醫(yī)藥上可接受的，但同樣可用于制備在獲得本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽中用作中間體的鹽。在一些實(shí)施例中，使包含游離酸基團(tuán)的本發(fā)明所述化合物與適宜堿(例如醫(yī)藥上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、與氨、或與醫(yī)藥上可接受的有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類。堿的例示性實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉、N+((V4烷基)4及諸如此類。用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及諸如此類。應(yīng)了解，本發(fā)明所述化合物還包括其含有的任一含堿性氮基團(tuán)的季銨化形式。在一些實(shí)施例中，通過(guò)所述季銨化來(lái)獲得水或油溶性或分散性產(chǎn)物。本發(fā)明所述化合物可制備成當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)替換；或與有機(jī)堿配位時(shí)所形成的醫(yī)藥上可接受的鹽。還可通過(guò)使游離酸形式的本發(fā)明所述化合物與醫(yī)藥上可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)來(lái)制備堿加成鹽，所述堿包括(但不限于)有機(jī)堿，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺和諸如此類；和無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和諸如此類。另外，可使用起始材料或中間體的鹽來(lái)制備本發(fā)明所揭示化合物的鹽形式。溶劑合物在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以溶劑合物形式存在。本發(fā)明提供通過(guò)投予所述溶劑合物來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述溶劑合物來(lái)治療疾病的方法。溶劑合物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑，且在一些實(shí)施例中，在用醫(yī)藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇和諸如此類)結(jié)晶過(guò)程期間形成。當(dāng)溶劑是水時(shí)形成水合物，或當(dāng)溶劑是醇時(shí)形成醇合物。本文所述化合物的溶劑合物可在本文所述過(guò)程期間方便地制備或形成。僅舉例說(shuō)明，本發(fā)明所述化合物的水合物可通過(guò)自水性/有機(jī)溶劑混合物重結(jié) 晶方便地制備，所使用的有機(jī)溶劑包括(但不限于)二噁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文所提供的化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式存在。通常，對(duì)于本文所提供的化合物和方法來(lái)說(shuō)，溶劑合物形式視為等同于非溶劑合物形式。
多晶型物在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以多晶型物形式存在。本發(fā)明提供通過(guò)投予所述多晶型物來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述多晶型物來(lái)治療疾病的方法。因此，本發(fā)明所述化合物包括所有其結(jié)晶形式(稱為多晶型物)。多晶型物包括相同元素組成的化合物的不同晶體堆積排列。在某些情況下，多晶型物具有不同X射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)特性、穩(wěn)定性和溶解度。在某些情況下，諸如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和儲(chǔ)存溫度等各種因素會(huì)使某單晶形式占主導(dǎo)地位。MM在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物以前藥形式存在。本發(fā)明提供通過(guò)投予所述前藥來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供通過(guò)作為醫(yī)藥組合物投予所述前藥來(lái)治療疾病的方法。前藥通常是藥物前體，其在投予至個(gè)體且隨后吸收后經(jīng)由某一過(guò)程轉(zhuǎn)化成活性的或更具活性的物質(zhì)，例如通過(guò)代謝路徑而轉(zhuǎn)化。一些前藥具有存在于所述前藥上的化學(xué)基團(tuán)，所述基團(tuán)使其具有較低活性和/或賦予藥物溶解性或某一其它特性。在將化學(xué)基團(tuán)自前藥裂解和/或?qū)ζ溥M(jìn)行修飾后，即產(chǎn)生活性藥物。經(jīng)常使用前藥，這是因?yàn)樵谝恍┣闆r下其可能較母體藥物更容易投予。例如，前藥可通過(guò)經(jīng)口投予供生物利用，而母體藥物則不行。在某些情況下，前藥還具有優(yōu)于母體藥物的于醫(yī)藥組合物中改良的溶解性。前藥的非限制性實(shí)例是可以酯(“前藥”)形式投予以促進(jìn)跨細(xì)胞膜傳送(其中水溶性對(duì)于流動(dòng)性不利)但隨后進(jìn)入細(xì)胞后可代謝水解成羧酸(即活性實(shí)體)(其中水溶性是有益的)的本文所述化合物。前藥的另一實(shí)例可以是與酸基團(tuán)鍵結(jié)的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽可經(jīng) 代謝以顯示活性部分。(參見(jiàn)例如班德格阿得(Bimdgaard)，“前藥的設(shè)計(jì)與應(yīng)用(Design and Application of Prodrugs)，，,藥物設(shè)計(jì)與石if發(fā)教材(A Textbook of Drug Design and Development)，克勞斯格阿得-拉森(Krosgaard-Larsen)和班德格阿得(Bundgaard)編輯，1991，第5章，113-191，其以引用方式并入本文中)。在一些實(shí)施例中，前藥設(shè)計(jì)成可逆藥物衍生物，以用作修飾劑來(lái)增強(qiáng)藥物至位點(diǎn) 特異性組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。迄今為止前藥的設(shè)計(jì)旨在增加治療化合物的有效水溶性以靶向水是主要溶劑的區(qū)域。另外，本文所述化合物的前藥衍生物可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員原本已知的本文所述方法來(lái)制備(更多細(xì)節(jié)可參見(jiàn)索爾尼爾(Saulnier)等人，生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào) (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，1994，4，1985)。僅舉例說(shuō)明，合適的前藥可通過(guò)使非衍生化的化合物與適宜氨甲?；瘎┓磻?yīng)來(lái)制備，所述氨甲?；瘎├?但不限于)1，I"酰氧基烷基羰酰氯、碳酸二對(duì)硝基苯酯或諸如此類。本文所述化合物的前藥形式包括于權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)，其中所述前藥在活體內(nèi)代謝而產(chǎn)生本文所述的衍生物。實(shí) 際上，一些本文所述化合物是另一衍生物或活性化合物的前藥。在一些實(shí)施例中，前藥包括其中氨基酸殘基或由兩個(gè)或更多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè) 或四個(gè))氨基酸殘基構(gòu)成的多肽鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)酰胺或酯鍵共價(jià)連接至本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)的化合物。氨基酸殘基包括但不限于20種天然存在的氨基酸，且還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β -丙氨酸、Y -氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和蛋氨酸砜。在其它實(shí)施例中，前藥包括其中核酸殘基或由兩個(gè)或更多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))核酸殘基構(gòu)成的寡核苷酸共價(jià)連接至本發(fā)明化合物的化合物。本發(fā)明所述化合物的醫(yī)藥上可接受的前藥還包括(但不限于)酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-?；苌?、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季銨衍生物、N-曼尼希堿(N-Marmich base)、希夫堿(Schiff base)、氨基酸偶聯(lián)物、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧酸基團(tuán)的化合物可轉(zhuǎn)化成前藥。例如，游離羧基可衍生化成酰胺或烷基酯。在某些情況下，所有所述前藥部分都納入包括(但不限于)醚、胺和羧酸官能團(tuán)在內(nèi)的基團(tuán)。羥基前藥包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷?；趸谆趸驶?，如高級(jí)藥物遞送評(píng)論(Advanced Drug Delivery Reviews) 1996,19,115 中所概述。
胺衍生前藥包括(但不限于)以下基團(tuán)和基團(tuán)組合
以及磺酰胺和磷酰胺。
在某些情況下，任一芳香族環(huán)部分上的位點(diǎn)容易發(fā)生各種代謝反應(yīng)，因此在芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)上納入合適的取代基可減弱此代謝路徑、使其減弱到最低限度或消除此代謝路徑。醫(yī)藥組合物本發(fā)明闡述醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含有效量的式I化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含有效量的式I化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物、以及至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī) 藥組合物用于治療病癥。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物用于治療哺乳動(dòng)物病癥。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物用于治療人類病癥。投予方式在一些實(shí)施例中，本文所述化合物和組合物是單獨(dú)或與醫(yī)藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑組合于醫(yī)藥組合物中投予。本文所述化合物和組合物的投予可通過(guò)能夠?qū)⑺?述化合物遞送至作用位點(diǎn)的任一方法來(lái)實(shí)施。所述方法包括(但不限于)經(jīng)由以下途徑實(shí) 施遞送腸內(nèi)途徑(包括經(jīng)口、胃或十二指腸飼喂管、直腸栓劑和直腸灌腸劑)、非經(jīng)腸途徑 (注射或輸注，包括動(dòng)脈內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、十二指腸內(nèi)、髓內(nèi)、肌內(nèi)、骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、硬膜外和皮下)、吸入、經(jīng)真皮、經(jīng)粘膜、舌下、含服和局部(包括表
71皮(epicutaneous)、真皮、灌腸劑、滴眼液、滴耳液、鼻內(nèi)、陰道)投予，但是最適宜的途徑取決于例如接受者的狀況和病癥。僅舉例說(shuō)明，本文所述化合物可通過(guò)例如手術(shù)期間局部輸注、局部施用(例如乳霜或軟膏)、注射、導(dǎo)管或植入體局部投予至需要治療的區(qū)域，所述植入體由(例如)包括膜(例如硅橡膠膜(sialastic membrane))或纖維在內(nèi)的多孔、無(wú)孔或凝膠狀材料制成。所述投予還可通過(guò)在患病的組織或器官位點(diǎn)直接注射來(lái)實(shí)施。在一些實(shí)施例中，適于經(jīng)口投予的調(diào)配物是以下列形式存在離散單元，例如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預(yù)定量的活性成份；粉劑或顆粒；存于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實(shí)施例中，活性成份是以大丸藥、藥糖劑或糊劑形式存在。可經(jīng)口使用的醫(yī)藥制劑包括片劑、由明膠制成的配合插入膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)制成的軟密封膠囊。可通過(guò)壓縮或模制來(lái)制備片劑，其任選地含有一或多種輔助成份。壓制片劑可通過(guò)在適宜機(jī)器中壓縮呈自由流動(dòng)形式(例如粉劑或粒劑)的活性成份來(lái)制備，所述活性成份任選地與粘合劑、惰性稀釋劑、或潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合?？赏ㄟ^(guò)在適宜機(jī)器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物來(lái)制備模制片劑。在一些實(shí)施例中，對(duì)片劑實(shí)施涂覆或刻痕并對(duì)其實(shí)施調(diào)配以達(dá)成其中活性成份的緩慢或受控釋放。所有經(jīng)口投予的調(diào)配物都應(yīng)具有適合所述投予的劑量。所述配合插入膠囊可含有活性成份與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤(rùn)滑劑 (例如滑石粉或硬脂酸鎂)及任選地穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇等適宜液體中。在一些實(shí)施例中，添加穩(wěn)定劑。糖衣藥丸核心具有適宜的包衣。為達(dá)成此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。還可向片劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料用以辨識(shí)或表征活性化合物劑的不同組合。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥制劑經(jīng)調(diào)配用于通過(guò)注射(例如，濃注或連續(xù)輸注)實(shí)施非經(jīng)腸投予。用于注射的調(diào)配物可以單位劑型存在，例如存于安瓿或存于多劑量容器(添加有防腐劑)中。所述組合物可呈存于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等調(diào)配劑。所述調(diào)配物可于單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中提供，且可以粉劑形式儲(chǔ)存或儲(chǔ)存于冷凍干燥(凍干)條件下，僅需在即將使用前加入無(wú)菌液體載劑(例如，鹽水或無(wú)菌無(wú)熱原水)。臨時(shí)配制的注射溶液及懸浮液可由上述類型的無(wú)菌粉劑、顆粒和片劑來(lái)制備。用于非經(jīng)腸投予的調(diào)配物包括活性化合物的水性和非水性(油性)無(wú)菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及可使調(diào)配物與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì))；及水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。適宜的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有能增加所述懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，所述懸浮液還可含有適宜穩(wěn)定劑或增加所述化合物的溶解性的試劑，以能夠制得高濃度溶液。醫(yī)藥制劑還可調(diào)配成儲(chǔ)積制劑(cbpot pr印aration)。所述長(zhǎng)效調(diào)配物可通過(guò)植入(例如，經(jīng)皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射投予。因此，例如，所述化合物可用適宜的聚合
72或疏水性材料(例如，作為存于可接受油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂調(diào)配，或作為微溶性衍生物，例如，作為微溶性鹽。對(duì)于含服或舌下投予，所述組合物可采用以常規(guī)方式調(diào)配的片劑、菱形片劑、香錠或凝膠的形式。所述組合物可包含存于諸如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠等矯味基質(zhì)中的活性成份。醫(yī)藥組合物還可調(diào)配于諸如栓劑或保留灌腸劑等含有(例如)常規(guī)栓劑基質(zhì)(例如，可可油、聚乙二醇或其它甘油酯)的直腸組合物中。醫(yī)藥制劑可局部投予，即，通過(guò)非全身性投予。此包括將本發(fā)明化合物施加至表皮或口腔的外部和將所述化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，以使所述化合物不顯著進(jìn)入血流。相比之下，全身性投予是指經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)投予。適于局部投予的醫(yī)藥制劑包括適于透過(guò)皮膚到達(dá)炎癥部位的液體或半液體制劑 (例如，凝膠、搽劑、洗劑、乳霜、軟膏或糊劑)及適于投予至眼睛、耳朵或鼻子的滴液。對(duì)于局部投予來(lái)說(shuō)，活性成份可占調(diào)配物重量的0.001%至10% w/w，例如至2%。然而，其可占調(diào)配物的高達(dá)10% w/w，但優(yōu)選地占小于5% w/w，更優(yōu)選地占0. 至w/w。用于吸入投予的醫(yī)藥制劑可方便地自吹入器、霧化器加壓包裝或遞送氣溶膠噴霧的其它方便構(gòu)件遞送。加壓包裝可包含適宜的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。如果是加壓氣溶膠，則可通過(guò)提供閥門來(lái)遞送計(jì)量量來(lái)確定劑量單位?；蛘?，對(duì)于吸入或吹入投予，醫(yī)藥制劑可采用干粉組合物形式，例如化合物與適宜粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型存在，例如存在于膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，所述粉末可借助吸入器或吹入器自其投予。應(yīng)了解，除上文特別提及的成份外，本文所述化合物和組合物可包括業(yè)內(nèi)習(xí)用的其它試劑，此視目標(biāo)調(diào)配物的類型而定，例如，適用于經(jīng)口投予者可包括矯味劑。調(diào)配物本文所述化合物或組合物可于囊泡(例如脂質(zhì)體)中遞送。本文所述化合物和醫(yī) 藥組合物還可在受控釋放系統(tǒng)中遞送，或可將受控釋放系統(tǒng)置于治療靶標(biāo)附近。在一個(gè)實(shí) 施例中，可使用泵。本文所述的醫(yī)藥組合物還可含有活性成份且呈適于經(jīng)口使用的形式，例如，片劑、口含錠、菱形片劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。打算口服使用的組合物任選地按照已知方法來(lái)制備，且所述組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑組成的群組的試劑以提供醫(yī)藥上美觀且適口的制劑。片劑含有活性成份與適于制造片劑且在醫(yī)藥上可接受的無(wú)毒賦形劑的混合物。所述賦形劑可以是(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒及崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯_吡咯烷酮或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可未經(jīng)涂覆或通過(guò)已知技術(shù)進(jìn)行涂覆以掩蔽藥物的味道或延遲在胃腸道中的崩解及吸收，并借此提供長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)作用。例如，可適當(dāng)?shù)厥褂盟苄晕兜姥诒尾牧?例如羥丙基甲基-纖維素或羥丙基纖維素)或時(shí)間延遲材料(例如，乙基纖維素或乙酸丁酸纖維素)。用于口服使用的調(diào)配物還可作為硬明膠膠囊存在，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可作為軟明膠膠囊，其中活性成份與水溶性載劑(例如，聚乙二醇)或油性介質(zhì)(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性懸浮液含有活性材料與適于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基_纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯_吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是諸如卵磷脂等天然存在的磷脂、或環(huán) 氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙氧基鯨蠟醇)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。所述水性懸浮液還可含有一或多種諸如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯等防腐劑、一或多種著色劑、一或多種矯味劑、及一或多種諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame)等甜味劑。適宜的藥用載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，所述醫(yī) 藥組合物可含有其它成份，例如矯味劑、粘合劑、賦形劑和諸如此類。因此，對(duì)于經(jīng)口投予，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)的片劑可與各種崩解劑(例如淀粉、海藻酸及某些復(fù)合硅酸鹽)及粘合劑(例如蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠)一起使用。另外，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石粉)常用于形成片劑。在軟及硬填充明膠膠囊中還可采用相似類型的固體組合物。因此，優(yōu)選材料包括乳糖(lactose或mi lksugar)和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)經(jīng)口投予需用水性懸浮液或酏劑時(shí)，其中的活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料及(如果需要)乳化劑或懸浮劑連同稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合使用?？赏ㄟ^(guò)將活性成份懸浮于植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮于諸如液體石蠟等礦物油中來(lái)調(diào)配油性懸浮液。所述油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?例如，上文所述者)及矯味劑以提供適口口服制劑。所述組合物可通過(guò)加入抗氧化劑(例如丁基化羥基苯甲醚或α-生育酚)進(jìn)行保存。適于通過(guò)添加水來(lái)制備水性懸浮液的可分散粉末及顆?？砂钚猿煞菖c分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑的混合物。適宜的分散或潤(rùn)濕劑及懸浮劑由已于上文中提及者來(lái)例示。還可存在其它賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑和著色劑。所述組合物可通過(guò)添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來(lái)保存。醫(yī)藥組合物還可呈水包油乳液形式。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油) 或礦物油(例如，液體石蠟)或所述的混合物。適宜乳化劑可以是天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂)、及衍生自脂肪酸與己糖醇酐的酯或部分酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)、及所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。所述乳液還可含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿和酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)進(jìn)行調(diào)配。所述調(diào)配物還可含有緩和劑、防腐劑、矯味及著色劑及抗氧化劑。醫(yī)藥組合物可呈無(wú)菌可注射水溶液形式。可采用的可接受媒劑和溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer' s solution)和等滲氯化鈉溶液。所述無(wú)菌可注射制劑還可以是其中活性成份溶解于油相中的無(wú)菌可注射水包油微乳液。例如，可首先將活性成份溶解于大豆油與卵磷脂的混合物中。然后將所述油性溶液引入水與甘油混合物中并進(jìn)行處理以形成微乳液。所述可注射溶液或微乳液可通過(guò)局部濃注導(dǎo)入個(gè)體的血流中?；蛘?，可有利地以維持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度的方式投予所述溶液或微乳液。為維持此恒定濃度，可使用持續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。此裝置的實(shí)例是勁達(dá)(DelteC)CADD-PLUSTM5400型靜脈內(nèi)泵。所述醫(yī)藥組合物可呈用于肌內(nèi)及皮下投予的無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液形式。所述懸浮液可按照已知技術(shù)使用已于上文提及的適宜分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑來(lái)調(diào)配。無(wú)菌可注射制劑還可以是存于無(wú)毒性的非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如，存于1，3_ 丁二醇中的溶液。此外，通常采用無(wú)菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。任何溫和的不揮發(fā)油(包括合成甘油單酯或甘油二酯)均可用于此目的。此外，在可注射制劑的制備中可使用諸如油酸等脂肪酸。對(duì)于藥物的直腸投予來(lái)說(shuō)，醫(yī)藥組合物還可以栓劑形式進(jìn)行投予。所述組合物可通過(guò)將活性成份與適宜無(wú)刺激賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此在直腸中融化以釋放藥物。所述材料包括可可油、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。對(duì)于局部使用來(lái)說(shuō)，可使用含有本發(fā)明化合物或組合物的乳霜、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。本文所用的局部施用可包括漱口藥水和漱口劑。醫(yī)藥組合物可以鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用適宜鼻內(nèi)媒劑和遞送裝置來(lái)投予，或使用經(jīng)真皮皮膚貼片經(jīng)由經(jīng)真皮途徑投予。當(dāng)然，對(duì)于以經(jīng)真皮遞送系統(tǒng)形式投予來(lái)說(shuō)，整個(gè)劑量方案期間的劑量投予應(yīng)為連續(xù)的而非間歇的。所述調(diào)配物可方便地以單位劑型提供，且可通過(guò)制藥技術(shù)中熟知的任何方法來(lái)制備。所有方法均包括使本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物(“活性成份”)與載劑組合的步驟，所述載劑是一或多種輔助成份。通常，所述調(diào)配物可通過(guò)使活性成份與液體載劑或微細(xì)固體載劑或兩者均勻且充分組合且然后(如果需要)使產(chǎn)物形成期望調(diào)配物來(lái)制備。劑型例如，醫(yī)藥組合物可呈適用于經(jīng)口投予的片劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液形式，呈適用于非經(jīng)腸注射的無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液形式，呈適用于局部投予的軟膏或乳霜形式或呈適用于直腸投予的栓劑形式。所述醫(yī)藥組合物可呈適用于單次投予準(zhǔn)確劑量的單位劑型。所述醫(yī)藥組合物可包括常規(guī)藥用載劑或賦形劑和作為活性成份的本發(fā)明化合物。另外，其可包括其它醫(yī)療或藥用試劑、載劑、佐劑等。實(shí)例性非經(jīng)腸投予形式包括活性化合物存于無(wú)菌水性溶液(例如，水性丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液或懸浮液。如果需要，所述劑型可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行緩沖。劑量所投予醫(yī)藥組合物的量首先取決于所治療的哺乳動(dòng)物。在醫(yī)藥組合物投予給人類個(gè)體的情況下，日劑量通常由處方醫(yī)師來(lái)確定，且劑量通常根據(jù)以下因素而變化個(gè)體的年齡、性別、飲食、體重、總體健康狀況和反應(yīng)、個(gè)體癥狀的嚴(yán)重程度、所治療的確切適應(yīng)癥或病狀、所治療適應(yīng)癥或病狀的嚴(yán)重程度、投予時(shí)間、投予途徑、組合物的布置、排泄速率、藥物組合和處方醫(yī)師的判斷。而且，投予途徑可視病狀和其嚴(yán)重程度而有所變化。優(yōu)選地，醫(yī) 藥組合物呈單位劑型。采用此形式時(shí)，將制劑細(xì)分成含有適量(例如，達(dá)到所期望目的的有效量)活性組份的單位劑量。具體情況的適宜劑量的確定已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解。通常，治療以小于化合物最佳劑量的較小劑量開(kāi)始。此后，逐步少量增加劑量直至達(dá)到所述狀況下的最佳效果為止。為方便起見(jiàn)，可視需要將每日總劑量分為若干部分且每日分多次投予。本發(fā)明所述化合物及(如果適用)其它治療劑和/或療法的投予量和頻率應(yīng)根據(jù)主治臨床醫(yī)師(醫(yī)師)考慮諸如上述因素作出的判斷進(jìn)行調(diào)整。因此，擬投予醫(yī)藥組合物的量可在寬范圍內(nèi)變化。投予可以介于約0. 001毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重/天之間的量實(shí)施(以單次劑量或分次劑量投予)，更優(yōu)選地至少約0. 1毫克/公斤體重 /天。具體治療劑量可包括(例如)約0. 01毫克至約7000毫克化合物，且優(yōu)選包括(例如)約0.05毫克至約2500毫克。根據(jù)具體施用，呈單位劑量制劑的活性化合物的量可在約0. 1毫克至1000毫克、優(yōu)選約1毫克至300毫克、更優(yōu)選10毫克至200毫克之間變化或調(diào)整。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量量可能更合適，而在其它情況下可使用更大劑量而不會(huì)造成任何有害副作用，例如，通過(guò)將所述較大劑量分成若干小劑量來(lái)全天投予。所投予的量應(yīng)視所用化合物的具體IC5tl值而變化。在所述化合物不是唯一療法的組合施用中，可投予較少量的化合物且仍具有治療或預(yù)防效果。組合療法本發(fā)明所述化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥可作為唯一療法進(jìn)行投予。本發(fā)明所述化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥還可與另外一或多種療法組合進(jìn)行投予。例如，可通過(guò)投予佐劑來(lái)增強(qiáng)一種本文所述化合物的治療效力(即，所述佐劑本身可能僅具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會(huì)增強(qiáng)對(duì)個(gè)體的總體治療益處)?；?者，僅舉例說(shuō)明，可通過(guò)投予一種本文所述化合物與同樣具有治療益處的另一治療劑(也包括治療方案)來(lái)增加個(gè)體經(jīng)歷的益處。僅舉例說(shuō)明，在涉及投予一種本發(fā)明所述化合物的痛風(fēng)的治療中，也可通過(guò)給個(gè)體提供另一痛風(fēng)治療劑來(lái)達(dá)成增加的治療益處?；蛘?，僅舉例說(shuō)明，如果個(gè)體在服用一種本發(fā)明所述化合物后經(jīng)歷的一種副作用是惡心，則投予抗惡心藥與所述化合物的組合可能較為適合。或者，其它一或多種療法可包括(但不限于)物理療法、精神療法、放射療法、在患病部位施用敷布、休息、改變飲食和諸如此類。與所治療的疾病、病癥或病狀無(wú)關(guān)，個(gè)體經(jīng)歷的總體益處可能是兩種療法或治療劑的加和，或者個(gè)體可能經(jīng)歷協(xié)同益處。在本發(fā)明所述化合物與其它治療劑組合投予的情況下，本發(fā)明所述化合物無(wú)需與其它治療劑于同一醫(yī)藥組合物中進(jìn)行投予，而且由于物理和化學(xué)特征不同，其可通過(guò)不同途徑進(jìn)行投予。例如，所述化合物/組合物可經(jīng)口投予以產(chǎn)生并維持其良好的血液水平，而另一治療劑可靜脈內(nèi)投予。因此，本發(fā)明所述化合物可與其它治療劑并行(例如，同時(shí)、基本上同時(shí)或在相同治療方案中)、依序投予或單獨(dú)投藥?？筛鶕?jù)業(yè)內(nèi)習(xí)知的確定方案首先實(shí) 施投予，且隨后由熟練的臨床醫(yī)師基于所觀察到的效果來(lái)改變劑量、投予方式和投予時(shí)間?；衔锖推渌委焺┑木唧w選擇將視主治醫(yī)師的診斷及其對(duì)個(gè)體病狀的判斷以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨付āＴ谝恍?shí)施例中，另一藥劑是URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質(zhì)載體家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(facilitated glucose transporter))、成員9 (SLC2A9)抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白(OAT)抑制劑、0AT-4抑制劑或其組合。在某些情況下，URAT 1是調(diào)介尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的離子交換劑。在某些情況下，URAT I調(diào)介近端小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)。在某些情況下，URAT I
76將近端小管中的尿酸鹽交換成乳酸鹽和煙酸鹽。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，并進(jìn)一步氧化成尿酸。在某些情況下，黃嘌呤脫氫酶催化黃嘌呤、NAD+和H2O 轉(zhuǎn)化成尿酸鹽、NADH和H+。在一些實(shí)施例中，所述其它藥劑是別嘌呤醇、非布索坦(2-(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051 (4- (5-吡啶~4~基-IH- [1， 2,4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆(benzbromarone)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、類固醇、非類固醇類消炎藥(NSAID)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、秋水仙素、糖皮質(zhì)激素、雄激素、環(huán)氧合酶-2抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、萘普生(naproxen)、司維拉姆(sevelamer)、西布曲明(sibutmaine)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮 (proglitazone)、另一降尿酸藥、氯沙坦(Iosartan)、纖維酸(fibric acid)、苯碘達(dá)隆 (benziodarone)、水楊酸鹽、氨氯地平(anlodipine)、維生素C或其組合。
疾病本發(fā)明闡述治療患有疾病的個(gè)體的所述疾病的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的包含本文所揭示化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥的組合物。本發(fā)明還闡述預(yù)防或延遲具有發(fā)生疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的所述疾病發(fā)作的方法，其包含向所述個(gè)體投予可有效預(yù)防或延遲所述疾病發(fā)作的量的包含本文所揭示化合物或其醫(yī) 藥上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥的組合物。本發(fā)明另外闡述預(yù)防或治療人類或其它哺乳動(dòng)物的尿酸水平異常發(fā)揮作用的任一疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥包括(但不限于)高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病、腎石病(腎結(jié)石)、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)中沉積尿酸鹽晶體、尿路結(jié) 石癥(在泌尿道中形成結(jié)石)、腎實(shí)質(zhì)中沉積尿酸鹽晶體、萊施_奈恩綜合癥、凱利_塞米勒綜合癥、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)、腎衰竭或其組合。本發(fā)明所揭示方法擴(kuò)展到所述用途和化合物用以制造用于治療所述疾病或病癥的藥劑的用途。此外，本發(fā)明所揭示方法擴(kuò)展到向人類投予有效量的本文所揭示化合物以治療任一所述疾病或病癥?？砂凑毡景l(fā)明方法用本發(fā)明所述化合物、或所述化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物進(jìn)行治療的個(gè)體包括(例如)經(jīng)診斷患有以下疾病的個(gè) 體痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病、腎石病(腎結(jié)石)、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)中沉積尿酸鹽晶體、尿路結(jié)石癥(在泌尿道中形成結(jié)石)、腎實(shí)質(zhì)中沉積尿酸鹽晶體、萊施-奈恩綜合癥、凱利_塞米勒綜合癥、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)、腎衰竭或其組合。在一些實(shí)施例中，向具有異常尿酸水平的個(gè)體投予足以調(diào)節(jié)異常尿酸水平(例如，調(diào)節(jié)到醫(yī)學(xué)上可接受的水平)的量的至少一種本文所揭示化合物。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體呈現(xiàn)異常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平超過(guò)醫(yī)學(xué)上可接受的范圍(即，高尿酸血癥)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體呈現(xiàn) 異常尿酸水平，其中對(duì)于女性個(gè)體血液中的尿酸水平超過(guò)360μπιΟ1/1(6π^/(1 或?qū)τ谀行詡€(gè)體超過(guò)400 μ mol/L (6. 8mg/dL)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體呈現(xiàn)異常尿酸水平，其中尿中的尿酸水平超過(guò)醫(yī)學(xué)上可接受的范圍(即，高尿酸尿癥)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體呈現(xiàn)異常尿酸水平，其中尿中的尿酸水平超過(guò)800mg/天(在男性個(gè)體中)和大于750mg/天(在女性個(gè)體中)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且 (2)患有心血管病癥。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)患有動(dòng)脈瘤；咽峽炎；動(dòng)脈粥樣硬化；中風(fēng)；腦血管疾??；充血性心臟衰竭；冠狀動(dòng)脈疾??；和/或心肌梗塞。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1) 呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)呈現(xiàn)(a)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平高于約3. Omg/L ； (b)高半胱氨酸水平高于約15. 9mmol/L(c)LDL水平高于約160mg/dL ； (d) HDL水平低于約40mg/dL ；和/或 (e)血清肌酸酐水平高于約1. 5mg/dL。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且 (2)患有糖尿病。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)患有I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn) 異常尿酸水平，且(2)患有II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè) 體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)經(jīng)受胰腺中胰島β細(xì)胞損失。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)患有胰島素抵抗和/或胰島素敏感性降低。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且 ⑵呈現(xiàn)(a)空腹血漿葡萄糖水平> 126mg/dL ； (b)葡萄糖耐量試驗(yàn)后兩小時(shí)血漿葡萄糖水平彡200mg/dL ；和/或(c)高血糖癥癥狀且隨機(jī)血漿葡萄糖水平彡200mg/dL(ll. Immo 1/ 1)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)患有代謝綜合癥。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn) 異常尿酸水平，且(2)患有(a)糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖異常和/或胰島素抵抗，(b)以下中的至少兩者(i)血壓》140/90mmHg;(ii)血脂異常甘油三酯(TG) 彡1.695mmol/L且高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)彡0. 9mmol/L(男性)、彡1.0mmol/L(女性)；(iii)向心性肥胖腰臀比>0.90 (男性)；>0.85 (女性)，和/或體重指數(shù)> 30kg/ m2 ；和(iv)微量白蛋白尿尿白蛋白排泄比彡20mg/min或白蛋白肌酸酐比彡30mg/g。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)患有胰島素抵抗(即，在非糖尿病個(gè)體中空腹胰島素值的高值25% )且(b)以下中的至少兩者(i) 向心性肥胖腰圍彡94cm(男性)，彡80cm(女性)；(ii)血脂異常=TG彡2. Ommol/L和/ 或HDL-C < 1. 0mmol/L或進(jìn)行血脂異常治療；(iii)高血壓血壓彡140/90mmHg或服用抗高血壓藥物；和(iv)空腹血漿葡萄糖>6. lmmol/L。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且(2)呈現(xiàn)以下中的至少三者(a)腰圍增加男性彡彡40英寸(男性)和彡35英寸(女性)；(b)甘油三酯增加150mg/dL;(c)HDL減少< 40mg/dL(男性)和< 50mg/dL(女性)；(d)血壓升高彡130/85mm Hg或使用藥物治療高血壓；且(e)空腹葡萄糖增加彡100mg/dL(5. 6mmol/L)或使用藥物治療高血糖癥。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)異常尿酸水平，且 (2)患有腎臟疾病或腎衰竭。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體(1)呈現(xiàn)
78異常尿酸水平，且(2)呈現(xiàn)少尿(尿產(chǎn)生減少)。在一些實(shí)施例中，使用本文所揭示化合物治療的個(gè)體⑴呈現(xiàn)異常尿酸水平，且⑵每天產(chǎn)生少于400mL尿(成人)、產(chǎn)生少于0. 5mL/ kg/h尿(兒童)、或產(chǎn)生少于lmL/kg/h尿(嬰兒)。尿酸在某些情況下，源自食物或組織轉(zhuǎn)化(細(xì)胞核苷酸經(jīng)歷連續(xù)轉(zhuǎn)化)的嘌呤(腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤)在人類中分解代謝成其最終的氧化產(chǎn)物尿酸。在某些情況下，鳥(niǎo)嘌呤被氧化成黃嘌呤，其又通過(guò)黃嘌呤氧化酶作用進(jìn)一步被氧化成尿酸；腺苷轉(zhuǎn)化成肌苷，其又進(jìn)一步被氧化成次黃嘌呤。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，并進(jìn)一步氧化成尿酸。在某些情況下，作為逆過(guò)程的一部分，次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)拯救鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤。在某些情況下，尿酸的酮形式與烯醇形式處于平衡狀態(tài)，后者在生理ρΗ下失去一個(gè)質(zhì)子而形成尿酸鹽。在某些情況下(例如，在血清條件(pH7. 40，37°C)下)，約98%的尿酸被離子化成尿酸單鈉鹽。在某些情況下，尿酸鹽是強(qiáng)還原劑和強(qiáng)效抗氧化劑。在人類中，血漿的約一半的抗氧化劑能力來(lái)自尿酸。在某些情況下，大部分尿酸溶解于血液中并通到腎臟中，其在腎臟中通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管分泌而被排泄。在某些情況下，相當(dāng)一部分尿酸被腎小管再吸收。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的獨(dú)特特征之一在于，盡管腎小管功能的凈活動(dòng)是再吸收尿酸，但所述分子在其通過(guò)腎單位的通道中既被分泌又被再吸收。在某些情況下，在近端小管的Sl和S3段中再吸收占優(yōu) 勢(shì)，而在S2段中分泌占優(yōu)勢(shì)。在某些情況下，雙向轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物減少而非增加尿酸排泄，危及其治療有效性。在某些情況下，成人中的正常尿酸水平(5. 1+/-0. 93mg/ dL)接近尿酸鹽溶解度(約7mg/dL，在37°C下)的界限，此產(chǎn)生微妙的生理尿酸鹽平衡。在某些情況下，女性的正常尿酸范圍比男性范圍低約lmg/dL。高尿酸血癥在某些情況下，高尿酸血癥的特征在于在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)高于正常血液尿酸水平。在某些情況下，血液尿酸鹽水平升高可能緣于尿酸產(chǎn)生增加(約10-20% )和/或尿酸的腎排泄減少(約80-90% )。在某些情況下，高尿酸血癥的病因可能包括·肥胖/體重增加
·酒精使用過(guò)量飲食中過(guò)量攝入嘌呤(食物例如貝類、魚(yú)卵、扇貝、豌豆、小扁豆、蠶豆和紅肉，尤其內(nèi)臟-腦、腎臟、肚、肝)·某些藥物，包括低劑量阿司匹林(aspirin)、利尿藥、尼亞新(niacin)、環(huán)孢菌素 (cyclosporine)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、一些高血壓藥物和一些癌癥化療藥物、免疫抑制劑和細(xì)胞毒性劑·特定疾病狀態(tài)，尤其與高細(xì)胞更新速率有關(guān)的疾病狀態(tài)(例如惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤或銀屑病)，也包括高血壓、血紅蛋白病癥、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、各種腎病變、骨髓組織增生性和淋巴組織增生性病癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腎病、與胰島素抵抗和糖尿病有關(guān)的病狀、和在移植物接受者中、以及可能的心臟疾病·遺傳性酶缺陷·腎臟功能異常(例如ATP轉(zhuǎn)化增加、腎小球尿酸鹽過(guò)濾降低)·暴露于鉛(鉛毒癥或“鉛中毒性痛風(fēng)”)在某些情況下，高尿酸血癥可能無(wú)癥狀，但可能伴隨以下病狀·痛風(fēng)·痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎·泌尿道中有尿酸結(jié)石(尿路結(jié)石癥)·軟組織中沉積尿酸(痛風(fēng)石)·腎臟中沉積尿酸(尿酸腎病變)·腎臟功能受損，可能導(dǎo)致慢性和急性腎衰竭痛風(fēng)流行程度在過(guò)去二十年中痛風(fēng)的發(fā)病率日益增加，且在美國(guó)，其侵襲多達(dá)2. 7 %的20歲和 20歲以上的群體，總共超過(guò)510萬(wàn)美國(guó)成人。痛風(fēng)在男性中比在女性中更為常見(jiàn)(3. 8%或 340萬(wàn)男性對(duì)1. 6%或170萬(wàn)女性)，其通常侵襲40多歲和50多歲的男性(但是痛風(fēng)發(fā)作可能在青春期之后發(fā)生，其經(jīng)歷尿酸水平的增加)。觀察到在1990年至1999年期間，痛風(fēng) 的流行程度自每1000人2. 9人增加到5. 2人，其中大部分增加發(fā)生在年齡超過(guò)65歲的人中。痛風(fēng)發(fā)作在絕經(jīng)后的女性中更為常見(jiàn)。在某些情況下，痛風(fēng)是關(guān)節(jié)炎的最常見(jiàn)形式之一，占所有關(guān)節(jié)炎病例的約5%。在某些情況下，在10-18%的痛風(fēng)個(gè)體中發(fā)生腎衰竭和尿路結(jié)石癥，且其是所述疾病發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。主要原因在大多數(shù)情況下，痛風(fēng)與高尿酸血癥有關(guān)。在某些情況下，對(duì)于任一給定血漿尿酸鹽濃度，患有痛風(fēng)的個(gè)體比非痛風(fēng)個(gè)體少排泄約40 %的尿酸。在某些情況下，尿酸鹽水平增加直至達(dá)到飽和點(diǎn)。在某些情況下，當(dāng)達(dá)到飽和點(diǎn)時(shí)尿酸鹽晶體發(fā)生沉淀。在某些情況下，在關(guān)節(jié)和皮膚中形成所述硬化的結(jié)晶的沉積物(痛風(fēng)石)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)。在某些情況下，在關(guān)節(jié)液(滑液)和/或關(guān)節(jié)襯里(滑膜襯里)中生成沉積物。所述沉積物的常見(jiàn)部位是大腳趾、腳、踝和手(較不常見(jiàn)的部位包括耳朵和眼睛)。在某些情況下，受侵襲關(guān)節(jié)周圍的皮膚變紅且發(fā)亮，其中受侵襲部位壓痛且觸摸有疼痛感。在某些情況下，痛風(fēng)發(fā) 作的頻率增加。在某些情況下，未經(jīng)治療的急性痛風(fēng)發(fā)作導(dǎo)致永久關(guān)節(jié)損傷和殘疾。在某些情況下，尿酸鹽組織沉積導(dǎo)致急性炎癥性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、腎實(shí)質(zhì)中沉積尿酸鹽晶體和尿路結(jié)石癥。在某些情況下，在血清尿酸鹽水平為7至8. 9mg/dL的個(gè)體中痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎的發(fā)生率增加5倍，而在水平> 9mg/dL(530 μ mol/L)的個(gè)體中高達(dá)50倍。在某些情況下，患有痛風(fēng)的個(gè)體發(fā)生腎功能不全和晚期腎病(即，“痛風(fēng)性腎病變”)。在某些情況下，痛風(fēng)性腎病變的特征在于慢性間質(zhì)性腎病變，其由髓質(zhì)沉積尿酸單鈉鹽而引起。在某些情況下，痛風(fēng)包括急性單關(guān)節(jié)炎癥性關(guān)節(jié)炎的疼痛發(fā)作、關(guān)節(jié)中沉積尿酸鹽晶體、腎實(shí)質(zhì)中沉積尿酸鹽晶體、尿路結(jié)石癥(在泌尿道中形成結(jié)石)、和腎石病(形成腎結(jié)石)。在某些情況下，在患有癌癥、尤其白血病的個(gè)體中和患有其它血液病癥(例如紅細(xì) 胞增多癥、髓樣化生等)的個(gè)體中發(fā)生繼發(fā)性痛風(fēng)。癥狀在某些情況下，痛風(fēng)發(fā)作發(fā)生得非常迅速，通常第一次發(fā)作在夜間發(fā)生。在某些情況下，癥狀包括突然嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛且關(guān)節(jié)部位的極度壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)周圍的皮膚呈現(xiàn)亮紅色或紫色。在某些情況下，發(fā)作不經(jīng)常，持續(xù)5-10天，每次發(fā)作事件之間沒(méi)有癥狀。在某些情況下，發(fā)作變得較頻繁且可能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，尤其在不控制病癥時(shí)。在某些情況下，發(fā)作事件損傷受侵襲關(guān)節(jié)，導(dǎo)致變硬、腫脹、運(yùn)動(dòng)受限和/或永久性輕度至中度疼痛。治療在某些情況下，通過(guò)減少尿酸產(chǎn)生來(lái)治療痛風(fēng)。在某些情況下，通過(guò)增加尿酸排泄來(lái)治療痛風(fēng)。在某些情況下，使用以下藥劑來(lái)治療痛風(fēng)=URAT 1、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT)抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質(zhì)載體家族2 (易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)、成員9(SLC2A9)抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)抑制劑、0AT-4抑制劑或其組合。通常，痛風(fēng)治療的目標(biāo)是i)減輕急性發(fā)作的疼痛、腫脹并縮短持續(xù)時(shí)間，和ii)防止以后發(fā)作和關(guān)節(jié)損傷。在某些情況下，使用組合治療來(lái)成功地治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，痛風(fēng)是最可治療的關(guān)節(jié)炎形式之一。i)治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，急性痛風(fēng)發(fā)作伴隨的疼痛和腫脹可使用諸如對(duì) 乙酰氨基酚、類固醇、非類固醇類消炎藥(NSAID)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)或秋水仙素等藥物予以解決。在某些情況下，適當(dāng)?shù)乃幬镏委煂⑼达L(fēng)控制在12至24小時(shí)內(nèi)，且治療在數(shù) 天后停止。在某些情況下，藥物治療與休息、增加流體攝取、冰裹法、抬高和/或保護(hù)受侵襲部位結(jié)合使用。在某些情況下，上述治療不能防止發(fā)作再次復(fù)發(fā)且其不影響異常尿酸代謝的潛在病癥。ii)預(yù)防以后發(fā)作。在某些情況下，使血清尿酸水平降低到飽和水平以下是預(yù)防進(jìn) 一步痛風(fēng)發(fā)作的目標(biāo)。在一些情況下，此是通過(guò)降低尿酸產(chǎn)生(例如別嘌呤醇)或使用排尿酸劑(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄來(lái)達(dá)成。在某些情況下，別嘌呤醇抑制尿酸形成，使得血清和尿中的尿酸水平降低并在2 至3個(gè)月后完全有效。
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在某些情況下，別嘌呤醇是次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似物(不同之處僅在于7位和8 位上的碳和氮原子的換位)，其抑制黃嘌呤氧化酶作用，所述酶負(fù)責(zé)使次黃嘌呤轉(zhuǎn)化成黃嘌呤，并使黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸。在某些情況下，其代謝成對(duì)應(yīng)的黃嘌呤類似物別黃嘌呤 (alloxanthine)(奧昔嘌醇(oxypurinol))，后者同樣是黃嘌呤氧化酶的抑制劑。在某些情況下，盡管別黃嘌呤在抑制黃嘌呤氧化酶方面更強(qiáng)效，但是由于其具有較低的口服生物利用度，所以其在醫(yī)藥上較不可接受。在某些情況下，已報(bào)導(dǎo)使用別嘌呤醇會(huì)由于超敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝炎和血管炎而引起致命反應(yīng)。在某些情況下，副作用的發(fā)生率可能總計(jì)為使用所述藥物進(jìn)行治療的所有個(gè)體的20%。自引入別嘌呤醇以后的二十年中，尿酸代謝病癥的治療未有顯著進(jìn)展。在某些情況下，排尿酸劑(例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆)增加尿酸排泄。在某些情況下，丙磺舒使得腎小管的尿酸分泌增加，且在長(zhǎng)期使用時(shí)使體內(nèi)的尿酸鹽結(jié)石移動(dòng)。在某些情況下，25-50%的使用丙磺舒治療的個(gè)體不能達(dá)到血清尿酸水平降低至<6mg/dL。在某些情況下，由于藥物耐受不良、伴隨的水楊酸鹽攝入和腎受損造成對(duì)丙磺舒不敏感。在某些情況下，三分之一的個(gè)體發(fā)生對(duì)丙磺舒耐受不良。在某些情況下，投予排尿酸劑還導(dǎo)致尿路結(jié)石、胃腸阻塞、黃疸和貧血。鉛毒癥或“鉛中毒性痛風(fēng)”在某些情況下，過(guò)量暴露于鉛(鉛中毒或鉛毒癥)導(dǎo)致“鉛中毒性痛風(fēng)”，其是由于鉛抑制腎小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致尿酸的腎排泄降低而造成的鉛引發(fā)的高尿酸血癥。在某些情況下，多于50%的患有鉛性腎病變的個(gè)體患有痛風(fēng)。在某些情況下，相比于大腳趾，鉛中毒性痛風(fēng)的急性發(fā)作更頻繁地發(fā)生在膝部。在某些情況下，相比于原發(fā)性痛風(fēng)，在鉛中毒性痛風(fēng)中腎病更頻繁且更嚴(yán)重。在某些情況下，治療由以下組成使個(gè)體不再暴露于鉛、使用螯合劑移除鉛、和控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥。在某些情況下，鉛中毒性痛風(fēng)的特征在于比原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)作較不頻繁。在某些情況下，與鉛有關(guān)的痛風(fēng)發(fā)生在絕經(jīng)前的女性中，與鉛無(wú)關(guān)的痛風(fēng)在此類女性中罕有發(fā)生。萊施-奈恩綜合癥在某些情況下，100, 000名活產(chǎn)兒中約1名活產(chǎn)兒患有萊施_奈恩綜合癥(LNS或奈恩綜合癥(Nyhan' s syndrome)).在某些情況下，LNS是由次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的遺傳缺陷而引起。在某些情況下，LNS是X連鎖隱性疾病。在某些情況下，在男嬰出生時(shí)存在LNS。在某些情況下，所述病癥導(dǎo)致嚴(yán)重痛風(fēng)、肌肉控制不良和中度精神發(fā)育遲滯，這些在生命的第一年中出現(xiàn)。在某些情況下，所述病癥還導(dǎo)致自殘行為(例如，咬傷嘴唇和手指、重?fù)纛^部)，此開(kāi)始于生命的第二年。在某些情況下，所述病癥還導(dǎo)致關(guān)節(jié)中痛風(fēng)樣腫脹和嚴(yán)重的腎臟問(wèn)題。在某些情況下，所述病癥導(dǎo)致神經(jīng)學(xué)癥狀，包括做鬼臉、無(wú)意識(shí)扭動(dòng)和反復(fù)運(yùn)動(dòng)臂和腿，與亨庭頓氏癥(Huntington' s disease)所見(jiàn)類似。 LNS個(gè)體的預(yù)后較差。在某些情況下，未經(jīng)治療的LNS個(gè)體的預(yù)期壽命不超過(guò)約5歲。在某些情況下，經(jīng)治療的LNS個(gè)體的預(yù)期壽命超過(guò)約40歲。高尿酸血癥和其它疾病在某些情況下，在患有心血管疾病(CVD)和/或腎病的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。在某些情況下，在患有以下疾病的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥前期高血壓、高血壓、近端鈉再吸收增力Π、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖、高甘油三酯血癥、低水平高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥(hyperleptinemia)、低脂合素血癥、外周動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化性應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮縮血管肽水平升高、和/或C反應(yīng)蛋白水平升高。在某些情況下，在患有肥胖(例如，向心性肥胖)、高血壓、高脂血癥和/或空腹葡萄糖異常的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。在某些情況下，在患有代謝綜合癥的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。在某些情況下，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是急性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)升高的指示。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投予本發(fā) 明所述化合物可用于降低與高尿酸血癥相關(guān)的疾病或病狀的伴隨臨床事件的可能性，所述疾病或病狀包括(但不限于)前期高血壓、高血壓、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖、高甘油三酯血癥、低水平高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂合素血癥、外周動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化性應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮縮血管肽水平升高、和/或C反應(yīng)蛋白水平升高。在一些實(shí)施例中，將本發(fā)明所述化合物投予給患有需要用利尿藥化合物進(jìn)行治療的疾病或病狀的個(gè)體。在一些實(shí)施例中，將本發(fā)明所述化合物投予給患有需要用利尿藥化合物進(jìn)行治療的疾病或病狀的個(gè)體，其中利尿藥導(dǎo)致尿酸鹽腎潴留。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病狀是充血性心臟衰竭或原發(fā)性高血壓。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投予本發(fā)明所述化合物可用于改善活動(dòng)性或提高生活質(zhì)量。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投予本發(fā)明所述化合物可用于治療或降低癌癥治療的副作用。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投予本發(fā)明所述化合物可用于降低順鉬的腎臟毒性。試劑盒本發(fā)明所述化合物、組合物和方法提供用于治療病癥(例如本文所述者)的試劑盒。所述試劑盒包含存于容器中的本發(fā)明所述化合物(一或多種化合物)或組合物、和任選地教示按照本文所述各種方法和途徑使用試劑盒的說(shuō)明書(shū)。所述試劑盒還可包括資料，例如科學(xué)參考文獻(xiàn)、包裝插頁(yè)材料、臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或所述的概述和諸如此類，其指明或確定所述組合物的活性和/或優(yōu)點(diǎn)，且/或闡述劑量、投予、副作用、藥物相互作用或?qū)︶t(yī)護(hù) 服務(wù)提供者有用的其它資料。所述資料可基于各種研究的結(jié)果，例如，使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物涉及活體內(nèi)模型的研究和基于人類臨床試驗(yàn)的研究。本文所述試劑盒可提供、出售和/或推銷給醫(yī)護(hù)服務(wù)提供者，包括醫(yī)師、護(hù)士、藥劑師、藥典委員(formulary officials)和諸如此類。在一些實(shí)施例中，還可將試劑盒直接出售給消費(fèi)者。本發(fā)明所述化合物可用于診斷和用作研究試劑。例如，本發(fā)明所述化合物(單獨(dú) 或與其它化合物組合)可用作差示和/或組合分析的工具來(lái)闡明細(xì)胞和組織內(nèi)所表達(dá)基因的表達(dá)模式。作為一個(gè)非限制性實(shí)例，將使用一或多種化合物處理的細(xì)胞或組織內(nèi)的表達(dá) 模式與未經(jīng)化合物處理的對(duì)照細(xì)胞或組織進(jìn)行比較，且由于所述表達(dá)模式是關(guān)于(例如) 所檢測(cè)基因的疾病相關(guān)性、信號(hào)傳導(dǎo)路徑、細(xì)胞定位、表達(dá)水平、大小、結(jié)構(gòu)或功能，因此針對(duì)基因表達(dá)的差異水平來(lái)分析所產(chǎn)生的模式?？蓪?duì)受刺激或未受刺激的細(xì)胞且于存在或不存在影響表達(dá)模式的其它化合物下實(shí)施所述分析。除可用于人類治療外，本發(fā)明化合物和調(diào)配物還可用于伴侶動(dòng)物、外來(lái)動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物和諸如此類)的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。下文提供的實(shí)例和制備進(jìn)一步闡釋和例示本發(fā)明化合物和制備所述化合物的方法。應(yīng)了解，本發(fā)明范圍不以任何方式受限于以下實(shí)例和制備的范圍。在以下實(shí)例中，除非另有說(shuō)明，否則具有單一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有說(shuō)明，否則具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的分子以非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物形式存在?？赏ㄟ^(guò)所屬領(lǐng) 域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)獲得單一對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)例I化學(xué)合成實(shí)例1 :2-4-(2，4-二甲基-5,6,7,8-四氫萘基)_5_(三氟甲基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基硫基)乙酸步驟Α:將2-溴乙酸乙酯(68yL，0.61 lmmol)和碳酸鉀(0. 17g，1. 22mmol)添加至4-(2，4_ 二甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇 (0. 2g，0. 611mmol)存于THF(2. 44mL)中的溶液中。將所得混合物在60°C下加熱18小時(shí)。濃縮混合物，添加2-溴乙酸乙酯(68 μ L，0. 611mmol)和DMF (1. 2mL)，并將混合物在60°C下加熱24小時(shí)。添加水(40mL)，并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)SGC(0-50%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，獲得澄清油狀2- (4- (2，4- 二甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)_5_ (三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 137g，54% )0步驟B 將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 436mL,0. 436mmol)添加至2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯 (0. 09g,0. 218mmol)存于THF/甲醇/水(3/3/1，1. 5mL)中的溶液中，并在室溫下攪拌18h。將粗反應(yīng)混合物濃縮，用HC1(1M水溶液，4mL)酸化，并用乙酸乙酯(2x3mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取物，獲得米色泡沫狀2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0. 082g,98% )0實(shí)例2 2~ (4- (4，7- 二甲基萘基)-4H-1,2,4-三唑~3~基硫基)乙酸步驟 A 將 2-溴乙酸乙酯(87 μ L，0. 783mmol)和碳酸鉀(0. 216g，1. 57mmol)添加至4-(4，7_二甲基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-硫醇(0. 2g，0. 783mmol)存于THF(3. ImL) 中的溶液中。隨后將所得混合物加熱到60°C，保持1小時(shí)。再添加DMF(ImL)，并將混合物在60°C下加熱18小時(shí)。添加水(3mL)，并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取混合物。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)SGC(0-100% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，獲得澄清油狀 2-(4-(4，7-二甲基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 231g，86% )。步驟B 將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 88mL，0. 488mmol)添加至2_ (4_ (4，7_ 二甲基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 15g，0.44mmol)存于THF/乙醇/ 水(1 1 l，7mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2h。隨后濃縮粗反應(yīng)混合物，用HCl(lM，3mL)酸化并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取物，獲得米色固體狀 2-(4-(4，7_ 二甲基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0. 129g，94% )。實(shí)例3 2- (5-溴-4- (4_環(huán)丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑_3_基硫基)_2_甲基
丙酸步驟A 將3-溴-丙酸乙基酯(158 μ L，224mg ；1. 239mmol)添加至5-氨基-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0. 35g, 1. 239mmol)存于 DMF(2. 5mL)中的溶液中。將所得混合物加熱到60°C，保持20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并用乙醚超聲波處理數(shù)次，輕輕倒出乙醚層。將所得淺黃色油狀物置于高真空中，獲得淺褐色油質(zhì)泡沫狀粗3- (5-氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯 (0. 409g,87% ),其直接用于下一步驟中。步驟B 將3-(5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘基)-4H-1，2，4_三唑_3_基硫基) 丙酸酯(200mg0. 523mmol)、亞硝酸鈉(361mg，5. 233mmol，10當(dāng)量)和芐基三乙基溴化銨 (427mg, 1. 570mmol，3當(dāng)量)懸浮于溴仿(3mL)中，并在室溫下攪拌約30min。隨后添加二氯乙酸(86yL，135mg;1.047mmOl，2當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，期間用金屬薄片覆蓋燒瓶以避光。添加水(5mL)，并再持續(xù)攪拌30min。隨后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并再添加水和二氯甲烷。收集有機(jī)層并用二氯甲烷(2x)洗滌水性層。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)快速柱色譜(6 4己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到淺褐色油狀3-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯 (lllmg，47. 6% )。步驟C 將氫氧化鋰水溶液(1Μ，437μ L，0. 437mmol,3當(dāng)量)添加至 3-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙酸乙酯(65mg， 0. 146mmol)存于THF (1. 5mL)和甲醇(ImL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌約2小時(shí)，并添加HCl (1N, 584 μ L，0. 584mmol,4當(dāng)量)。濃縮混合物，添加少量水，超聲波處理并通過(guò) 過(guò)濾分離出米色固體。將所分離出的物質(zhì)置于少量甲醇中，再次超聲波處理，并隨后過(guò)濾，得到米色固體狀5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(39mg，78% )0
步驟D 將5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑_3_硫醇(50mg， 0. 144mmol)、2-溴_2_甲基丙酸乙酯(22μ L，0. 144mmol)和二異丙基乙胺(76 μ L， 0. 433mmol)存于DMF(ImL)中的溶液加熱到60°C，保持20小時(shí)。隨后濃縮混合物，在乙醚中進(jìn)行超聲波處理直至完全溶解，并用IN HCl洗滌。用乙醚(2x5mL)萃取混合物，并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得褐色油狀2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2_甲基丙酸乙酯(60mg，91% )。步驟Ε:將氫氧化鋰溶液(1Μ水溶液，358μ ，0. 358mmol，3當(dāng)量)添加至 2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(55mg， 0. 119mmol)存于THF(ImL)和甲醇(0. 5mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后濃縮粗反應(yīng)混合物，用HCl(IN)酸化并進(jìn)行超聲波處理以破碎固體。過(guò)濾得到米色固體狀2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸(39mg, 76% )。實(shí)例4 2- (5- ( 二氟甲基)-4- (4-乙基萘基)-4H-1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酸步驟A 將三乙胺(0. llmL,0. 786mmol)和 2_ 溴乙酸乙酉旨(80 μ L，0. 72mmol)添加至 5- ( 二氟甲基)-4- (4-乙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0. 2g，0. 655mmol) 存于二氯甲烷(2.6mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物攪拌2h。通過(guò)SGC(0-50% EtOAc/己烷)對(duì)粗反應(yīng)混合物進(jìn)行純化，獲得米色固體狀2-(5-( 二氟甲基)-4-(4-乙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 246g，96% )。步驟B:將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 77mL，0. 77mmol)添加至2-(5-( 二氟甲基)-4-(4_乙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 15g，0. 38mmol)存于THF/水(3 l，1.5mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌8h。隨后濃縮粗反應(yīng)混合物，并用HCl(lN，3mL)酸化并用乙酸乙酯(3x2mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取物，獲得米色泡沫狀2- (5- ( 二氟甲基)-4- (4-乙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸 (0. 136g,99% )。實(shí)例5 2- (5-氨基-4- (4_環(huán)丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑_3_基硫基)_2_甲
基丙酸步驟A 將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(184 μ L，1.239讓ol)添加至5_氨基_4_ (4_環(huán) 丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-硫醇(0. 35g, 1. 239mmol)存于 DMF(2.5mL)中的溶液中，并在60°C下加熱20小時(shí)，此后添加數(shù)個(gè)碘化鉀晶體，并將混合物在70°C下再加熱24h。隨后升溫至90°C，并將混合物再加熱6天。使混合物冷卻至室溫，濃縮并溶解于二氯甲烷中。添加三乙胺及水并分離各層。用二氯甲烷(2x)萃取水性層，并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)NaSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)柱色譜(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，獲得茶色固體狀2-(5_氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2_甲基丙酸乙酯(0. 134g， 27% )。步驟B 將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 757mL, 0. 757mmol)添加至2_ (5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2_甲基丙酸乙酯(lOOmg， 0. 252mmol)存于THF(2mL)和甲醇(ImL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌20h。用 HCl (IN, ImL)酸化粗反應(yīng)混合物并進(jìn)行超聲波處理以破碎固體，隨后通過(guò)過(guò)濾實(shí)施分離，得到白色固體狀2- (5-氨基-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)_2_甲基丙酸(69mg,74% )。實(shí)例6:2-(5-(氟甲基)-4-(4_ 甲基 _5，6，7，8-四氫萘基)-4H-1，2，4_ 三唑-3-基硫基)乙酸步驟A 將三乙胺(0. 087mL, 0. 623mmol)和 2_ 溴乙酸乙酯(63 μ L, 0. 571mmol)添加至5-(氟甲基)-4-(4_甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-硫醇(0. 144g， 0. 519mmol)存于二氯甲烷(2. ImL)中的溶液中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)SGC(0_100% EtOAc/己烷)對(duì)粗反應(yīng)混合物進(jìn)行純化，獲得米色固體狀2-(5-(氟甲基)-4-(4-甲基-5， 6,7,8-四氫萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0. 168g，89% )。步驟B:將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 59mL，0. 59mmol)添加至2_(5_(氟甲基)-4-(4_甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(107mg, 0. 294mmol)存于THF/水(3/l，1.2mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。濃縮粗反應(yīng)混合物，用HCl(lN，3mL)酸化并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得2-(5-(氟甲基)-4-(4_甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-4Η-1，2， 4-三唑-3-基硫基)乙酸。實(shí)例7 2- (5-溴-4- (4_環(huán)丙基萘基)-4H-1,2,4-三唑_3_基硫基)_2_甲基
丙酸叔丁酯將5-溴-4_(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η_1，2，4-三唑-3-硫醇(如上所述制備； 500mg, 1. 444mmol)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(270 μ L，1. 444mmol)以及二異丙基乙胺(755 UL,4. 332mmol)存于DMF(3mL)中的溶液在60°C下加熱20小時(shí)。隨后濃縮混合物，添加乙醚(15mL)，并對(duì)混合物進(jìn)行超聲波處理直至所有固體都溶解。隨后用HCl (IN, IOmL)洗滌溶液，并用乙醚(2xl5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得淺褐色泡沫狀2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(532!1^，75%產(chǎn)率)。實(shí)例8 2~(5-溴-4-(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙酸將氫氧化鈉溶液(2Μ水溶液，33. 7mL，67mmol，2當(dāng)量)添加至2_ (5_溴_4_ (4_環(huán) 丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(通過(guò) 先前所公開(kāi)的程序制備；20g，34mmol)存于乙醇(200mL)中的懸浮液中，并將混合物回流攪拌4小時(shí)。添加活性炭(IOg)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并通過(guò)過(guò)濾移除活性炭。將活性炭用乙醇洗滌數(shù)次并隨后濃縮濾液。添加水(200mL)并隨后濃縮至約三分之一體積，以移除所有乙醇。添加水(200mL)和乙酸乙酯(250mL)，將混合物劇烈攪拌15min并移除有機(jī)層。將水性層冷卻至0°C并通過(guò)用HCl (IN)處理進(jìn)行酸化，導(dǎo)致形成不透明油質(zhì)沉淀。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到米色固體狀2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(11.2g，82% )。實(shí)例9 :2_ (4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4_三唑_3_基硫基)-2_甲基丙酸步驟A 將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(89yL，0. 5%謹(jǐn)ol)和二異丙基乙胺(0. 31mL， 1. 789mmol)添加至4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇 (0. 2g，0. 596mmol)存于DMF(1. 2mL)中的溶液中，并將混合物在60°C下加熱20小時(shí)。濃縮混合物，用HC1(1M水溶液，2mL)酸化并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并通過(guò)柱色譜(0-25% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，獲得澄清油狀2-(4-(4-環(huán) 丙基萘-1-基)-5_(三氟甲基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2_甲基丙酸乙酯(0. Ig, 37% )。步驟B:將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 67mL，0. 67mmol)添加至2-(4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0_lg， 0. 22mmol)存于THF (0. 88mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。濃縮粗反應(yīng)混合物；添加水(IOOmL)并隨后用乙酸乙酯(2x 40mL)洗滌。水性層用HCl (IN水溶液，IOmL)酸化并用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，獲得米色固體狀2- (4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸 (49mg,53% )。實(shí)例10 1-(5-溴-4- (4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)環(huán)丁烷
甲酸步驟Α:將 5-溴 _4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-硫醇(lOOmg， 0. 289mmol)、溴環(huán)丁烷甲酸乙酯(47 μ L，0. 289mmol)和二異丙基乙胺(151 μ L， 0. 866mmol)存于DMF(ImL)中的溶液在60°C下加熱4天。冷卻至室溫后，濃縮混合物并分配于二氯甲烷(15mL)與此1(例水溶液，151^)之間。用二氯甲烷(2x15mL)萃取水性層，并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并通過(guò)柱色譜(40%Et0Ac/己烷)進(jìn)行純化，獲得淺黃色粘性泡沫狀1- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)環(huán)丁烷甲酸乙酯(75nmg，55%產(chǎn)率)。步驟B 將氫氧化鋰溶液(1M水溶液，0. 387mL, 0. 387mmol, 3當(dāng)量)添加至 1-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)環(huán)丁烷甲酸乙酯(61mg， 0. 129mmol)存于THF/甲醇(2/l，3mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。將混合物用HCL (1N水溶液，0. 645mL, 0. 645mmol, 5當(dāng)量)酸化，濃縮，添加水(IOmL)并用乙醚(2xl5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)氯化鈣干燥并濃縮，得到米色固體狀 1-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)環(huán)丁烷甲酸(43mg, 75% )0實(shí)例11按照上文實(shí)例中所述的方案來(lái)制備數(shù)種式(I )化合物。在下表中給出所述化合物的分析數(shù)據(jù)。II生物學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)例12 尿酸攝取分析產(chǎn)生表達(dá)hURATl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的穩(wěn)定細(xì)胞系使用Not I限制酶切位點(diǎn)將全長(zhǎng)人類 URATl基因(SLC22A12)自質(zhì)粒pCMV6_XL5 (傲銳東源(Origene))亞克隆至真核表達(dá)質(zhì) 粒pCMV6/Neo (傲銳東源(Origene))中?；驕y(cè)序證實(shí)hURATl序列如基因庫(kù)(Genbank) (登記號(hào)為匪144585.2)中所述。如ATCC所述在5% CO2和95%空氣的氣氛中在EMEM 組織培養(yǎng)基中繁殖HEK293人類胚腎細(xì)胞(ATCC#CRL-1573)。使用L2000轉(zhuǎn)染試劑(英杰 (Invitrogen))如制造商所述用pCMV6/Neo/URATl構(gòu)建體轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞。24h后，將經(jīng)轉(zhuǎn) 染細(xì)胞分至IOcm組織培養(yǎng)板中并生長(zhǎng)1天，此后用含有G418 (格蘭特島生物公司(Gibco)) (最終濃度為0.5mg/mL)的新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基替換所述培養(yǎng)基。約8天后挑選藥物抗性無(wú)性系，并隨后測(cè)試14C-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性。將HEK293/uratl細(xì)胞以每孔75，000個(gè)細(xì)胞的密度鋪板于涂覆聚-D-賴氨酸的96-孔板上。
使細(xì)胞在培育箱中于37°C下生長(zhǎng)過(guò)夜(20-26小時(shí))。使板達(dá)到室溫并使用250 μ 1 洗滌緩沖液(125mM葡萄糖酸鈉，IOmM Hepes ph 7. 3)進(jìn)行一次洗滌來(lái)沖洗培養(yǎng)基。將化合物或媒劑添加至含有C14尿酸的分析緩沖液中，尿酸的最終濃度為40 μ M尿酸，比活性為54mCi/mmol。分析緩沖液是125mM葡萄糖酸鈉，4. 8mM葡萄糖酸鉀，1. 2mM磷酸二氫鉀， 1.2mM硫酸鎂，1.3mM葡萄糖酸鈣，5. 6mM葡萄糖，25mM HEPES，pH7. 3。將板在室溫下培育 10分鐘，隨后用50 μ 1洗滌緩沖液洗滌3次并用250 μ 1洗滌緩沖液洗滌3次。添加微森特(Micr0scint)20閃爍液，并將板在45°C下培育過(guò)夜至平衡。隨后在拓普康(TopCoimt) 平板讀數(shù)儀上對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)，并產(chǎn)生EC50值。(參見(jiàn)模本(Enomoto)等人，自然(Nature)， 2002，417，447-451 和安西(Anzai)等人，生物化學(xué)期刊(J.Biol Chem.)，2004，279， 45942-45950.)按照上文所述程序來(lái)檢測(cè)如上文實(shí)例1-11中所述制備的式(I )化合物，并產(chǎn)生 EC50值。下表概述化合物在尿酸攝取分析中的活性，其中A代表EC5tl值在InM至1 μ M范圍內(nèi)；B代表EC5tl值在ΙμΜ至30μΜ范圍內(nèi)；且C代表EC5tl值大于30 μ Μ。(Ν/Α意指不能獲
得數(shù)據(jù))。
90 實(shí)例13 活體外代謝穩(wěn)定性在大鼠和人類肝微粒體(RLM/HLM)中評(píng)估活體外代謝穩(wěn)定性。培育混合器中含有以下物質(zhì)1μΜ測(cè)試化合物、lmg/mL HLM/RLM、IOOmM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)、lmM NADPH和 5mM MgCl2。將所述混合物預(yù)培育3min，隨后在37°C下培育30分鐘。利用添加NADPH開(kāi)始反應(yīng)并通過(guò)添加等體積的乙腈(含有內(nèi)標(biāo)物)來(lái)終止反應(yīng)。使用不含NADPH的培育試樣作為對(duì)照試樣。渦流并離心后，將上清液注射至LC-MS/MS上實(shí)施定量。按照所述程序?qū)ι衔膶?shí)例3E中制備的化合物(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-2-甲基丙酸)進(jìn)行檢測(cè)，且結(jié)果顯示于下表中。
化合物ι肝微粒體穩(wěn)定性實(shí)例14 2~ (5-溴(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三嗶基硫基)乙酸甲1-環(huán)丙基萘將環(huán)丙基溴化鎂(150mL，0. 5M，于四氫呋喃中)緩慢添加至1_溴萘(10g，50mmOl) 和[1，3_雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II )存于四氫呋喃(IOmL)中的在0°C下攪拌的溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在減壓下移除溶劑，并添加乙酸乙酯和氯化銨水溶液。萃取后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜純化殘留物，獲得1-環(huán)丙基萘(6. 4g,76% )01-環(huán)丙基-4-硝基萘將亞硝酸鈉(30mL)緩慢添加至(經(jīng)2小時(shí))在0°C下攪拌的1_環(huán)丙基萘(6. 4g， 38mmol)中。將反應(yīng)混合物在0°C下再攪拌30min，并隨后緩慢傾倒至冰中。添加水，隨后添加乙酸乙酯。萃取后，將有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(1% )和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜對(duì)殘留物進(jìn)行純化，獲得1-環(huán)丙基-4-硝基萘(5. 2g,64% )。 1-氨基-4-環(huán)丙基萘
將1-環(huán)丙基-4-硝基萘(5g，23mmol)存于乙醇(200mL)中的溶液在氫氣中于Pd/ C(10%純凈，1.8g)存在下攪拌。將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜對(duì)殘留物進(jìn)行純化，獲得1-氨基-4-環(huán)丙基萘(3. lg,73%)0 1-環(huán)丙基-4-異硫氰基萘在0°C下，將硫光氣(1. Ig,9. 7mmol)添加至1_氨基_4_環(huán)丙基萘(1.8g,9. 7mmol) 和二異丙基乙胺(2當(dāng)量)存于二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌5min并隨后添加HCl水溶液(1%溶液)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò) 濾并在減壓下移除溶劑。添加己烷，并過(guò)濾所得沉淀。蒸發(fā)溶劑，獲得1-環(huán)丙基-4-異硫氰基萘(1.88g，86% )。
5-氨基-4- (1-環(huán)丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑_3_硫醇將氨基胍鹽酸鹽(3. 18g，29mmol)、1_環(huán)丙基_4_異硫氰基萘(3. 24g，14mmol)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)存于DMF(20mL)中的混合物在50°C下攪拌15小時(shí)。在減壓下移除溶劑，添加甲苯，并再次蒸發(fā)溶劑。添加氫氧化鈉溶液(2M，30mL)，并將反應(yīng)混合物在50°C下加熱60小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用HCl水溶液(2M)中和濾液。再次過(guò)濾混合物并在減壓下移除溶劑。通過(guò)硅膠色譜對(duì)殘留物進(jìn)行純化，獲得5-氨基-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-硫醇(2. 0g，49% )。 2-(5-氨基-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯在室溫下，將2-氯乙酸甲酯(0. 73mL, 8. 3mmol)經(jīng)5min逐滴添加至5-氨基-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-硫醇(2. 24g，7. 9mmol)和碳酸鉀(1. 21g， 8. 7mmol)存于DMF(40mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24h并緩慢傾倒至攪拌的冰-冷水溶液中。通過(guò)真空過(guò)濾收集茶色沉淀并在高真空中在50°C下于P2O5存在下干燥16h，獲得2- (5-氨基-4- (1-環(huán)丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯 (2. 24g,80% )。
2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯
99
將亞硝酸鈉(2. 76g,40mmol)添加至2_(5_氨基_4-(1_環(huán)丙基萘_4_基)_4H_1， 2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(0. 71g,2mmol)和芐基三乙基氯化銨(1. 63g, 6mmol)存于溴仿(IOmL)中的溶液中。隨后添加二氯乙酸(0. 33mL，4mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。將混合物直接加載至填充有二氯甲烷(DCM)的7英寸硅膠柱中。首先用DCM洗脫柱，直至所有溴仿洗脫出來(lái)，隨后用丙酮/DCM(5 95)洗脫，得到2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(713mg，85%)。實(shí)例15:2-(5-溴(1_環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙酸在0°C下，將氫氧化鋰(98mg，4. Immo 1)存于水(IOmL)中的溶液經(jīng)5min逐滴添加至2-(5_溴-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(如上文實(shí) 例1中所述制備；1. 14g，2. 7mmol)存于乙醇(IOmL)和THF (IOmL)中的溶液中。將混合物在 0°C下再攪拌45min，并隨后通過(guò)添加0°C的0. 5N HCl溶液中和至pH7。將所得混合物在真空中濃縮至其原來(lái)體積的1/5，隨后用水(約20mL)稀釋，并通過(guò)添加0. 5NHC1酸化至pH2_3，產(chǎn)生粘性固體。(如果在酸化期間產(chǎn)物以油狀物形式出現(xiàn)，則建議用DCM萃取。)通過(guò)真空過(guò)濾收集茶色固體并在高真空中在50°C下于P2O5存在下干燥16h，獲得2- (5-溴-4- (1-環(huán) 丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(1.02g，93% )。實(shí)例16 2~ (5-溴-4- (4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙酸鈉在10 °C下，將氫氧化鈉水溶液(1M，2. OmL, 2. Ommol)經(jīng)5min逐滴添加至 2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2. Ommol)存于乙醇(IOmL)中的溶液中。將混合物在10°C下再攪拌lOmin。在真空中移除揮發(fā)性溶劑至干燥，獲得固體狀2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(850mg, 100% )。實(shí)例17:2- (5-溴-4- (4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙酸鉀在10 °C下，將氫氧化鉀水溶液(1M，2. OmL, 2. Ommol)經(jīng)5min逐滴添加至 2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2. Ommol)存于乙醇(IOmL)中的溶液中。將混合物在10°C下再攪拌lOmin。在真空中移除揮發(fā)性溶劑至干燥，獲得固體狀2- (5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸鉀(884mg, 100% ) 實(shí)例18 2- (5-溴-4- (1-環(huán)丙基萘_4_基)-4H-1，2，4_三唑_3_基硫基)-N-羥
基乙酰胺
將2-(5_溴-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(1. Ommol) 存于THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液添加至氫氧化鈉(5mmol)和50%羥胺水溶液(2mL) 的溶液中。在室溫下攪拌Ihr后，添加水(4mL)并在真空中移除揮發(fā)性溶劑。隨后通過(guò)添加HCl (IN)將溶液中和至pH7-8，并通過(guò)過(guò)濾分離所得沉淀，獲得2-(5-溴_4_(1_環(huán)丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N-羥基乙酰胺。實(shí)例 19 2- (5-溴-4- (1-環(huán)丙基萘 _4_ 基)-4H-1,2,4-三唑 _3_ 基硫基)-N(R4a, R4b)-乙酰胺
在0°C下，將磷酰氯(2. 6mmol)經(jīng)5min逐滴添加至2_ (5-溴_4_ (1_環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(2. 2mmol)和胺(NHR4aR4b ；2. 2mmol)存于吡啶(22mL)中的溶液中。將混合物在0°C下再攪拌1小時(shí)，并隨后通過(guò)添加水(ImL)驟冷。在真空中移除揮發(fā)性溶劑并添加DCM(200mL)。有機(jī)相用水(lx50mL)、飽和碳酸鈉溶液 (lx50mL)和鹽水(lx50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥。添加乙醇和水以產(chǎn)生固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體。通過(guò)用DCM萃取濾液來(lái)回收額外產(chǎn)物。將合并的產(chǎn)物濃縮，干燥并通過(guò)柱色譜(丙酮/DCM洗脫液)進(jìn)行純化，獲得2-(5_溴-4-(l-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2， 4-三唑-3-基硫基)-N (R4aR4b)-乙酰胺。實(shí)例20 2-(2-(5~溴(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1, 2,4_三唑基硫基)乙
酰胺基)乙酸將甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(0. 21g，1. 48mmol)U-乙基_3_(3_ 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0. 36g，1.86mmol)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(0. 25g, 1. 86mmol)和2， 6- 二甲基吡啶(0. 43mL，3. 71mmol,3. 0)添加至 2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4H_1， 2，4_三唑-3-基硫基)乙酸(0. 5g，1. 24mmol)存于二氯甲烷(6. 18mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過(guò)SGC(0-100% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，獲得 2-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸。實(shí)例21 2~(2-(5-溴(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙
酰胺基)乙酸將氫氧化鋰水溶液(1M，0. 8mL，0. 8mmol)添加至2_(2_(5_溴_4_(4_環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸乙酯(0.4mmol)存于3 1,THF/ H2Od. 6mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。濃縮粗反應(yīng)混合物并用HCl水溶液 (lM，1.2mL)酸化，并隨后用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，獲得2-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)乙酸。實(shí)例22 2- (2- (5-溴(1_環(huán)丙基萘基)~4Η~1, 2,4_三唑基硫基)乙
酰胺基)丙酸甲酯將丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(1. 48mmol)U-乙基_3_(3_ 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.86mmol)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(1. 86mmol)和2，6-二甲基吡啶(0. 43mL， 3. 71mmol)添加至2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸 (0. 5g，1. 24mmol)存于二氯甲烷(6. 18mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并隨后通過(guò)SGC(0-100% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化。實(shí)例23 2~(2-(5~溴(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙
將氫氧化鋰水溶液(1M，0. 8mL, 0. 8mmol)添加至2_ (2_ (5-溴-4- (1-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)丙酸甲酯(0.4mmol)存于3 1,THF/ H2Od. 6mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。濃縮粗反應(yīng)混合物并用HCL水溶液 (lM，1.2mL)酸化，并隨后用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，獲得期望產(chǎn)物。實(shí)例24 2-(2-(5~溴_4-(1_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙
酰胺基)-3_苯基丙酸甲酯將苯丙氨酸甲基酯鹽酸鹽(1.48mm0l)、l-乙基-3-(3_ 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.86mmol)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(1. 86mmol)和2，6_ 二甲基吡啶 (0. 43mL, 3. 71mmol)添加至 2_(5_ 溴 ~4~ (4-環(huán)丙基萘基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0. 5g，1. 24mmol)存于二氯甲烷(6. 18mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌 18小時(shí)，并隨后通過(guò)SGC (0-100% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化。實(shí)例25 2~(2-(5~溴(4~環(huán)丙基萘基)~4Η~1,2,4-三唑基硫基)乙
酰胺基)-3_苯基丙酸將氫氧化鋰水溶液(1M,0. 8mL,0. 8mmol)添加至2_(2_(5_溴_4_(1_環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3_苯基丙酸甲酯(0. 4mmol)存于 3 1, THF/H20(1.6mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌18h。濃縮粗反應(yīng)混合物并用HCL水溶液(lM，1.2mL)酸化，并隨后用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并濃縮，獲得期望產(chǎn)物。實(shí)例26 :2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)_6-(2-(5_溴_4-(4_環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)己酸甲酯將2-(((9H_芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)_6_氨基己酸甲酯(Ν_ α-Fmoc-賴氨酸(NH2) -OMe, 1. 48讓01)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1. 86mmol)、
1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.86mmol)和2，6_ 二甲基吡啶(0. 43mL，3. 71mmol)添加至
2-(5_溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.5g，1. 24mmol)存于二氯甲烷(6. 18mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并隨后通過(guò)SGC(0-100% EtOAc/己烷)進(jìn)行純化。實(shí)例27 2-(5~溴_4-(4_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸 2- (1，2- 二羥基乙基)-4，5- 二羥基四氫呋喃-3-基酯在0°C下，將磷酰氯(2. 4mmol)經(jīng)5min逐滴添加至2_ (5-溴_4_ (1_環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2. Ommol)存于吡啶(20mL)中的溶液中。將混合物在0°C下再攪拌1小時(shí)，并隨后經(jīng)5min逐滴添加1，2 :5，6_ 二 -0-亞異丙基-□-D-呋喃型葡萄糖(320mg，2.0mmol)存于吡啶(5mL)中的溶液。將混合物在0°C 下再攪拌1小時(shí)，并在20°C下攪拌1小時(shí)，并隨后通過(guò)添加水(ImL)驟冷。在真空中移除揮發(fā)性溶劑并添加DCM(200mL)。有機(jī)相用水(lx50mL)、飽和碳酸鈉溶液(lX50mL)和鹽水 (lx50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥。添加乙醇和水以產(chǎn)生固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體。通過(guò)用DCM萃取濾液來(lái)回收額外產(chǎn)物。濃縮合并的產(chǎn)物，干燥并通過(guò)柱色譜(丙酮/ DCM洗脫液)進(jìn)行純化。將合并的固體溶解于乙酸(25mL)與水(5mL)的混合物中，在60°C 下加熱3小時(shí)。在真空中移除揮發(fā)性溶劑。添加乙醇和水以產(chǎn)生固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體。實(shí)例28 2-(5~溴_4-(4_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸 2-羥基-2- (3,4, 5-三羥基四氫呋喃-2-基)乙基酯在0°C下，將磷酰氯(2. 4mmol)經(jīng)5min逐滴添加至2_ (5-溴-4- (1-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2. Ommol)存于吡啶(20mL)中的溶液中。將混合物在0°C下再攪拌1小時(shí)，并隨后經(jīng)5min逐滴添加1，2_0_亞異丙基-口 -D-呋喃型葡萄糖(440mg，2.0mmol)溶解于吡啶(5mL)中的溶液。將混合物在O°C下再攪拌3小時(shí)，并在20°C下攪拌1小時(shí)，并隨后通過(guò)添加水(ImL)驟冷。在真空中移除揮發(fā)性溶劑并添加DCM(200mL)。有機(jī)相用水(lx50mL)、飽和碳酸鈉溶液(lx50mL)和鹽水(lx50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥。添加乙醇和水以產(chǎn)生固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體。通過(guò)用DCM 萃取濾液來(lái)回收額外產(chǎn)物。濃縮合并的產(chǎn)物，干燥并通過(guò)柱色譜(丙酮/DCM洗脫液)進(jìn)行純化。將合并的固體溶解于乙酸(25mL)與水(5mL)的混合物中，在60°C下加熱3小時(shí)。在真空中移除揮發(fā)性溶劑。添加乙醇和水以產(chǎn)生固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體。
實(shí)例29 油酸3- (2- (5_溴_4_ (4_環(huán)丙基萘基)-4H-1，2. 4_三唑_3_基硫基) 乙酰氧基)-2-羥基丙基酯
萘-4-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg，2. Ommol)存于吡啶(20mL)中的溶液中。將混合物在0°C下再攪拌1小時(shí)，并隨后經(jīng)5min逐滴添加單油酸甘油酯(715mg， 2. Ommol)溶解于吡啶(5mL)中的溶液。將混合物在0°C下再攪拌3小時(shí)，并在20°C下攪拌 1小時(shí)，并隨后通過(guò)添加水(ImL)驟冷。在真空中移除揮發(fā)性溶劑并添加DCM(200mL)。有機(jī)相用水(lx50mL)、飽和碳酸鈉溶液(lX50mL)和鹽水(lX50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干燥并通過(guò)柱色譜(丙酮/DCM洗脫液)進(jìn)行純化，獲得油酸3-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰氧基)-2-羥基丙基酯。實(shí)例30 2-(5~溴_4-(4_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸 ((2R，3S，4R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3，4- 二羥基四氫呋喃_2_基)甲基酯按照上文所示的合成反應(yīng)圖來(lái)制備含氧核糖核苷(oxyribonucleoside)標(biāo)題化
按照上文所示的合成反應(yīng)圖來(lái)制備含氧核糖核苷酸標(biāo)題化合物?？墒褂帽Ｗo(hù)基團(tuán) 且可在合成結(jié)束時(shí)移除或不移除保護(hù)基團(tuán)。實(shí)例33 2- (5-溴-4- (1-環(huán)丙基萘基)~4Η~1, 2,4_三唑基硫基)乙酸-PEG偶聯(lián)物按照上文所示的合成反應(yīng)圖來(lái)制備標(biāo)題PEG-偶聯(lián)物?？墒褂帽Ｗo(hù)基團(tuán)且可在合成結(jié)束時(shí)移除或不移除保護(hù)基團(tuán)。實(shí)例34 2-(5~溴_4-(4_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸鹽“游離酸、鈉鹽和哌嗪鹽的溶解度
合物?？墒褂帽Ｗo(hù)基團(tuán)且可在合成結(jié)束時(shí)移除或不移除保護(hù)基團(tuán)。實(shí)例31 :2_(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸 ((2R，3S，5R) -3-羥基-5- (5-甲基_2，4- 二側(cè)氧基-3，4- 二氫嘧啶-1 (2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯按照上文所示的合成反應(yīng)圖來(lái)制備脫氧核糖核苷標(biāo)題化合物?？墒褂帽Ｗo(hù)基團(tuán)且可在合成結(jié)束時(shí)移除或不移除保護(hù)基團(tuán)。實(shí)例32 2-(5~溴_4-(4_環(huán)丙基萘基)-4Η_1,2,4-三唑基硫基)乙酸 ((2R，3S，4R，5R) -5- (4-氨基-2-側(cè)氧基嘧啶_1 (2H)-基)-4-羥基-3-(膦酰氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯向埃彭多夫(印pendorf)小瓶中的1. OOmL (或0. 50mL)測(cè)試溶劑中添加各種稱量量的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽(以游離酸、鈉鹽和哌嗪鹽形式)，并記錄重量。當(dāng)其出現(xiàn)時(shí)，達(dá)到飽和點(diǎn)，停止添加，并將埃彭多夫小瓶以IOOOrpm的恒定速度在22°C下振蕩24小時(shí)。隨后將管在10-15，OOOrpm下離心5分鐘，并檢查沉淀。用乙腈/水(1/1)(或異丙醇與己烷)稀釋試樣并通過(guò)HPLC針對(duì)已知標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)
行分析。結(jié)果顯示于下表中。 II臨床實(shí)例實(shí)例35 活體內(nèi)降尿酸活件在多重漸增劑量、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中在健康成年男性人類志愿者中證實(shí)本發(fā)明所述化合物的降尿酸活性，如下實(shí)施。所述研究遵照赫爾辛基(Helsinki)宣言的當(dāng)前版本和良好臨床實(shí)踐導(dǎo)則的ICH 注釋(CPMP/ICH/135/95)來(lái)實(shí)施。16名健康男性個(gè)體，18-45歲(包括18歲和45歲)，體重指數(shù)(BMI)在18_30kg/ m2內(nèi)(包括18kg/m2和30kg/m2)，已提供書(shū)面知情同意，至少6個(gè)月未吸煙，在篩選之前兩周未使用任一藥物治療(對(duì)于酶誘導(dǎo)藥物為兩個(gè)月)，偶然使用對(duì)乙酰氨基酚除外。自劑量投予前一天直至第17天最后一次劑量投予后72小時(shí)，個(gè)體被限制在臨床基地，并在第21 士 1 天返回隨訪。使用(4-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3_氯苯甲酸，鉀鹽)實(shí)施研究，其以存于2號(hào)明膠膠囊中的100-mg固體粉末提供。匹配安慰劑膠囊以2號(hào)明膠膠囊提供。個(gè)體隨機(jī)接受與投予至活性物質(zhì)個(gè)體相同數(shù)量的安慰劑膠囊。在標(biāo)準(zhǔn)早餐(早晨劑量)和晚餐(晚間劑量)后30min經(jīng)口投予膠囊(活性物質(zhì) 或安慰劑)與240mL水，持續(xù)14天。
16名個(gè)體(每個(gè)劑量組8名個(gè)體[6名活性物質(zhì)個(gè)體和2名安慰劑個(gè)體])。a群組1:安慰劑b 群組 2 :300mg(3xl00-mg 膠囊)實(shí)例 lb. i. d.c 群組 3 :500mg(5xl00-mg 膠囊)實(shí)例 lb. i. d.在第0、3、7、14天和隨訪時(shí)采集個(gè)體的血液。使用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)程序來(lái)測(cè)量血清尿酸水平。結(jié)果顯示于下表中(尿酸水平以ymol/L計(jì))。
圖1和2代表以300mg、400mg或500mg的劑量b. i. d.(每天兩次)投予實(shí)例1后 0、3、7和14天的尿酸水平(分別以mg/dL和μ mol/L計(jì))。
圖3和4代表以300mg、400mg或500mg的劑量b. i. d.(每天兩次)投予實(shí)例1后 3、7和14天尿酸水平的變化(分別以mg/dL和μ mol/L計(jì))。圖5代表以300mg、400mg或500mg的劑量b. i. d.(每天兩次)投予實(shí)例1后治療期間尿酸水平的變化(μ mol/dL)。實(shí)例36 比較4- (2- (5_溴_4_ (4_環(huán)丙基萘基)_4H_1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酰胺基)-3-氯苯甲酸對(duì)吲哚美辛(Indomethacin)的功效的人類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)雙盲、平行組、多中心、隨機(jī)化的為期5天的研究。終點(diǎn)主要功效終點(diǎn)是a.個(gè)體疼痛評(píng)估。次要功效終點(diǎn)是a研究關(guān)節(jié)的壓痛情況；b研究關(guān)節(jié)的腫脹情況；和c.由于缺乏功效而導(dǎo)致個(gè)體中止的比例。治療方案將個(gè)體隨機(jī)分成兩組對(duì)照組(η = 100)和實(shí)驗(yàn)組(η = 100)。對(duì)照組投予吲哚美辛(75mg)緩釋膠囊(每天兩次)，總共為期兩周。實(shí)驗(yàn)組投予4- (2- (5-溴-4- (4_環(huán)丙基萘基)_4H_1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酰胺基)-3_氯苯甲酸鉀鹽，其以存于2號(hào)明膠膠囊中的100-mg固體粉末提供，總共為期兩周。納入標(biāo)準(zhǔn)男性或女性彡 18 歲按照1980ARA急性原發(fā)性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷患有痛風(fēng)。在隨機(jī)化之前48小時(shí)以內(nèi)經(jīng)歷臨床上診斷的急性發(fā)作。對(duì)于以下三種癥狀問(wèn)卷的評(píng)分總和為5 疼痛(0-至4-李克特量表(Likert scale))、壓痛情況(0-至3-分?jǐn)?shù)量表)和腫脹情況
，其中疼痛評(píng)分至少為中等(即在0-至4-李克特量表上為2、3或4)。育齡女性個(gè)體的妊娠測(cè)試必須呈陰性。育齡女性個(gè)體必須不孕或正在避孕。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法主要分析是基于使用意向治療方法在研究第2天至第5天自反應(yīng)平均值計(jì)算得到的自個(gè)體疼痛評(píng)估基線的變化。所有個(gè)體功效變量(除以比例界定的終點(diǎn)外)均通過(guò) ANCOVA(模型包括以下各項(xiàng)研究部位、層[單關(guān)節(jié)對(duì)多關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)]、基線協(xié)變量和治療組)進(jìn)行評(píng)估，直至通過(guò)治療無(wú)2-因子相互作用。對(duì)于成對(duì)治療差異通過(guò)95%置信區(qū)間來(lái)評(píng)估各治療組的可比性。個(gè)體疼痛評(píng)估的95%置信區(qū)間必須完全在可比性范圍內(nèi)(即士0.5個(gè)李克特單位)。使用費(fèi)希爾氏(Fisher's)確切檢驗(yàn)來(lái)比較各群組間以比例界定的終點(diǎn)。分別通過(guò)夏皮羅-威爾克(Shapiro-Wilk)統(tǒng)計(jì)量和方差齊性檢驗(yàn)(Levene's test)來(lái)評(píng)估正態(tài)性和同質(zhì)性假定。如果發(fā)現(xiàn)顯著相互作用(P S 0.050)，則評(píng)估相互作用的性質(zhì) 并實(shí)施進(jìn)一步調(diào)查分析。實(shí)例37 比較4- (2- (5_溴_4_ (4_環(huán)丙基萘基)_4H_1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酰胺基)-3-氯苯甲酸在治療高血壓的個(gè)體中的功效的人類臨床試驗(yàn)假設(shè)噻嗪誘導(dǎo)的高尿酸血癥會(huì)降低噻嗪控制BP的功效，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并提高胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的發(fā)生率。研究設(shè)計(jì)此項(xiàng)研究是隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的持續(xù)8周的臨床試驗(yàn)，其中募集總共220 名患有I期高血壓且未經(jīng)治療的非裔美國(guó)人個(gè)體，隨機(jī)化并如下進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)組接受氯噻酮(chlorthalidone) (25mg/天)和氯化鉀(40mEq/天)，持續(xù)4 周。隨后為其隨機(jī)附加化合物4-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸鉀鹽(300mg/天)或安慰劑。調(diào)節(jié)4-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3_氯苯甲酸的劑量以使血清尿酸水平介于4mg/dL與5. 5mg/dL之間。所有個(gè)體均接受低鈉飲食。終點(diǎn)主要終點(diǎn)是心臟收縮BP降低。次要終點(diǎn)測(cè)量以下各項(xiàng)的變化內(nèi)皮功能、動(dòng)態(tài)血壓、身體組成(body compos i t ion)、全身炎癥、代謝參數(shù)、氧化劑應(yīng)激和腎血流動(dòng)力學(xué)。納入標(biāo)準(zhǔn)非裔美國(guó)人(包括出生于加勒比海地區(qū)(Caribbean)、非洲、加拿大等地的黑人個(gè) 體)男性或女性18歲或18歲以上未用任何抗高血壓藥進(jìn)行治療，平均坐位臨床BP介于140/90mm Hg與159/99mm Hg之間隨機(jī)尿液(Random spot)的尿蛋白/肌酸酐比小于0. 5 (24小時(shí)尿蛋白排泄近似為 500mg/ 天)計(jì)算的MDRD GFR 大于或等于 60ml/min/l. 73/m"2在進(jìn)入研究之前至少一個(gè)月未攝取別嘌呤醇或丙磺舒淘汰標(biāo)準(zhǔn) 有癌癥或急進(jìn)型高血壓病史證實(shí)總白細(xì)胞計(jì)數(shù)少于2，500/mnT3、貧血或血小板減少癥·已知具有肝病病史已知具有高血壓繼發(fā)性病因已知患有糖尿病或空腹血液葡萄糖大于或等于126mg/dL 具有心臟衰竭、急性心肌梗塞或中風(fēng)病史，或服用β-阻斷劑或鈣通道阻斷劑用
于心血管適應(yīng)癥而非用于降低血壓· EKG異常且需要藥物干預(yù) 具有臨床或腎活檢史或腎實(shí)質(zhì)性疾病跡象在進(jìn)入研究?jī)芍軆?nèi)急性痛風(fēng)發(fā)作在最近兩年內(nèi)有藥物濫用史，包括麻醉品、可卡因(cocaine)或酒精(每周飲用超過(guò)21次) 臂圍大于52cm，此使得不能使用‘大腿’血壓袖帶進(jìn)行測(cè)量在研究期間妊娠或打算妊娠，或人乳喂養(yǎng) 有不順從史，不能遵照研究要求，或當(dāng)前正參與另一研究在獲得篩選實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)之前未空腹。如果參與者明顯未空腹，我們將排除隨機(jī) 血液葡萄糖水平大于或等于200mg/dL的個(gè)體。在空腹血糖超過(guò)126mg/dL的情況下，將在第二天按照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)標(biāo)準(zhǔn)再次確認(rèn)所獲得的血液葡萄糖測(cè)量。實(shí)例38 高尿酸血癥或高尿酸尿癥的人類臨床試騎研究設(shè)計(jì)此項(xiàng)研究是隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照的持續(xù)4周的臨床試驗(yàn)，其中募集總共100 名患有動(dòng)脈粥樣硬化的個(gè)體，隨機(jī)化并如下進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)組接受4- (2- (5-溴-4- (4_環(huán)丙基萘基)_4H_1,2,4-三唑_3_基硫基) 乙酰胺基)-3-氯苯甲酸鉀鹽(300mg/天)。對(duì)照組接受阿托伐他汀(atorvastatin)(每天 80-mg)。主要的納入標(biāo)準(zhǔn) 男性和女性個(gè)體年齡介于30歲至75歲之間主要心臟血管中至少一處阻塞，根據(jù)目測(cè)估計(jì)內(nèi)腔直徑至少變窄20%?！?IVUS檢查的“靶血管”在最短30mm長(zhǎng)度的區(qū)段內(nèi)(“靶區(qū)段”)內(nèi)腔變窄不超過(guò)50%。靶血管必須未經(jīng)歷先前干預(yù)，而且在基線導(dǎo)管插入術(shù)時(shí)也不是干預(yù)的候選者。如果個(gè)體服用抗高血脂藥物，則在4周至10周清除期后，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)介于 125mg/dL 與 210mg/dL 之間。對(duì)于女性個(gè)體，血液中的尿酸水平超過(guò)360μπιΟ1/1(6π^/( υ或?qū)τ谀行詡€(gè)體超過(guò)400μπιΟ1/1(6.8π^/( υ ；或尿中的尿酸水平超過(guò)800mg/天(在男性個(gè)體中)和超過(guò) 750mg/天(在女性個(gè)體中)。終點(diǎn)主要功效參數(shù)是尿酸水平恢復(fù)到醫(yī)學(xué)上可接受的水平。次要終點(diǎn)是a TPV 的變化b斑塊百分比PPV的變化實(shí)例39 如下將2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)_4!1-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸投予給12名健康受試者
a IOOmg,空腹?fàn)顟B(tài)(4名受試者)b lOOmg，進(jìn)食狀態(tài)(4名受試者)c 200mg,空腹?fàn)顟B(tài)(4名受試者)如圖6中所示，各群組顯示降尿酸效果的跡象。本文所述實(shí)例和實(shí)施例僅為舉例說(shuō)明的目的，而且所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所能想到的各種修改或變化包括在本申請(qǐng)案的精神與范圍內(nèi)及隨附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(Ⅲ)化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥，其中X是CH或N；W是O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(任選經(jīng)取代的烷基)、NC(O)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2；R1是H、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3、CHF2或CH2F；R3和R3′獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3′連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中代表碳碳單鍵或碳碳雙鍵；Q和Q′獨(dú)立地選自N和CH；RP是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基；R8、R9和R10獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、OH、OCF3、NH2和NHCH3；R11是Cl、Br、I、CH3、CF3、甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基。FPA00001171918100011.tif,FPA00001171918100012.tif,FPA00001171918100013.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是N。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 W是S或O。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中代表碳-碳雙鍵；且 Rp是環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是N;W是S ；且R1是Cl、Br、I、任選經(jīng)取代的甲基、CF3> CHF2或CH2F。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3和R3'不是H。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3 和 R3'是 H。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的 4元、5元或6元環(huán)。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3與R3'連同其所附接的碳一起形成4元、5元或6元環(huán)。
11.一種式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb，或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物或互變異構(gòu)體，其中，Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；1^是(《2\31^、冊(cè)4嘴4\至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或 R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a是_[C(R5a) (R5b)JnR5c ； R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng) 取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4 烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-一二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中 L 是鍵、-C (0) -、-S (0)或-S (0) 2 ；71是0、1、2 或 3 ；Y 是 OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS (0) 2NH2、P (0) (OH) 2、OP (0) (OH) 2、OP (0) (OH) (O-C1^4 烷基)或NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子；m 是 1、2、3、4 ；η 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5a、R5b和R5。中至少一者不為氫。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是至少一種氨基酸。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是肽。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是脂質(zhì)。
15.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是磷脂。
16.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是糖苷。
17.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是核苷。
18.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是核苷酸。
19.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是寡核苷酸。
20.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是聚乙二醇。
21.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是選自以下的一或多個(gè)基團(tuán)的組合至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸和聚乙二醇。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)共價(jià)連接。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述一或多個(gè)Rla基團(tuán)形成偶聯(lián)物。
24.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中 Rla 是 OR2a0
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基或任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基。
26.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。
27.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2a是選自Li+、Na+、K+、Mg++、Ca++或質(zhì)子化胺的醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子。
28.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中 R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c0
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中 R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。
31.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla 是 SR3a。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3a是任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基。
33.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中 R3a 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c0
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中 R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。
36.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla 是 NR4aR4b。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4a是氫。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中 R4b是任選經(jīng)取代的烷基。
39.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中 R4b 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c0
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中 R5a是氫，R5b是氫且R5。不是氫。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R5c是至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸或聚乙二醇。
42.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；Rla是0R2a、NR4aR4b、至少一種氨基酸、肽或糖苷；R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基。
43.一種降低需要降低尿酸水平的個(gè)體的一或多種組織或器官、血液、血清、尿或其組合中的尿酸水平的方法，其包含向所述個(gè)體投予使尿酸水平降低的量的以下物質(zhì)⑴式(I )化合物；或( )式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb ； (iii)式(III)化合物；或其中X是CH或N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2 ； #是!1、(1、81~、1!12、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的雜原子的4元、5元或6元環(huán)； R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中；代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵；Q和Q'獨(dú)立地選自N和CH;Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基； R8、R9和Rici獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；Rn是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且 R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基;Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) O-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) O-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (O燒基)3 ；1^是(《2\31^、冊(cè)4嘴4\至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或 R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a是_[C(R5a) (R5b)JnR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng) 取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4 烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中 L 是鍵、-C (0) -、-S (0)或-S (0) 2 ；71是0、1、2 或 3 ；Y 是 OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS (0) 2NH2、P (0) (OH) 2、OP (0) (OH) 2、OP (0) (OH) (O-C1^4 烷基)或NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子； m 是 1、2、3、4 ；η 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5\ R5b和R5c中至少一者不為氫； R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5' ,R6,R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng)取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、 NHR'、NR' R〃、0R'、SR'、C (O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、 S03H、SO3H 鹽、S (O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S (O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是H、C1^3烷基、經(jīng)取代Cp3烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCV3烷基、NH2、NHC^烷基、N ((^3烷基)((^3烷基)、CONHC^烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、C1^3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、烷基)2、CONHCV3烷基、芳基或雜環(huán)；或R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述尿酸水平降低使高血壓或心血管事件減少。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其包含投予式(I)化合物的一或多種代謝物。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述式(I)化合物是4-(2-(5-溴-4-(1-環(huán)丙基萘-4-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺基)-3-氯苯甲酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
47.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述式(III)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其包含投予式(I )化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
49.如權(quán)利要求43所述的方法，其包含投予式(II)化合物，其中所述式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb，或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
50.如權(quán)利要求43所述的方法，其包含投予式(III)化合物、或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
51.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有以下疾病或易患以下疾病心血管疾病、腎病、高血壓(high blood pressure)、高脂血癥、空腹葡萄糖異常、代謝綜合癥、前期高血壓、高血壓(hypertension)、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖、高甘油三酯血癥、低水平高密度脂蛋白膽固醇(low high-density lipoprotein cholesterol)、超高胰島素血癥、高瘦素血癥(hyperl印tinemia)、低月旨合素血癥、外周動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、內(nèi)皮功能障礙、氧化性應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮縮血管肽水平升高、C反應(yīng)蛋白水平升高或其組合。
52.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有以下疾病或易患以下疾病痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥(Lesch-Nyhan syndrome)、凱利-塞米勒綜合癥 (Kelley-Seegmiller syndrome)、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié) 石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤_鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HPRT)缺乏或其組合。
53.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有心血管病癥或易患心血管病癥。
54.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有以下疾病或易患以下疾病動(dòng)脈瘤；咽峽炎；動(dòng)脈粥樣硬化；中風(fēng)；腦血管疾?。怀溲孕呐K衰竭；冠狀動(dòng) 脈疾??；和/或心肌梗塞。
55.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有糖尿病或易患糖尿病。
56.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有I型糖尿病和/ 或II型糖尿病、或易患I型糖尿病和/或II型糖尿病。
57.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述個(gè)體已經(jīng)診斷患有、懷疑患有代謝綜合癥或易患代謝綜合癥。
58.如權(quán)利要求43所述的方法，其進(jìn)一步包含投予可有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述第二藥劑是URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述第二藥劑是別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)、FYX-051、或其組合。
61.一種治療或預(yù)防個(gè)體的以組織或器官尿酸水平異常為特征的病狀的方法，其包含向所述個(gè)體投予有效量的以下物質(zhì)⑴式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑，其中3位上的取代基是-RB ；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合；式(III )式(I ) 其中X是CH或N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2 ； #是!1、(1、81~、1!12、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)； R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵Q和Q'獨(dú)立地選自N和CH;Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基； R8、R9和Rici獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；Rn是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且 R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基;Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；1^是(《2\31^、冊(cè)4嘴4\至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng) 取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4 烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中 L 是鍵、-C (0) -、-S (0)或-S (0) 2 ；71是0、1、2 或 3 ；Y 是 OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS (0) 2NH2、P (0) (OH) 2、OP (0) (OH) 2、OP (0) (OH) (O-C1^4 烷基)或NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子； m 是 1、2、3、4 ；η 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5\ R5b和R5c中至少一者不為氫； R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5' ,R6,R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng)取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、 NHR'、NR' R〃、0R'、SR'、C (O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、 S03H、SO3H 鹽、S (O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S (O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是H、C1^3烷基、經(jīng)取代Cp3烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCV3烷基、NH2、NHC^烷基、N ((^3烷基)((^3烷基)、CONHC^烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、C1^3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、烷基)2、CONHCV3烷基、芳基或雜環(huán)；或 R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述病狀是痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施_奈恩綜合癥、凱利_塞米勒綜合癥、腎臟疾病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、銀屑病、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺乏或其組合。
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述病狀是痛風(fēng)。
64.如權(quán)利要求61所述的方法，其進(jìn)一步包含投予可有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第二藥劑是URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第二藥劑是別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051、或其組合。
67.一種治療或預(yù)防癌癥且使尿酸水平保持在治療前水平或使尿酸水平降低的方法，其包含投予以下物質(zhì)a)有效量的抗癌藥；b)使尿酸水平保持或降低的量的以下物質(zhì) ⑴式(I )化合物；或(ii)式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb ；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合；式(I )式(III)其中X是CH或N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2 ； #是!1、(1、81~、1!12、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)； R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中二·.代表碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵； Q和Q'獨(dú)立地選自N和CH;Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基； R8、R9和Rici獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；Rn是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且 R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基;Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；1^是(《2\31^、冊(cè)4嘴4\至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中14R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或R3a 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代 Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子； m 是 1、2、3、4 ；η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5\ R5b和R5c中至少一者不為氫； R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5' ,R6,R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng)取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、 NHR'、NR' R〃、0R'、SR'、C (O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、 S03H、SO3H 鹽、S (O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S (O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是H、C1^3烷基、經(jīng)取代Cp3烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCV3烷基、NH2、NHC^烷基、N ((^3烷基)((^3烷基)、CONHC^烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、C1^3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、烷基)2、CONHCV3烷基、芳基或雜環(huán)；或R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。 68. 一種醫(yī)藥組合物，其包含 ⑴式(I )化合物；或( )式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb ；或(iii)式(III)化合物；或(iv)其組合；其中X是CH或N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2 ； #是!1、(1、81~、1!12、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)； R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵； Q和Q'獨(dú)立地選自N和CH;Rp是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基； R8、R9和Rici獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 和 NHCH3 ；Rn是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且 R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基;Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla^-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；1^是(《2\31^、冊(cè)4嘴4\至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或 R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R3a 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、 ‘或；各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng) 取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4 烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中 L 是鍵、-C (0) -、-S (0)或-S (0) 2 ； 71是0、1、2 或 3 ；Y 是 OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS (0) 2NH2、P (0) (OH) 2、OP (0) (OH) 2、OP (0) (OH) (O-C1^4 烷基)或NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子； m 是 1、2、3、4 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5\ R5b和R5c中至少一者不為氫； R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5' ,R6,R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng)取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、 NHR'、NR' R〃、0R'、SR'、C (O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、 S03H、SO3H 鹽、S (O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S (O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中R'是H、C1^3烷基、經(jīng)取代Cp3烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCV3烷基、NH2、NHC^烷基、N ((^3烷基)((^3烷基)、CONHC^烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、C1^3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、烷基)2、CONHCV3基、芳基或雜環(huán)；或 R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥；和 (ν選地一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑。
68.
69.如權(quán)利要求68所述的組合物，其進(jìn)一步包含可有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。
70.如權(quán)利要求69所述的組合物，其中所述第二藥劑是URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、或其組合。
71.如權(quán)利要求69所述的組合物，其中所述第二藥劑是別嘌呤醇、非布索坦、FYX-051、或其組合。
72.—種降低個(gè)體血清尿酸水平的方法，其包含投予以下物質(zhì) ⑴式(I )化合物；或( )式(II )化合物，其中所述式(II )化合物是3-經(jīng)取代-5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑，其中3位上的取代基是-Rb ；或其中X是CH或N ；1是0、5、5(0)、5(0)2、朋、則任選經(jīng)取代的烷基)(0)(任選經(jīng)取代的烷基)或CH2 ； #是!1、(1、81~、1!12、甲基、乙基、正丙基、異丙基、任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的乙基、任選經(jīng)取代的正丙基、任選經(jīng)取代的異丙基、CF3> CHF2或CH2F ；R3和R3'獨(dú)立地選自H和低碳數(shù)烷基，或R3與R3'連同其所附接的碳一起形成任選地含有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和0的雜原子的4元、5元或6元環(huán)；R2選自由(a)、(b)、(c)和(d)組成的群組其中二=代表碳_碳單鍵或碳_碳雙鍵； Q和Q'獨(dú)立地選自N和CH; RP是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基； R8、R9和Rici獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、 OH、OCF3、NH2 禾口 NHCH3 ；Rn是Cl、Br、I、CH3、CF3>甲氧基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基或甲基；且 R12、R13、R14和R15獨(dú)立地為H或甲基;Rb 是-SCH2C ( = 0) Rla、-SCH2-四唑基、-SCH2C ( = 0) NHOH^-SCH2C ( = 0)0-烷基-OC (= 0) R3\-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) 0R3a、-SCH2C ( = 0) 0-烷基-OC ( = 0) NR4aR4b 或-SCH2C (0燒基)3 ；R1a是OR2a、SR3a、NR4aR4b至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇或其組合，其中R2a是經(jīng)取代C1-C4烷基、任選經(jīng)取代的C5-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R2a是醫(yī)藥上可接受的陽(yáng)離子；或 R2a 是-[C (R5a) (R5b)JmR5c ；R3a是氫、任選經(jīng)取代的C1-Cltl烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基；或 R3a 是-[C (R5a) (R5b)JnR5c ；R4a是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；且R4b是氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；或R4b 是_ [C (R5a) (R5b) ]nR5。，其中各R5a獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、各R5b獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的 L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷基胺、任選經(jīng)取代的-L- 二 - (C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7 芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、R5e是氫、鹵素、氰基、硝基、至少一種氨基酸、肽、脂質(zhì)、磷脂、糖苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-0H、-L-SH、-L-NH2、經(jīng)取代-L-C1-C3烷基、任選經(jīng)取代的-L-C4-C9烷基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5烯基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5炔基、任選經(jīng)取代的L-C2-C5雜烷基、任選經(jīng) 取代的-L-C3-C7環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的L-C3-C7環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的-L-C3-C7雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4商代烷基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4烷氧基、任選經(jīng)取代的-L-C1-C4 烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-二(C1-C4)烷基胺、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7芳基、任選經(jīng)取代的-L-C5-C7雜芳基、其中 L 是鍵、-C (0) -、-S (0)或-S (0) 2 ； 71是0、1、2 或 3 ；Y 是 OH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS (0) 2NH2、P (0) (OH) 2、OP (0) (OH) 2、OP (0) (OH) (O-C1^4 烷基)或NY2Y3Y4 ；其中Y2和Y3各自獨(dú)立地為氫或甲基；或Y2與Y3連同其所附接的氮一起形成任選地含有氧原子或第二個(gè)氮原子的五元或六元環(huán)；且Y4是電子對(duì)或氧原子； m 是 1、2、3、4 ；η 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ；且其中如果R2a是-[C(R5a) (R5b)JmR5c,則R5\ R5b和R5c中至少一者不為氫； R4是H、低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基；R5、R5' ,R6,R6'和R7獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、經(jīng)取代甲基、經(jīng)取代乙基、經(jīng)取代正丙基、經(jīng)取代異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、 NHR'、NR' R〃、0R'、SR'、C (O)R'、⑶2H、CO2H 鹽、COOR' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、 S03H、SO3H 鹽、S (O)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S (O)2NR' R"、芳基或雜環(huán)，其中 R'是H、C1^3烷基、經(jīng)取代Cp3烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCV3烷基、NH2、NHC^烷基、N ((^3烷基)((^3烷基)、CONHC^烷基、芳基或雜環(huán)；R"是H、C1^3烷基、經(jīng)取代C"烷基，其中所述取代基選自CF3、OH、OC1^3烷基、COC^烷基、C00H、COOCh烷基、NH2、NHCV3烷基、烷基)2、CONHCV3烷基、芳基或雜環(huán)；或 R'與R"連同其所附接的氮原子一起形成4元、5元或6元雜環(huán)；或其代謝物、醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
全文摘要
本發(fā)明闡述可用于調(diào)節(jié)血液尿酸水平的化合物、含有其的調(diào)配物和其使用方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述化合物用于治療或預(yù)防與尿酸水平異常有關(guān)的病癥。
文檔編號(hào)C07D235/28GK101918377SQ200880123408
公開(kāi)日2010年12月15日申請(qǐng)日期2008年11月26日優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者利-泰恩·葉, 埃斯米爾·古尼奇, 巴里·D·夸爾特, 讓-呂克·吉拉爾代申請(qǐng)人:亞德生化公司

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該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：巴里.Ｄ.夸爾特;讓－呂克.吉拉爾代;埃斯米爾.古尼奇;利－泰恩.葉
技術(shù)所有人：亞德生化公司
我是此專利的發(fā)明人

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