專利名稱：用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的咖啡因和氯馬斯汀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥的組合物，對(duì)感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀進(jìn)行更好地治療、處理或緩解的組合物和方法。
背景技術(shù)：
普通的感冒通常雖然不是一種嚴(yán)重的疾病，但卻是一種流行面廣、令人不適和煩惱的病痛?！捌胀ǜ忻啊币辉~用于指由多種不同的呼吸道病毒引起的不嚴(yán)重的呼吸道疾病。鼻病毒是已知的普通感冒的主要原因，導(dǎo)致成人感冒的約30％，但是其它幾組病毒也很重要。盡管會(huì)發(fā)生免疫應(yīng)答，而且某些呼吸道病毒引起的感染可以用疫苗預(yù)防，但開(kāi)發(fā)一種能預(yù)防所有可能病原的多型疫苗是不現(xiàn)實(shí)的。所以，防治急性吸道疾病的問(wèn)題是綜合性的挑戰(zhàn)，而長(zhǎng)期所希望的發(fā)現(xiàn)一種能專一地治愈普通感冒的藥物是不切實(shí)際的期待。
早期癥狀可能是非常輕微的，只是略有不適、喉痛及鼻部不適。若是由鼻病毒引起的感染，流鼻涕、鼻充血和打噴嚏等癥狀通常開(kāi)始于病情的第一天而到第二或第三天發(fā)展至最嚴(yán)重。伴隨鼻部癥狀還可能伴有喉部疼痛、干燥或發(fā)癢以及嗓子嘶啞和咳嗽。其它癥狀還可能包括眼部輕度灼痛、喪失嗅覺(jué)和味覺(jué)、感覺(jué)鼻竇或耳朵有壓迫感或脹痛，頭痛和失聲。可能發(fā)熱，但不常見(jiàn)。流感感染一般包括發(fā)熱(發(fā)熱通常是突然發(fā)生的并持續(xù)幾天，較嚴(yán)重的)；渾身疼痛；乏力和虛弱；以及胸部不適。
現(xiàn)在，針對(duì)普通感冒只能對(duì)癥狀進(jìn)行治療。美國(guó)每年以非處方藥治療感冒的費(fèi)用據(jù)估計(jì)超過(guò)15億美元。直接的門(mén)診治療費(fèi)用據(jù)估計(jì)約40億美元。因活動(dòng)受限制而導(dǎo)致的收入損失的間接費(fèi)用更是高得多。
治療咳嗽、感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀和有關(guān)不適、疼痛、發(fā)熱及渾身不適的代表性的現(xiàn)有制劑，通常含有鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林或?qū)σ阴０被?和一種或多種抗組胺藥、減充血藥、咳嗽抑制藥、鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥的組合物，可更好地治療、處理或緩解感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀(包括鼻充血)。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物生物體的咳嗽、感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀的進(jìn)行治療方法，該方法包括給該生物體服用本發(fā)明的組合物。本文中的這些癥狀指鼻炎、鼻充血、鼻竇充血、鼻竇疼痛、上呼吸道感染、耳炎、竇炎等。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過(guò)服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥的組合物，對(duì)感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀提供更好地治療、處理或緩解的組合物和方法。
除非另有說(shuō)明，本文所用的百分比和比例按重量計(jì)算，而且所有的測(cè)量都在25℃進(jìn)行。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過(guò)服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥的組合物，對(duì)感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀提供更好地治療、處理或緩解的組合物和方法。
吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥吡咯烷和哌啶醚具有下式

其中R1是選自下組的基團(tuán)氫、鹵原子、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基和1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R2是選自1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基的基團(tuán)；m是選自0、1、2、和3中的整數(shù)；n是1-2的整數(shù)，條件是m+n必須至少為2。這些化合物的鹽也是可用的。
這些化合物具有抗組胺性能，在1963年7月9日授予Jucker等人的美國(guó)專利NO 3,097,212中有更全面的描述，該專利在此引用作為參考。
優(yōu)選用于本發(fā)明的是N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷和N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-溴-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷。最優(yōu)選用于本發(fā)明的是N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷，它就是通常已知的富馬酸氯馬斯汀鹽，由Sandoz Pharmaceuticals以商品名Tavist銷(xiāo)售。
這些吡咯烷和哌啶醚的安全有效量通常約為0.1-10毫克，較佳地約0.3-3毫克，更佳地約0.5-2毫克，最佳地約0.67-1.34毫克。
咖啡因在本發(fā)明組合物中發(fā)現(xiàn)有用的另一種物質(zhì)是咖啡因。已發(fā)現(xiàn)咖啡因可減輕吡咯烷和哌啶醚的鎮(zhèn)靜作用?？Х纫虻挠昧客ǔ＜s為20-500毫克，較佳地約50-200毫克，最佳地約65-100毫克。
其他的藥物活性成分本發(fā)明組合物還含有選自以下類別的其它藥理有效成分的至少一種(a)減充血藥、(b)祛痰藥、(c)另一種抗組胺藥和(d)鎮(zhèn)咳藥。用于本發(fā)明組合物的減充血藥有偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林和麻黃堿，它們的藥用鹽和它們的混合物。用于本發(fā)明的鎮(zhèn)咳藥包括例如右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林(咳必清)、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福咪諾苯，它們的藥用鹽，和它們的混合物。用于本發(fā)明的額外的抗組胺藥包括例如氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、阿扎他定、多西拉敏、曲吡那敏、賽庚啶、羥嗪、卡比沙明、苯茚胺、溴馬秦、美吡拉敏，它們的藥用鹽，以及非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，其中包括阿伐斯汀、AHR-11325、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、澳沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀和特非那定，它們的藥用鹽和它們的混合物。用于本發(fā)明的祛痰藥(也被稱為粘液溶解劑)包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索，它們的藥用鹽和它們的混合物。所有這些組份及它們的已被認(rèn)可的劑量范圍在以下專利中有所說(shuō)明1988年11月8日授予Sunshine等人的美國(guó)專利4,783,465和1986年10月28日授予Sunshine等人的美國(guó)專利4,619,934，這些文獻(xiàn)在此被引證作參考。還可用于本發(fā)明組合物的其他試劑是α-促效劑(agonist)，例如1995年12月26日授權(quán)的美國(guó)專利No.5,478,858(該專利在此引用作為參考)中公開(kāi)的α-促效劑。
許多口服劑型均可使用，包括如片劑、囊片(caplet)、膠囊、顆粒劑、錠劑和粗粉等固體劑型和以糖漿劑和懸浮劑為例的液體劑型。還可以使用控釋劑型，從而受控地釋放這些活性成分。這些口服劑型含有安全有效的劑量，通常至少含約5％的有效成分。固體口服劑型宜含有約5％至95％，較佳地約10％至95％，最好地約25％至95％的有效成分。液體口服劑型宜含有約1％至50％，較佳地約1％至25％，最好地約3％至10％的有效成分。
片劑可以是被壓制、研制、有腸溶衣、有糖衣、有膜包衣或者經(jīng)多次壓制的，含有合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、增味劑、防腐劑和助流劑。同樣有用的還有明膠軟膠囊。
液體口服劑型包括水性和非水性液劑、乳劑、擬乳劑、懸浮劑、由非泡騰顆粒再配制的液劑和/或懸溶劑，可含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、遮味劑、著色劑和增味劑。1975年9月2日授予Robert的美國(guó)專利3,903,297描述了可用于配制口服劑型的藥用載體和賦形劑的具體實(shí)例，該專利在此引證作參考。Marshall，“固態(tài)口服劑型”，Modern Pharmaceutics,Vol.7,(Banker和Rhodes編)，359-427(1979)中描述了制造固態(tài)口服劑型的技術(shù)和成份，該文獻(xiàn)在此引證作參考。Remington′s Pharmaceutical Sciences(ArthurOsol編)，1553-1593(1980)中描述了制造片劑(壓制和模制片)、膠囊(硬和軟明膠)和丸劑的技術(shù)和成份，該文獻(xiàn)在此引證作參考。
在制備液體口服劑型時(shí)，有效成分被加入某種符合常規(guī)制藥實(shí)踐的以水作基質(zhì)的口服藥用載體中。“以水作基質(zhì)的口服藥用載體”是指其中的全部或大部分溶劑是水的藥用載體。典型的載體包括單純的水溶液、糖漿、分散體和懸浮液，和以水包油型為例以水作基質(zhì)的乳劑。最優(yōu)選的載體是藥物組合物在含有合適的懸浮劑的水性載體中形成的懸浮液。合適的懸浮劑包括Avicel RC-591(可得自FMC的一種微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉的混合物)、瓜爾膠等。這些懸浮劑對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的。雖然本發(fā)明組合物中的含水量可隨有效成分和其它可選擇的非有效成分的總重和總體積在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化，總水含量依最終組成的重量計(jì)算通常約為20至75％(重量/體積)，更佳地約20至40％(重量/體積)。
雖然全部載體可由水構(gòu)成，但典型的液體制劑最好含有某種助溶劑，例如，丙二醇、甘油、山梨醇溶液等，以幫助如調(diào)味油等水不溶性組份溶解和進(jìn)入組合物。所以通常本發(fā)明組合物宜含有約5至25％(體積/體積)，最好地約10至20％(體積/體積)的助溶劑。
還可以包括相應(yīng)的已知量的為制藥行業(yè)熟知的其它可選組份，例如用以使最終產(chǎn)品可口和美觀的天然或人工甜味劑、增味劑和著色劑等；用以延長(zhǎng)和改善其保存期的抗氧化劑例如丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯和防腐劑例如羥苯甲酯或羥苯丙酯或苯甲酸鈉。一種高度優(yōu)選的可選組份是咖啡因。
治療方法藥物組合物的服用量取決于有效成分在其制劑中的百分比，該百分比隨每一劑中萘類衍生物和諸如減充血藥、咳嗽抑制藥、祛痰藥和/或抗組胺藥之類的可選組份的數(shù)量、穩(wěn)定性、釋放特性和其它藥學(xué)參數(shù)等而變化。
如本文所述，藥物組合物的服用量通常約為每天1mg/kg至50mg/kg，約以每天2mg/kg至30mg/kg為佳，約以每天3mg/kg至20mg/kg為最佳。該用量可以一次服用，或更好地在療程中分多次(二至六次)重復(fù)或用緩釋劑型給藥。通常本發(fā)明的藥物組合物每一次服用量約為1mg/kg至25mg/kg，約以2mg/kg至15mg/kg為佳，約以3mg/kg至10mg/kg為最佳。雖然高于前述的劑量對(duì)緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和過(guò)敏性鼻炎癥狀同樣有效，但正如任何藥物一樣，需注意防止藥物在某些個(gè)體中產(chǎn)生不良的副作用。
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方法，其中將必需組份和可選組份都合并在一起。
實(shí)施例Ⅰ混合以下組份，制備一種口服的硬明膠膠囊組合物成分含量咖啡因100.00mg富馬酸氯馬斯汀 0.67mg鹽酸偽麻黃堿 30.00mg研磨有效成分，并加入與選定膠囊的大小相應(yīng)的適量乳糖。
給待治療者每隔4-12小時(shí)服用1或2粒上述膠囊，可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
實(shí)施例Ⅱ混合以下組份，制備一種口服的硬壓縮囊片組合物成分含量咖啡因100.00mg富馬酸氯馬斯汀 0.67mg羥丙基甲基纖維素 300.00mg玉米淀粉 150.00mg預(yù)膠凝淀粉 40.00mg膠體二氧化硅1.50mg硬脂酸TP細(xì)粉末 2.00mg月桂基磺酸鈉0.50mg給待治療者每隔12小時(shí)服用2粒囊片可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
實(shí)施例Ⅲ混合以下組份，制備一種口服的硬壓縮片劑組合物成分含量咖啡因100.00mg富馬酸氯馬斯汀 1.34mg硬脂酸鎂2.00mg聚乙烯吡啶酮 10.00mg滑石粉 12.00mg微晶纖維素 45.00mg給待治療者每隔12小時(shí)服用1片上述的片劑，可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
實(shí)施例Ⅳ混合以下成分制備一種口服液體組合物成分％W/V咖啡因100.00mg乙醇(95％) 25.0000富馬酸氯馬斯汀 0.0134丙二醇 25.0000檸檬酸鈉2.0000檸檬酸 0.2500液體糖(簡(jiǎn)單糖漿) 25.0000甘油7.0000著色劑 0.0080增味劑 0.5000凈化水，補(bǔ)足 100.000將凈化水(約為最終批量加料體積的10％)倒入一配備有l(wèi)ightnin攪拌器的批量生產(chǎn)容器中。依次加入檸檬酸鈉、檸檬酸和除萘普生鈉之外的其它有效成分并攪拌溶解。加入甘油和液體糖。在另一容器中，將著色劑加入凈化水(約為最終批量加料體積的0.5％)中。然后將該著色劑溶液加入第一個(gè)批量生產(chǎn)容器中。在第三個(gè)容器中邊攪拌邊將萘普生鈉加入乙醇中。將丙二醇和增味劑加入該乙醇預(yù)混合物中并攪拌所得的混合物直至均勻，然后將其加入第一容器。將剩余凈化水加入所得的混合物中并攪拌。
給待治療者每隔12小時(shí)服用10ml至20ml(2至4茶匙)，可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
實(shí)施例Ⅴ混合以下成分制備一種口服液體組合物成分 ％W/V咖啡因100.00mg富馬酸氯馬斯汀 0.0067乙醇(95％) 25.0000丙二醇 25.0000
檸檬酸鈉2.0000檸檬酸 0.2500液體糖(簡(jiǎn)單糖漿) 25.0000甘油7.0000著色劑 0.0080增味劑 0.5000凈化水，補(bǔ)足至 100.000將凈化水(約為最終批量加料體積的10％)倒入一配備有l(wèi)ightnin攪拌器的批量生產(chǎn)容器中。依次加入檸檬酸鈉、檸檬酸和富馬酸氯馬斯汀并攪拌溶解。加入甘油和液體糖。在另一容器中，將著色劑加入凈化水(約為最終批量加料體積的0.5％)中。然后將該著色劑溶液加入第一個(gè)批量生產(chǎn)容器中。在第三個(gè)容器中邊攪拌邊將布洛芬加入乙醇中。將丙二醇和增味劑加入該乙醇預(yù)混合物中并攪拌所得的混合物直至均勻，然后將其加入第一容器。將剩余凈化水加入所得的混合物中并攪拌。
給待治療者每隔4-12小時(shí)服用10ml至20ml(2至4茶匙)，可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
實(shí)施例Ⅵ混合以下成分制備一種口服液體組合物成分％W/V咖啡因 100.00mg富馬酸氯馬斯汀 0.009溴酸右美沙芬0.300乙醇(95％) 25.000丙二醇 25.000檸檬酸鈉2.000檸檬酸 0.250液體糖(簡(jiǎn)單糖漿) 25.000甘油7.000著色劑 0.008增味劑 0.500凈化水，補(bǔ)足至100.000
將凈化水(約為最終批量加料體積的10％)倒入一配備有l(wèi)ightnin攪拌器的批量生產(chǎn)容器中。依次加入檸檬酸鈉、檸檬酸和富馬酸氯馬斯汀并攪拌溶解。然后加入甘油和液體糖。在另一容器中，將著色劑加入凈化水(約為最終批量加料體積的0.5％)中。然后將該著色劑溶液加入第一個(gè)批量生產(chǎn)容器中。在第三個(gè)容器中依次邊攪拌邊將S(+)布洛芬賴氨酸鹽和溴酸右美沙芬加入乙醇中。
將丙二醇和增味劑加入該乙醇預(yù)混合物中，并攪拌所得的混合物直至均勻，然后將其加入第一容器。將剩余凈化水加入所得的混合物中并攪拌。
給待治療者每隔8-12小時(shí)服用20ml(4茶匙)，可使更好地緩解咳嗽、感冒樣、流感、流感樣和變態(tài)性鼻炎癥狀。
權(quán)利要求
1．一種通過(guò)服用安全有效量的組合物，可使感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀得到更好地治療、處理或緩解的組合物，其特征在于，它含有(a)咖啡因；和(b)下式的吡咯烷或哌啶醚抗組胺藥
其中R1是選自下組的基團(tuán)氫、鹵原子、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基和1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基；R2是選自1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基的基團(tuán)；m是選自0、1、2、和3中的整數(shù)；n是1-2的整數(shù)，條件是m+n必須至少為2。
2．如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該抗組胺藥選自N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷和N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-溴-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷以及它們的鹽。
3．如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述丙酸類衍生物選自布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪咯芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬。
4．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，所述該抗組胺藥是N-甲基-2-[2′(α-甲基-對(duì)-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷。
5．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，還含有選自下組的其他藥物活性成分減充血藥、祛痰藥、額外的抗組胺藥和鎮(zhèn)咳藥。
6．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，該減充血藥是偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林和麻黃堿，它們的混合物，或它們的藥用鹽。
7．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，該鎮(zhèn)咳藥選自右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福咪諾苯，它們的混合物，和它們的藥用鹽。
8．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，該祛痰藥是選自下組的祛痰藥或粘液溶解劑愈創(chuàng)木酚甘油醚、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸、溴己新和氨溴索，它們的混合物和它們的藥用鹽。
9．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，該額外的抗組胺藥選自氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、賽庚啶、卡比沙明、溴馬秦、美吡拉敏、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、澳沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀和特非那定，它們的混合物，和它們的藥用鹽。
10．如上述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，還含有α-促效劑化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗組胺藥的組合物,對(duì)感冒、感冒樣、變態(tài)反應(yīng)、竇和/或流感癥狀進(jìn)行更好地治療、處理或緩解的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1212625SQ97192782
公開(kāi)日1999年3月31日 申請(qǐng)日期1997年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月5日
發(fā)明者S·米特拉 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司