專利名稱：4－氨基－嘧啶衍生物,含該化合物的藥物制劑,其用途及其制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物，
其互變異構體，立體異構體及鹽類。特別是其與無機或有機的酸或堿所形成的在生理學上可相容的鹽類，它們具有重要的藥物學特性，特別是用于抑制由酪氨酸激酶引起的信號轉(zhuǎn)導作用，它們的用于治療疾病，尤其治療腫瘤的用途，以及它們的制備。
在上述通式(Ⅰ)中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶化合物是排除在本發(fā)明保護范圍之外。
Ra是一個氫原子或甲基，Rb是一個被R1-R3基取代的苯基，或者一個苯烷基，其中的苯基是被R1-R3所取代，其中，R1是一個氫、氟、氯、溴或碘原子，一個烷基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，烷氧基，C3-6環(huán)烷基，三氟甲氧基，氰基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或硝基，R2是一個氫、氟、氯或溴原子或一個烷基R3是一個氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列化學式的橋，-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH,CH=CH-CRc=N-或
-CH=N-CRc=N-，其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第五位置相連接，橋的右端與嘧啶環(huán)的第六位置相連接，Rc是一個必要時被一個或兩個烷基取代的嗎啉代基；一個必要時被一個或兩個烷基取代的1-哌嗪基；一個必要時被一個或兩個烷基取代的3-氧代-哌嗪基；一個1-哌嗪基，該基團在第四位置上被C3-6環(huán)烷基所取代，或者被3-四氫呋喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基，3-吡咯烷基，1-烷基-3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，一個必要時被R4取代的1-氮雜環(huán)丁烷，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或1-氮雜環(huán)庚-1基，而R4是羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷羰基氨基、N-烷基-烷羰基氨基、2-氧-1-吡咯烷基，2-氧-哌啶基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰氨基、烷基磺?；被?、N-烷基-烷基磺酰基氨基、C3-6環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、1-烷基-吡咯烷基哌啶基、1-烷基-哌啶基、嗎啉代基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、烷氨基羰基、二烷基氨羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基或氰基。
1-氮雜環(huán)丁烷，其中第三位置上的兩個氫原子被一個具有4或5個碳原子的直鏈亞烷橋所代替。其中在上述的亞烷基橋中的每個亞烷基可以被氧原子或被亞氨基或N-烷基亞氨基所代替。
1-吡咯烷基，其中在碳架上兩個氫原子被一個直鏈的亞烷基橋所代替，當上述兩個氫原子位于同一個碳原子上時，該橋含有3-5個碳原子，或當上述兩個氫原子位于相鄰的碳原子上時，該橋含有3或4個碳原子，或當上述兩個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，該橋含有2或3個碳原子，其中在上面提及的亞烷基橋中，每個亞烷基可以被一個氧原子或一個亞氨基或N-烷基亞氨基所替代。
一個1-哌啶基，其中在碳架上的兩個氫原子被一個直鏈的亞烷基橋所代替，當上述兩個氫原子位于同一個碳原子上時，該橋含有3-5個碳原子，或當上述兩個氫原子位于相鄰的碳原子上時，該橋含有3或4個碳原子，或當上述兩個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，該橋含有2或3個碳原子，當二個氫原子位于被二個原子隔開的碳原子上時，該橋含有1或2個碳原子，其中在前面提及的亞烷基橋中的每個亞甲基可以被一個氧原子或一個亞氨基或烷基亞氨基所替代。
或者Rc是一個(R5NR6)基，R5是氫原子或烷基，R6是一個被R4取代的C5-7環(huán)烷基，其中R4如前述限定。
3-四氫呋喃基，3-或4-四氫吡喃基，3-吡咯烷基，或者3-或4-哌啶基，其中前述基中的每個環(huán)氮原子可以被烷基、烷羰基、烷磺?；?、烷氧羰基、C3-6環(huán)烷基、3-四氫呋喃基、3-或4-四氫吡喃基、3-吡咯烷基、1-烷基-3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代。
被R4取代的C2-6烷基，其中的R4如前述限定，3-或4-奎寧環(huán)基，或者托烷基或去甲基-3-托烷基，此外，除非另有說明，上述的烷基一般各具有1-4個碳原子。
上述通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物，其互變異構體、立體異構體及其鹽是，其中Ra是氫原子或甲基，Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中，R1是一個氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、環(huán)丙基、三氟甲氧基、氰基、硝基或氨基，R2是一個氫、氟、氯或溴原子，R3是一個氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列化學式的橋-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH-,-CH=CH-CRc=N-或-CH=N-CRc=N-,
其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第五位置相連接，橋的右端與嘧啶環(huán)的第六位置相連接，Rc可以是必要時被一個或兩個甲基所取代的嗎啉代基，必要時被1個或2個甲基取代的1-哌嗪基，1-哌嗪基，其中在第4位置上被一個4-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，在其3位置上被R4取代的1-吡咯烷基，或一個在其3或4位置上被R4取代的1-哌啶基，R4是氨基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、1-甲基哌啶基、嗎啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或嗎啉代羰基，或者(R5NR6)基，R5是氫原子或甲基或乙基，R6是一個被R4取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，其中的R4如前述限定，3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其中上述基的各環(huán)氮原子可以被甲基、乙基、C1-4烷氧羰基、乙?；蚣谆酋；〈籖4取代的C2-4烷基，其中R4如上述限定，3-或4-奎寧環(huán)基，或3-托烷基，特別優(yōu)選的上述通式(Ⅰ)的化合物、其互變異構體，立體異構體，及其鹽類是，其中，Ra是氫原子，Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中R1是一個氫、氟、氯、或溴原子，甲基或氨基，R2是氫、氟、氯或溴原子，R3是氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列化學式的橋-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH-,
-CH=CH-CRc=N-,-CH=N-CRc=N-，其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第5位置相連接，橋的右端與嘧啶基的第6位置相連接，其中，Rc是一個嗎啉代基，1-哌啶基，其中在第3或4位置上被氨基、哌啶基或1-甲基哌啶基所取代，或是(R5NR6)基，其中R5是氫原子或甲基，R6是環(huán)己基，該環(huán)己基被羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、嗎啉代羰基或羥基所取代，3-或4-哌啶基，其中的環(huán)氮原子可以各被甲基、乙基或C1-4烷基氧羰基所取代，被氨基取代的C2-4烷基，3-托烷基或3-奎寧環(huán)基。
作為特別優(yōu)選的化合物及其鹽類，下面列基的實例有；(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎寧環(huán)基)氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶，(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-吡啶基)吡啶-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶。
根據(jù)下列方法可以制備通式(Ⅰ)的化合物；把通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物進行反應，
通式(Ⅱ)中，Ra與Rb如上述所限定，A′與B′共同形成下列化學式的橋-N=CZ1-CH=CH-,-CH=N-CZ1=CH-,-CH=CZ1-N=CH-,-CH=CH-CZ1=N-或，-CH=N-CZ1=N-，其中的Z1是一個離去基，如鹵原子，取代的羥基，巰基、亞硫?；蚧酋；⑷绶⒙然蜾逶?、甲氧基、乙氧基、苯氧基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲基磺酰基或乙基磺?；覙虻淖蠖耸桥c嘧啶環(huán)的第5個位置相連接，橋的右端是與嘧啶環(huán)的第6個位置相連接。
X1-H(Ⅲ)式(Ⅲ)中的X1表示上述Rc基中的一個，上述反應可以在溶劑中，如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜、乙二醇-甲基醚、乙二醇二乙基醚或環(huán)丁砜中進行；必要時在無機的堿，如碳酸鈉或氫氧化鉀，或者叔有機堿，如三乙胺或吡啶存在下，其中后者還同時可作為溶劑，此外，必要時還可以有反應促進劑，如銅鹽，相應的胺-氫鹵化物或堿金屬的鹵化物參與反應，反應是在0-180℃溫度下，優(yōu)選是20-150℃溫度之間進行的。上述反應也可以在無溶劑的條件下，或加入過量的通式(Ⅲ)的化合物的條件下，進行的。
按本發(fā)明制得的含有氨基或亞氨基的通式(Ⅰ)的化合物，可以通過烷基化或還原的烷基化反應，可以轉(zhuǎn)化成相應的通式(Ⅰ)的烷基化合物。
含有羧基或酯基的通式(Ⅰ)的化合物，可通過酰胺化反應而轉(zhuǎn)化成相應的通式(Ⅰ)的酰胺。
隨后的烷基化反應，可以在溶劑或溶劑混合物中例如氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氫呋喃，苯/四氫呋喃或二噁烷中，用一種烷基化劑，例如相應的鹵化物或磺酸酯，如用甲基碘化物，乙基溴化物，硫酸二甲酯，苯甲基氯化物；必要時可以有叔有機堿或無機堿參與反應下在0-150℃溫度下進行，并以0-100℃的溫度為宜。
隨的還原性烷基化反應，可以用相應的羰基化合物，如甲醛、乙醛、丙醛或丙酮，在有一種復合的金屬氫化物，如硼氫化鈉，硼氫化鋰或氰硼氫化鈉參與下，在pH=6-7，室溫下；或者在有一種氫化催化劑參與下，例如用鈀/碳存在下的氫在氫壓力為1-5巴而進行的。該甲基化還可以在有甲酸作為還原劑的存在下在提高的溫度，如60-120℃溫度的條件下而進行的。
隨后的酰胺化，是通過相應的反應性的羧酸衍生物與相應的胺，必要時在溶劑或溶劑混合物，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃或二噁烷中進行反應，其中，所用的胺同時也可用作溶劑，必要時在有叔有機堿或無機堿的參與下，或者與相應的羧酸，在有脫水劑，例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基基脲鎓-四氟硼酸鹽、N,N′-二環(huán)己基羰化二亞胺、N,N′-二環(huán)己基羰化二亞胺/N-羥基琥珀胺或1-羥苯并三唑的參與下，必要時在有4-二甲基氨基吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的參與下，在0-150℃的，優(yōu)選在0-80℃的溫度下進行的。
在上述的反應中，必要時所存在的反應基，如氨基或亞氨基或羧基，在反應過程中通過常用的保護基進行保護，并在反應后再將后者裂解掉。
作為氨基或亞氨基的保護基，其實例可以包括甲?；⒁阴；?、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基。此外，鄰苯二甲酰基還可用作氨基的保護基。
可用作羧基的保護基包括三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫呋喃基。
必要時，對所用的保護基的裂解反應，如可以在含水溶劑中進行水解，例如，在水、甲醇/水、醋酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水，在有酸，如三氟醋酸、鹽酸或硫酸的參與下，或有堿金屬堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或有對質(zhì)子惰性的，如碘三甲基硅烷的參與下，在0-120℃，優(yōu)選0-100℃的溫度下進行的。
芐基、甲氧芐基或芐氧羰基的裂解可以用氫解，例如，用有鈀/碳的催化劑存在下的氫氣，在合適的溶劑中，如甲醇、乙醇、醋酸乙酯或冰醋酸，必要時加入酸，如鹽酸，在0-100℃溫度下，優(yōu)選在20-60℃的溫度下，及在1-7巴，優(yōu)選3-5巴的氫氣壓力下進行氫解反應。2,4-二甲氧基芐基的裂解優(yōu)選在三氟醋酸中，并有茴香醚參與下進行。
叔丁基羰基或叔丁氧基羰基的裂解優(yōu)選是用一種酸，如三氟醋酸或鹽酸，或用碘三甲基硅烷處理，必要時在一個溶劑中，如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚中。
三氟乙酰基的裂解優(yōu)選是用酸，如鹽酸處理，必要時在有溶劑，如乙酸存在下，在50-120℃下進行，或用苛性鈉溶液處理，必要時在溶劑如四氫呋喃存在下在0-50℃下進行。
苯二甲酰基的裂解優(yōu)選是在有肼或伯胺，如甲胺、乙胺或正丁胺的參與下，并在溶劑中，如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20-50℃溫度下進行。
此外，還可以將制得的通式(Ⅰ)化合物，按已有方法分離成其對映體和/或非對映體。因此，可以由其順/反式混合物分離成其順式和反式異構體，以及至少具有一個旋光性碳原子的化合物可分離成其對映體化合物。
由此，所制得的順/反混合物可用色層分離法分離成其順式與反式異構體，所制得的產(chǎn)生外消旋物的通式(Ⅰ)的化合物，可用已知方法(參閱AllingerN.L.和Eliel E.L.在“Topics in Stereo Chemistry”(“立體化學中的主題”)第6卷，Wiley Interscience,1971年))將其分離成光學的對映體；具有至少兩個不對稱的碳原子的通式Ⅰ化合物，通過用已知的方法，即通過色層分離法和/或分步結晶法，基于其物化特性的差別，而分離成其非對映體。若該化合物是外消旋的，則如上述可以分離成對映體。
對映體的分離優(yōu)選是通過在手征性相上進行柱分離，或通過在旋光性溶劑中的再結晶，或者通過能與外消旋化合物特別是酸及其活性衍生物或其醇形成鹽或衍生物，如酯或酰胺的旋光性物質(zhì)，進行反應。并根據(jù)不同的溶解度分離所得到的鹽或衍生物的非對映體的混合物，而通過適合的化學試劑的作用，可從純的非對映體鹽或衍生物分出游離的對映體。特別常用的旋光活性的酸是，D型或L型的酒石酸、或二芐?；剖?、二氧甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸；作為旋光活性的醇包括(+)-或(-)-的醇；作為酰胺的旋光活性?；?+)-或(-)-的基氧羰基。
此外，所得通式(Ⅰ)化合物還可以與無機的或有機的酸反應，轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是用于藥物學的，轉(zhuǎn)化成其生理學上相容的鹽?？捎玫乃?，包括鹽酸、溴氫酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
作為原料，所用的通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物，部分可由文獻中已知，或者也可以由文選中已知的方法(如Wo 95/19774)制得。
如前所述，本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物及其在生理學上相容的鹽，具有有價值的藥物學特性。特別是對由表皮生長因子-受體(EGF-R)所引起的信號轉(zhuǎn)導具有特定的抑制作用。其中，例如它可以通過抑制配位體的結合，受體二聚化或酪氨酸激酶而實施。此外，它還可以阻斷位于其下游組分的信號轉(zhuǎn)導作用。
以下，對本發(fā)明的新化合物的生物學特性進行研究由EGF-R引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導的抑制作用例如可以用表達人體的EGF-R的細胞進行檢測，并且其存活和增殖是取決EGF或TGF-α的刺激。使用一種白細胞介素-3(1L-3)有關的鼠源細胞系，使它在基因上進行如此的變化以便它表達功能性人體的EGF-R。因而已知稱謂F/L-HERc的這種細胞的增殖，可以被鼠的1L-3或被EGF所刺激(參閱，Rüden T.等人，在EMBO期刊，1,2749-2756頁(1988)，和Pierce.J.H.等人，在Science 239628-631頁(1988))。
用于F/L-HERC細胞的原料是細胞系FDC-P1，其制備方法已描述于Dexter.T.M.等人，在J.Exp.Med,152.1036-1047頁(1980)中。此外，還可以使用其他的生長因子有關的細胞(參見Pierce,J.H.等人，在Science。239,628-631頁(1988)；Shibuya,H.等人在Cell,70,57-67頁(1992)；以及Alexancler,W.S.等人在EMBO J.,10 3683-3691頁(1991)。為了表達人體的EGF-R cDNA(參見Ullrich,A.等人，在Nature,309,418-425頁，(1984))，按Ruden,T.等人在EMBO期刊，7,2749-2756頁，(1988)所描述的使用重組逆轉(zhuǎn)錄病毒，它不同于使用用于表達EGF-R cDNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒的載體LXSN(參見Miller,A.D.等人，在Bio Techniques 7,980-990頁(1989)，而把細胞系GP+E86(參見Markowitz,D.等人在J.Virol,62,1120-1124(1988)用作包裝細胞。
如下進行試驗將F/L-HERC細胞在補充有10％的胎牛血清(FCS,BoehringerMannheim),2mM谷氨酰胺(Bio Whittaker)，標準抗生素與20ng/ml的人體EGF(Promega)的RPM1/1640培養(yǎng)基中(Bio Whittaker)，在37℃和5％CO2條件下進行培養(yǎng)。為了測定據(jù)本發(fā)明化合物的抑制活性，一式3份地，在96孔板中，以每孔1.5×104細胞，在上述培養(yǎng)基(200μl)中進行培養(yǎng)。其中，細胞的增殖或用EGF(20ng/ml)或用鼠IL-3進行刺激。IL-3得自細胞系X63/0mIL-3的培養(yǎng)上清液(參見Karasuyama,H.等人，在Eur.J.Immunol,18,97-104頁(1988))。將本發(fā)明的化合物溶解在100％的二甲基亞砜(DMSO)中，并以不同的稀釋度加到培養(yǎng)物中，其中最高的DMSO濃度為1％。然后，在37℃下，將該培養(yǎng)物培育48個小時。
為了測定本發(fā)明化合物的抑制活性，用Cell Titer 96TMAQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)[細胞滴度96TM含水的非輻射性細胞的增殖試驗]，以光密度(O.D.)為單位測定相對的細胞數(shù)。相對的細胞數(shù)是以相對于對照試驗(不含抑制劑的F/LHERc細胞)的百分率計算。它可推算出即將細胞的增殖抑制到50％(IC50)的有效物質(zhì)的濃度。
因此，本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物能夠抑制因酪氨酸激酶引起的信號轉(zhuǎn)導，如用人體的EGF受體的實例所表明。因此，它們適用于因酪氨酸激酶的機能亢進而引起的病理生理學過程的處理。它們包括良性或惡性腫瘤，特別是上皮源和神經(jīng)上皮源腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤，以及血管內(nèi)皮細胞的異常增殖(新成血管形成)。
此外，本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物及其在生理學上可用鹽類，還可以用于治療因酪氨酸激酶的異常功能引起的其他疾病。例如，表皮的增生過多(牛皮癬)，炎癥過程，免疫系統(tǒng)的病變，造血細胞的增生過多，等。
根據(jù)本發(fā)明化合物的生理學特性，它可以單獨地使用，或可以與其他的藥學上有效的活性化合物一起組合使用。例如，在治療腫瘤中可作為單獨治療，或和其他的抗腫瘤藥物結合治療。例如，和局部異構酶抑制劑(如，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷)，有絲分裂抑制劑(如，長春堿)，和核酸反應的化合物(如，順式鉑，環(huán)磷酰胺，阿霉素)，激素拮抗藥(如，三苯氧胺)，新陳代謝過程病變的抑制劑(如，5-Fu等)，細胞分裂素(如，干擾素)或抗體等一起組合使用。上述組合物，可以同時地，也可以按順序地給藥。
本發(fā)明化合物在藥物學上的用途，通常是用于溫血的脊椎動物，特別是用于人體。其劑量一般是0.01～100毫克/公斤體重，優(yōu)選是0.1～15毫克/公斤體重。對于給藥，通常是和一個或多個慣用的惰性的載體和/或稀釋劑，例如玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧基甲基纖維素，或者含脂的物質(zhì)，如硬脂或其合適的混合物，加工成常規(guī)的制劑，如片劑、糖衣丸、膠囊、粉劑、懸浮劑、液劑、噴霧劑或栓劑。
下面的實例進一步描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實施例Ⅰ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶把230mg的7-氟-4-羥基-吡啶并[4,3-d]嘧啶放入10毫升的磷氧氯化物中回流加熱3.5個小時。濃縮上述反應混合物，將得到的殘余物溶于100毫升的二氯甲烷中，并加入25毫升的飽和碳酸鈉溶液，攪拌15分鐘，分離出有機相，并按每次100毫升的二氯甲烷兩次萃取所得的水相。用水洗滌純的有機相，并用硫酸鎂干燥。向該溶液中加入1.26克的3-氯-4-氟苯胺，20毫克3-氯-4-氟苯胺-氫氯化物與5毫升異丙醇。真空分離除去二氯甲烷，并在室溫下，攪拌上述反應混合物一小時。將該混合物濃縮干燥，并向殘留物，用每次100毫升的石油醚攪拌兩次，將不溶于石油醚的殘留物用色譜分離法，在硅膠柱上分離純化。
收率100毫克(理論值的25％)熔點290-295℃分解，(分解，在約250℃結晶結構開始變化)。
Rf值0.50(硅膠；環(huán)己烷/醋酸乙酯=1∶1)。
按實例Ⅰ類似方法。制備下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
熔點264-266℃，Rf值0.58(硅膠；石油醚/醋酸乙酯=1∶1)(2)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶，熔點235-237℃，Rf值0.50(硅膠；石油醚/醋酸乙酯=1∶1)實施例14-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶把100毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶和202毫克的4-氨基哌啶基，放入3毫升的異丙醇中，在90℃下攪拌4個小時，并在室溫下攪拌18個小時。將所生成的粗混合物直接放在硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)純化。
收率65毫克(理論值的51％)熔點231-233℃Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/氨=4∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=37214按實例1類似的方法制得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶熔點253-256℃，Rf值0.42(硅膠；三氯甲烷/甲醇/氨=4∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=386/8(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶熔點273-275℃Rf值0.32(反相硅膠；甲醇/5％的食鹽水=6∶4)質(zhì)譜M+=440/2(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶熔點232-235℃，
Rf值0.41(硅膠；醋酸乙酯)(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-(甲氧羰基)環(huán)己基)]氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶熔點253-254℃，Rf值0.50(硅膠；醋酸乙酯)(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-嗎啉代-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(3-奎寧環(huán)基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-嗎啉代-吡啶并[3,4-d]嘧啶(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶熔點307-309℃(分解)Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.1)(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(13)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(反-4-羥環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-(甲氧羰基)環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(15)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=2∶1∶0.15)(16)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.1)(17)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎寧環(huán)基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶Rf值0.34(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)(18)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[1-(叔丁氧羰基-)-4-哌啶基]氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(19)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(20)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶熔點170℃(分解)Rf值0.40(硅膠；石油醚/醋酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)質(zhì)譜M+=506/508/510(2Br)(21)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶Rf值0.27(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=2∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=559/561/563(2Br)(22)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶Rf值0.23(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=479/481/483(2Br)(23)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-嗎啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基-1-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[(反-4(甲氧羰基)環(huán)己基]氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(26)4-[(3-甲苯基)氨基]-7-嗎啉代-吡啶并[2,3-d]嘧啶(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(29)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-嗎啉代-嘧啶并[4,5-d]嘧啶(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4(甲氧羰基)環(huán)己基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(3-托烷基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(34)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(3-托烷基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶熔點從150℃起燒結，從170℃起分解Rf值0.17(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=531/533/535(2Br)(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基環(huán)己基-氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
(43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基環(huán)己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶(44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基環(huán)己基-氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶(45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基環(huán)己基-氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基環(huán)己基-氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶(47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基環(huán)己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氨基環(huán)己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲氨基環(huán)己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶實施例24-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶將186毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，2毫升的二氯甲烷和2毫升的三氟乙酸在室溫下攪拌一小時。接著濃縮干燥，加入5毫升的水，并用1N的堿性荷性鈉溶液調(diào)節(jié)。在室溫下攪拌30分鐘后，抽吸出沉淀，用水洗滌，并在70℃下真空干燥。
收率115毫克(理論值的78％)熔點265-267℃，Rf值0.50(反相硅膠；乙腈/水(1∶1)+1％三氟乙酸)按實施例2方法，制得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-吡啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶，(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶，(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶實施例34-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羰基環(huán)己基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶把溶于2毫升甲醇中的210毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4(甲氧基羰基)環(huán)己基]-氨基-吡啶并[4,3-d]嘧啶和2毫升的1N苛性鈉溶液相混合，并在室溫下攪拌兩個小時。再加入2.1毫升的1N鹽酸，并真空除去甲醇。加入5毫升的水后，放入冰浴中攪拌30分鐘。抽濾出沉淀，并用冰水洗滌并干燥之。
收率170毫克(理論值的84％)熔點306-310℃Rf值0.10(硅膠；醋酸乙酯)按實例3的方法，制得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-羧基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-羧基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羧基環(huán)己基)氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶實施例44-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[反-4-(嗎啉代羰基)環(huán)己基]-氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶向溶于1毫升的二甲基甲酰胺的140毫克的4-[(3-氯-4-氟一苯基)氨基]-7-[(反-4-羧基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶的溶液中，加入135毫克的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽，0.19毫升的三乙胺，以及0.06毫升的嗎啉，并在室溫下攪拌1.5個小時，然后，加入10毫升的水，并攪拌20分鐘，吸濾出沉淀，用水洗滌，并在60℃下真空干燥。
收率130毫克(理論值的82％)熔點278-283℃Rf值0.54(硅膠；二氯甲烷/甲醇=6∶1)按實例4的方法，制得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4(嗎啉代羰基)環(huán)己基]氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[反-4(嗎啉代羰基)環(huán)己基]氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[[反-4(嗎啉代羰基)環(huán)己基]氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶實施例54-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶向在30毫升甲醇的365毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶的懸浮液中，加入0.07毫升37％的甲醛水溶液和57毫克的氰硼氫化鈉。在室溫下攪拌30分鐘以后，再加入10毫升的二氯甲烷，并攪拌3個小時。然后，進行溶液干燥。加入15毫升的水，攪拌30分鐘。吸濾出沉淀。并通過色譜法，在硅膠柱，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)進行純化。
收率196毫克(理論值的52％)熔點291-292℃Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)按實施例5的方法，可制得下列化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶熔點180-185℃(分解，自168℃起燒結)Rf值0.43(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)(2)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶熔點220-222℃Rf值0.24(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶1∶0.1)質(zhì)譜M+=573/575/577(2Br)(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,5-d]嘧啶(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[4,5-d]嘧啶(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶實施例6含有75毫克活性物質(zhì)的糖衣片。
每一片糖衣片核含有活性物質(zhì) 75.0毫克磷酸鈣93.0毫克玉米淀粉 35.5毫克聚乙烯吡咯烷酮10.0毫克羥丙基甲基纖維素 15.0毫克硬脂酸鎂 1.5毫克230.0毫克制備把活性物質(zhì)和磷酸鈣、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及一半加入量的硬脂酸鎂混合。在壓片機中壓成直徑約為13毫米的壓片。然后，用適當?shù)臋C器，將其研磨通過1.5毫米孔徑的篩網(wǎng)，并和剩余量的硬脂酸鎂相混合。將顆粒在壓片機中壓成所要求形狀。
核重230毫克沖模9毫米，成拱形。
將上述制得的藥核涂上一層基本上由羥丙基甲基纖維素組成的膜。將制得的包膜片用蜂蠟拋光。
糖衣片重量245毫克實施例7含有100毫克活性物質(zhì)的片劑組成一個片劑含有活性物質(zhì) 100.0毫克乳糖 80.0毫克玉米淀粉 34.0毫克聚乙烯吡咯烷酮 4.0毫克硬脂酸鎂2.0毫克220.0毫克制備將活性物質(zhì)，乳糖與淀粉相混合，并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕。將上述潤濕物質(zhì)篩分(2.00毫米的篩孔)并在柵格式干燥箱中在50℃下干燥以后，又重新將其篩分(1.5毫米的篩孔)，并加入潤滑劑。用壓片機將混合物壓成片劑。
片重220毫克直徑10毫米，具有雙側(cè)光面的兩面，并在一面有槽。
實施例8含有150毫克活性物質(zhì)的片劑組成一個片劑含有活性物質(zhì) 150.0毫克乳糖粉 89.0毫克玉米淀粉 40.0毫克膠體硅膠酸 10.0毫克聚乙烯吡咯烷酮 10.0毫克硬脂酸鎂1.0毫克300.0毫克制備用20％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液將和乳糖、玉米淀粉、硅酸相混合的活性物質(zhì)潤濕，并用1.5毫米篩孔的篩進行處理。將在45℃下干燥后的上述顆粒物，又用同一個篩網(wǎng)進行研磨，然后，和給定量的硬脂酸鎂相混合。用壓片機壓成片劑片重300毫克沖模10毫米，平面實施例9含有150毫克活性物質(zhì)的硬質(zhì)明膠膠囊一粒膠囊含有活性物質(zhì)150.0毫克玉米淀粉(干)約180.0毫克乳糖粉 約87.0毫克硬脂酸鎂3.0毫克約420.0毫克制備將活性物質(zhì)和助劑相混合，然后，通過網(wǎng)孔為0.75毫米的篩網(wǎng)，并在合適的設備中使其均勻混合。將最終得到的混合物填入型號1的硬明膠囊中。
膠囊填充物約320毫克膠囊包殼硬明膠膠囊，型號1。
實施例10含有150毫克活性物質(zhì)的栓劑每粒栓劑含有活性物質(zhì) 150.0毫克聚乙二醇1500 550.0毫克聚乙二醇6000 460.0毫克聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯840.0毫克2000.0毫克制備栓用物質(zhì)熔融后，將活性物質(zhì)均勻地分布在其中。并將上述熔融物注入予冷的模子中。
實施例11含有50毫克活性物質(zhì)的懸浮液每100毫升懸浮液中含有活性物質(zhì) 1.00克羧甲基纖維素鈉鹽 0.10克對羥基苯甲酸乙酯 0.05克對羥基苯甲酸丙酯 0.01克粗糖 10.00克甘油 5.00克山梨糖醇液(70％) 20.00克香料 0.30克蒸餾水 加到100毫升制備把蒸餾水加熱到70℃，攪拌下，把上述對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，以及甘油，羧甲基纖維素鈉鹽溶解于水，接著，將其冷卻至室溫。并在攪拌下，加入活性物質(zhì)，使其均勻分散。然后，再加入并溶解糖、山梨糖醇溶液以及香料。最后，攪拌下，將上述懸浮液抽真空除空氣。
每5毫升懸浮液中含有50毫克的活性物質(zhì)。
權利要求
1．具有如下通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物，其互變異構體、立體異構體及其鹽類
其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物排除于本發(fā)明保護范圍之外Ra是氫原子或甲基，Rb是被R1-R3基取代的苯基，或者一個苯烷基，其中的苯基也被R1-R3所取代，R1是氫、氟、氯、溴或碘原子，烷基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、烷氧基、C3-6環(huán)烷基、三氟甲氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、或硝基，R2是氫、氟、氯或溴原子或烷基，R3是氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列式的橋，-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH-,-CH=CH-CRc=N-或-CH=N-CRc=N-，其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第五位置相連接，橋的右端與嘧啶環(huán)的第六位置相連接，其中Rc是一個必要時被一個或兩個烷基取代的嗎啉代基；必要時被一個或兩個烷基取代的1-哌嗪基；必要時被一個或兩個烷基取代的3-氧代-1-哌嗪基，1-哌嗪基，該基團在第四位置上被C3-6環(huán)烷基、被3-四氫呋喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基，3-吡咯烷基，1-烷基-3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，必要時被R4取代的1-氮雜環(huán)丁烷，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或1-氮雜環(huán)庚-1基，其中，R4是羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷羰基氨基、N-烷基-烷羰基氨基、2-氧-1-吡咯烷基，2-氧-1-哌啶基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺?；被?、N-烷基-烷基磺?；被?、C3-6環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、1-烷基-吡咯烷基、哌啶基、1-烷基-哌啶基、嗎啉代基、1-哌嗪基、4-烷基-哌嗪基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-哌嗪基羰基或氰基，1-氮雜環(huán)丁烷，其中第三位置上的兩個氫原子被具有4或5個碳原子的直鏈亞烷橋所代替。在前述的亞烷基橋中的每個亞烷基可以被氧原子或被亞氨基或N-烷基亞氨基所代替。1-吡咯烷基，其中在碳架上兩個氫原子被一個直鏈的亞烷基橋所代替，當上述兩個氫原子位于同一個碳原子上時，該橋含有3-5個碳原子，或當上述兩個氫原子位于相鄰的碳原子上時，該橋含有3或4個碳原子，或當上述兩個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，該橋含有2或3個碳原子，其中在上面提及的亞烷基橋中，每個亞烷基可以被氧原子或亞氨基或N-烷基亞氨基所替代。1-哌啶基，其中在碳架上的兩個氫原子被一個直鏈的亞烷基橋所代替，當上述兩個氫原子位于同一碳原子上時，該橋含有3-5個碳原子，當上述兩個氫原子位于相鄰的碳原子上時，該橋含有3或4個碳原子，當上述兩個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，該橋含有2或3個碳原子，或當上述兩個氫原子位于被兩個原子隔開的碳原子上時，該橋含有1或2個碳原子，其中在前面提及的亞烷基橋中，每個亞烷基可以被一個氧原子或一個亞氨基或N-烷基亞氨基所替代，或者Rc是(R5NR6)基，其中R5是氫原子或烷基，R6是被R4取代的C5-7環(huán)烷基，而R4如前述所限定，3-四氫呋喃基，3-或4-四氫吡喃基，3-吡咯烷基，或者3-或4-哌啶基，其中上述基中的環(huán)氮原子可以被一個烷基、烷羰基、烷磺?；?、烷氧羰基、C3-6環(huán)烷基、3-四氫呋喃基、3-或4-四氫吡喃基、3-吡咯烷基、1-烷基-3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，被R4取代的C2-6烷基，其中的R4如上述限定，3-或4-奎寧環(huán)基，或者3-托烷基或去甲基-3-托烷基，此外，除非另有說明，上述的烷基一般各具有1-4個碳原子。
2．根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物、其互變異構體、立體異構體及其鹽類，其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶的化合物排除在保護范圍之外，Ra是氫原子或甲基，Rb是一個被R1-R3基所取代的苯基，其中，R1是一個氫、氟、氯、溴或碘原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、環(huán)丙基、三氟甲氧基、氰基、硝基或氨基，R2是一個氫、氟、氯或溴原子，R3是一個氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列化學式的橋-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH-,-CH=CH-CRc=N-或-CH=N-CRc=N-，其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第五位置相連接，橋的右端與嘧啶環(huán)的第六位置相連接，Rc是必要時被一個或兩個甲基所取代的嗎啉代基，必要時被1個或2個甲基取代的1-哌嗪基，1-哌嗪基，其中在第4位置上被一個4-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代；在其第3位置上被R4取代的1-吡咯烷基，或在其第3或第4位置上被R4取代的1-哌啶基，其中R4是氨基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、1-甲基哌啶基、嗎啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或嗎啉代羰基，或者(R5NR6)基，其中，R5是氫原子或甲基或乙基，R6是被R4取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，其中的R4如上述所限定，3-吡咯烷基或3-哌啶基或4-哌啶基，其中上述基的環(huán)氮原子可以被甲基、乙基、C1-4烷氧羰基、乙酰基或甲磺?；〈琑4取代的C2-4烷基，其中的R4如上述所限定，3-或4-奎寧環(huán)基，或3-托烷基。
3．根據(jù)權利要求1的通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物、其互變異構體、立體異構體及其鹽類，其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶的化合物是排除在本發(fā)明保護范圍之外，Ra是氫原子，Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中，R1是氫、氟、氯或溴原子、甲基或氨基，R2是氫、氟、氯或溴原子，R3是氫、氟、氯或溴原子，A和B共同形成下列化學式的橋-N=CRc-CH=CH-,-CH=N-CRc=CH-,-CH=CRc-N=CH-,-CH=CH-CRc=N-或，-CH=N-CRc=N-，其中，橋的左端與嘧啶環(huán)的第5位置相連接，橋的右端與嘧啶基的第6位置相連接，Rc是嗎啉代基，1-哌啶基，其中在第3或4位置上被氨基、哌啶基或1-甲基哌啶基所取代，或是(R5NR6)基，其中R5是氫原子或甲基，R6是環(huán)己基，該基團被羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、碼啉代羰基或羥基所取代，3-或4-哌啶基，其中的環(huán)氮原子可以被甲基、乙基或C1-4烷氧羰基所取代，被氨基取代的C2-4烷基，3-托烷基或3-奎寧環(huán)基，
4．根據(jù)權利要求1通式(Ⅰ)的下列4-氨基-嘧啶衍生物及其鹽類，(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶，(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎寧環(huán)基)氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶，(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶，(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶。
5．根據(jù)權利要求1-4中至少一個化合物和無機的或有機的酸或堿所形成的，生理學上相容的鹽類。
6．一種藥物制劑，含有權利要求1-4中的至少一個化合物，或權利要求5中的生理學上可用鹽，以及必要時加入的一個或多個的惰性載體物質(zhì)和/或稀釋劑。
7．根據(jù)權利要求1-5中至少一個化合物在制備藥物制劑中的用途，該制劑適用于治療良性或惡性腫瘤，特別是上皮源的及神經(jīng)上皮源的腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤以及血管內(nèi)皮細胞的異常增生。
8．根據(jù)權利要求6的藥物制劑的制備方法，其特征是，采用非化學方法，將權利要求1-5中的至少一種化合物加入到一種或多種惰性載體物質(zhì)和/或稀釋劑中。
9．根據(jù)權利要求1-5中之一的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征是，把通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物進行反應，
通式(Ⅰ)中，Ra與Rb如權利要求1-4中限定，A′與B′共同形成下列化學式的橋-N=CZ1-CH=CH-,-CH=N-CZ1=CH-,-CH=CZ1-N=CH-,-CH=CH-CZ1=N-或，-CH=N-CZ1=N-，式中，Z1是一個離去基，而且橋的左端是與嘧啶環(huán)的第5個位置相連接，橋的右端是與嘧啶環(huán)第6個位置相連接，X1-H(Ⅲ)式(Ⅲ)中，X1表示權利要求1-4中所提及的Rc基中的一個，必要時將所制得的含有氨基或亞氨基的通式Ⅰ化合物進行烷基化或還原的烷基化而轉(zhuǎn)化成相應的通式(Ⅰ)的烷基化合物，將含有羧基或酯基的通式(Ⅰ)的化合物通過酰胺化而轉(zhuǎn)化成相應的通式(Ⅰ)的酰胺，必要時，把上述反應所用的保護基再裂解而除去，和/或必要時，將上述制得的通式(Ⅰ)的化合物分離成其立體異構體，和/或把上述制得的通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽類，特別是轉(zhuǎn)化成藥學適用的其生理學上可用鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的4－氨基嘧啶衍生物,式中的R
文檔編號A61K31/5377GK1212695SQ97192787
公開日1999年3月31日 申請日期1997年3月3日 優(yōu)先權日1996年3月6日
發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 喬治·達曼, 托馬斯·馮魯?shù)? 托馬斯·梅茨 申請人:卡爾·托馬博士公司