專利名稱：：富馬酸衍生物在治療心功能不全和哮喘中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及富馬酸衍生物在制備用于治療心功能不全和哮喘的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯及其鹽已經(jīng)成功地用于治療銀屑病較長的時(shí)間。該應(yīng)用已經(jīng)記載在許多專利中，參見，例如，DE2530372、DE2621214或EP-B-0312697。另外，已經(jīng)記載有富馬酸單酯和二酯在治療自身免疫性疾病例如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化中的應(yīng)用(參見DE19721099.6和DE19853487.6)以及在移植藥物中的應(yīng)用(參見DE19853487.6和DE19839566.3)。而且，從DE10101307.8和DE10000577.2中可以知道富馬酸單酯和二酯在治療NFκB-介導(dǎo)的疾病以及治療線粒體病和/或作為NFκB抑制劑的應(yīng)用。所有提及的出版物描述了富馬酸單酯和二酯，其任選地以某種鹽的形式存在。另外，從DE10133004.9可以知道富馬酸單酰胺和二酰胺在治療所述適應(yīng)癥中的應(yīng)用。這些酰胺是由氨基酸形成，且優(yōu)選地由特定肽形成。最后，從DE10217314.1可知富馬酸寡聚物和它們在治療所述疾病中的應(yīng)用。突發(fā)性的、顯著的呼吸窘迫稱作哮喘(支氣管哮喘)，約4-5％的工業(yè)國家人口患有該病，且有上升的趨勢。該呼吸窘迫是因?yàn)橛煞磻?yīng)過度的支氣管系統(tǒng)引起的呼吸道的可變的和可逆的阻塞，其由外源的和/或內(nèi)源的刺激觸發(fā)。這些刺激包括化學(xué)的或物理的刺激因素、感染、勞累(physicaleffort)和/或情感因素。在該病持續(xù)較長時(shí)間后，經(jīng)常發(fā)生繼發(fā)性疾病如慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺膨脹不全或肺心病或呼吸心功能不全(respiratorycardiacinsufficiency)。根據(jù)病因，分為下述哮喘變體，即由過敏、感染、鎮(zhèn)痛藥、工作條件或勞累造成的哮喘，哮喘或心源性哮喘(asthmacardiale)、鼻性哮喘和尿毒性哮喘(asthmauremicum)的混合形式。特別地，由于在左心室功能不全的情況下肺循環(huán)的堵塞增加，心源性哮喘會導(dǎo)致呼吸窘迫?，F(xiàn)在，除經(jīng)證實(shí)的僅避免觸發(fā)哮喘的刺激的方法外，例如還在哮喘的藥物治療和/或在減輕哮喘中給藥例如β-2擬交感神經(jīng)藥、皮質(zhì)甾類、擬迷走神經(jīng)藥物、茶堿、抗炎藥和抗過敏劑。在分子水平，哮喘的特征似乎是肺中Th2淋巴細(xì)胞的活性升高，這又導(dǎo)致一些Th2細(xì)胞因子的釋放增加，從而最終產(chǎn)生哮喘的已知特征，例如IgE同種型變換，粘液生成和嗜曙紅細(xì)胞的募集和活化。另外，Th2細(xì)胞因子似乎通過稱作JAK-STAT的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑導(dǎo)致其它Th2細(xì)胞的分化，從而產(chǎn)生自增強(qiáng)的循環(huán)。還觀察到間充質(zhì)細(xì)胞、尤其是支氣管平滑肌細(xì)胞的增殖增加。所謂的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(兩面神激酶(Januskinase)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄途徑的活化劑)是用于將由信號肽如細(xì)胞因子傳遞的信息傳遞到細(xì)胞和/或核內(nèi)部的途徑。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過STAT蛋白發(fā)生，其存在于胞質(zhì)中，且最初是無活性的；在人類中已知有7種不同的STAT蛋白。由于受體配體結(jié)合到細(xì)胞表面，這些STAT蛋白通過磷酸化的方式迅速活化，例如，通過兩面神激酶。磷酸化導(dǎo)致STAT蛋白的均二聚化和雜二聚化，該二聚體能迅速被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)核中，它們在那里結(jié)合目標(biāo)啟動子，并急劇增強(qiáng)該啟動子的轉(zhuǎn)錄速率。心臟在應(yīng)激下(應(yīng)激性功能不全(stressinsufficiency))或在已經(jīng)靜息時(shí)(＝靜息性功能不全(restinsufficiency))輸出用于代謝的血液和/或接受靜脈回流的急性或慢性的無能被稱為心功能不全。功能不全可為純左心室或右心室功能不全，但是也可以影響2個(gè)心室。心功能不全的臨床癥象就病因?qū)W而言可歸因于多種原因，尤其是心肌和心內(nèi)膜的炎性和退行性病變(degenerativechange)、冠狀循環(huán)障礙、心肌梗塞和損傷。隨后，心功能不全導(dǎo)致外周循環(huán)病變、呼吸障礙尤其是心源性哮喘、腎功能不全和電解質(zhì)代謝障礙和水腫和骨骼肌功能受損(reducedfunctionalcapacity)。適應(yīng)癥分為急性心功能不全、能量心功能不全(energeticcardiacinsufficiency)、能量-動態(tài)心功能不全(energetic-dynamiccardiacinsufficiency)和衰弱型心功能不全(hypodynamiccardiacinsufficiency)(也稱作HEGGLIN綜合癥II)、興奮運(yùn)動型心功能不全(excitomotoriccardiacinsufficiency)、心律失常(cardiacarrythmics)引起的心功能不全、血氧不足性、潛在的、原發(fā)的、代償性、相對或應(yīng)激性功能不全和/或左心室功能不全。現(xiàn)在，促進(jìn)收縮物質(zhì)用于心功能不全的藥物治療，今天仍然使用糖苷(尤其是地高辛和洋地黃毒苷)來治療慢性形式。但是，在最近幾年中，血管擴(kuò)張劑(硝基化合物和雙肼屈嗪、α阻斷劑、鈣拮抗劑和尤其是ACE抑制劑)越來越重要。ACE抑制劑對于長期治療是最重要的。另外，使用了利尿劑。使用兒茶酚胺治療急性形式，也可以使用氨力農(nóng)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供另一種用于治療心功能不全和哮喘的藥物。特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在其相互重疊的領(lǐng)域內(nèi)用于心源性哮喘和左心室功能不全的治療劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供兩種適應(yīng)癥單獨(dú)的或在其相互重疊的領(lǐng)域的治療劑，由于它的良好耐受性，該治療劑適用于長期治療。通過富馬酸衍生物在制備用于治療特別是人類的哮喘和/或心功能不全的藥物或藥物制劑中的應(yīng)用，達(dá)到了本發(fā)明的目的。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防心功能不全、尤其是左心室功能不全、心肌梗塞和心絞痛的藥物制劑中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病、尤其是由過敏、感染、鎮(zhèn)痛藥、工作條件或勞累造成的哮喘、混合形式的哮喘或心源性哮喘的藥物制劑中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。如下面和所附權(quán)利要求書所述，本發(fā)明同樣涉及抑制支氣管平滑肌細(xì)胞攝入3H-胸苷的方法，以及抑制這些細(xì)胞增殖的方法。最后，本發(fā)明涉及上述富馬酸衍生物在抑制PDGF誘導(dǎo)的STAT1活化中的應(yīng)用。圖1中的柱狀圖所示為給藥DMF后、局部缺血和對照組的梗塞程度。圖2所示為當(dāng)加入DMF時(shí)對PDGF-誘導(dǎo)的3H-胸苷摻入支氣管平滑肌細(xì)胞中的抑制百分比。圖3中的柱狀圖所示為在沒有或有DMF和/或地塞米松存在的情況下，受到PDGF刺激的支氣管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞增殖百分比。圖4中的柱狀圖所示為在沒有或有DMF存在的情況下，食用高鹽餐8周之前和之后的Dahl大鼠左心室擴(kuò)張末期直徑。具體實(shí)施例方式根據(jù)其一個(gè)方面，本發(fā)明總體上涉及富馬酸衍生物在制備用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物制劑中的應(yīng)用。優(yōu)選地，該哮喘是由過敏、感染、鎮(zhèn)痛藥、工作條件或勞累造成的，特別優(yōu)選為心源性哮喘。根據(jù)其另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防心功能不全、心肌梗塞和心絞痛的藥物制劑中的應(yīng)用。所涉及的心功能不全可以是任意類型的心功能不全，無論它的形式和/或病因。根據(jù)本發(fā)明將治療的心功能不全的實(shí)例是急性心功能不全、能量心功能不全、能量-動態(tài)心功能不全和衰弱型心功能不全(也稱作HEGGLIN綜合癥II)、興奮運(yùn)動心功能不全、心律不齊(cardiacirregularity)引起的心功能不全、血氧不足性、潛在的、原發(fā)的、代償性、失代償性、相對的或應(yīng)激性功能不全和/或左心室功能不全，最優(yōu)選為左心室功能不全。該組合物還可以有效地預(yù)防這些疾病和/或心肌梗塞，包括首次、再次或更多次的梗塞。這些應(yīng)用是基于下述發(fā)現(xiàn)，即富馬酸衍生物能抑制PDGF-(血小板源生長因子)誘導(dǎo)的STAT1活化。如上所述，據(jù)認(rèn)為在哮喘中，STAT活化會導(dǎo)致細(xì)胞因子模式的變換，并最終導(dǎo)致具有增強(qiáng)的Th2細(xì)胞活性的惡性循環(huán)和粘液分泌、IgE生成以及嗜曙紅細(xì)胞招募的結(jié)果(A.B.Pernis，P.B.Rothman，″JAK-STATsignalinginasthma″，TheJ.ofClin.Investigation，vol.10，No.1，May2002)。在該文獻(xiàn)中針對富馬酸衍生物類物質(zhì)所述的細(xì)胞因子模式從Th1至Th2的變換(參見前述專利說明書)反而會導(dǎo)致預(yù)期該惡性循環(huán)的強(qiáng)化。因此，它們不適用于治療哮喘。令人意外地，發(fā)現(xiàn)富馬酸衍生物可以抑制呼吸道平滑肌細(xì)胞的增殖。這似乎是通過抑制PDGF-誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子STAT1發(fā)生的?？梢跃唧w地證實(shí)，富馬酸衍生物可以抑制PDGF-誘導(dǎo)的STAT1活化和PDGF-刺激的胸苷摻入BSM(支氣管平滑肌)細(xì)胞中。不受它的限制，該增殖抑制作用可以是富馬酸衍生物治療哮喘的有效性的原因。要根據(jù)本發(fā)明使用的富馬酸衍生物可以是選自以下組中的一種或多種富馬酸二烷基酯(即，富馬酸二烷基酯)、富馬酸氫單烷基酯(即，富馬酸單烷基酯)、生理學(xué)可接受的陽離子、尤其是堿金屬或堿土金屬陽離子或過渡金屬陽離子例如Li+、Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Mn2+以及Zn2+的富馬酸單烷基酯鹽(即，富馬酸單烷基酯鹽)、富馬酸單酰胺和富馬酸二酰胺和它們的鹽，這些化合物的碳環(huán)和氧雜環(huán)寡聚物以及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，富馬酸衍生物選自游離酸或其鹽以及它們的混合物形式的任選地被取代的富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯。在該情況下，特別優(yōu)選的是如DE19853487.6中所述的式(I)富馬酸二烷基酯的應(yīng)用，其中R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立地代表C1-24烷基或C5-20芳基，且這些基團(tuán)可以任選地被鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代。特別優(yōu)選地，該富馬酸二烷基酯是富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯和/或富馬酸甲乙酯。通常，根據(jù)本發(fā)明，烷基應(yīng)當(dāng)理解為具有1-24個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的、直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴基，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。優(yōu)選地，烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、2-乙基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基或2，3-二甲氧基丙基。甲基或乙基是最優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，芳基應(yīng)當(dāng)理解為具有5-20個(gè)碳原子的任選地被取代的芳基、烷基取代的芳基或芳烷基，優(yōu)選具有6-10個(gè)碳原子的芳基、烷基取代的芳基或芳烷基。示例性基團(tuán)是苯基、芐基、苯乙基、甲苯基、乙苯基、丙苯基和丁苯基，叔丁基苯基、苯基和芐基是特別優(yōu)選的。所述基團(tuán)的取代基優(yōu)選地選自以下組中鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基和氰基。還可以有利地使用如DE19721099.6所述的式(II)的富馬酸單烷基酯，其中R1的定義如上，A是氫、堿金屬或堿土金屬陽離子或生理學(xué)可接受的過渡金屬陽離子，優(yōu)選地選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Fe2+、和Mn2+，n等于1或2，且與A的價(jià)數(shù)對應(yīng)。式(I)和(II)的示例性化合物是富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸甲乙酯、富馬酸單甲酯、富馬酸單乙酯、富馬酸甲酯鈣鹽、富馬酸乙酯鈣鹽、富馬酸甲酯鎂鹽、富馬酸乙酯鎂鹽、富馬酸甲酯鋅鹽、富馬酸乙酯鋅鹽、富馬酸甲酯鐵鹽和富馬酸乙酯鐵鹽。它們可以單獨(dú)地或作為混合物使用。優(yōu)選地，要根據(jù)本發(fā)明使用的富馬酸酰胺是DE10133004.9所述的那些。它們對應(yīng)著通式(III)，其中Ra代表OR3或通過酰胺鍵結(jié)合的D-或L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR4-COOH，其中R3是氫，直鏈的或支鏈的、任選地被取代的C1-24烷基、苯基或C6-10芳基或芳烷基，且R4是天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈；且Rb代表通過酰胺鍵結(jié)合的D-或L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR5-COOH，其中R5是天然或合成氨基酸的側(cè)鏈，或通過酰胺鍵結(jié)合的具有2-100個(gè)每個(gè)氨基酸可以相同或不同的氨基酸的肽基團(tuán)。天然或合成氨基酸的側(cè)鏈典型地是選自以下組中的側(cè)鏈Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Phe、Met、Tyr、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、瓜氨酸、Hcy、Hse、Hyp、Hyl、Orn、Sar以及Me-Gly的側(cè)鏈。Gly、Ala、Val、Ile、Leu和Me-Gly的側(cè)鏈?zhǔn)莾?yōu)選的。如果Ra是L氨基酸基團(tuán)-NH-CHR4-COOH，且Rb是L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR5-COOH，則R4和R5可以相同或不同。更優(yōu)選地，R4和R5相同。最優(yōu)選地，Ra和Rb都是甘氨酸?；蛘?，Ra可以是基團(tuán)OR3，且Rb可以是L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR5-COOH或肽基團(tuán)，R5具有上面定義的含義。在該情況下，富馬酸衍生物是富馬酸單烷基酯單酰胺。肽基團(tuán)通過酰胺鍵結(jié)合，且具有2-100、優(yōu)選2-30、最優(yōu)選2-15個(gè)可以相同或不同的氨基酸。肽基團(tuán)Rb最優(yōu)選地選自以下組中肽激素、生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、抗體片段、凝血因子和環(huán)孢霉素和其衍生物和片段。優(yōu)選地，Ra是甲氧基或乙氧基，且Rb是Gly、Ala、Val、Ile、Leu和Me-Gly?？梢詥为?dú)地或混合地使用上述的富馬酸酰胺，或者也可以在與上述的富馬酸單烷基酯或二烷基酯混合使用。最后，如DE10217314.1所述，也可以使用碳環(huán)的或氧雜碳環(huán)的富馬酸寡聚物。它們含有2-10、優(yōu)選2-6和最優(yōu)選2-3個(gè)源自如上所述的富馬酸和/或它的酯和/或酰胺的單元作為重復(fù)單元。優(yōu)選地通過C-C雙鍵(對于碳環(huán)寡聚物)和/或C-C雙鍵和單元的羰基氧(對于氧雜碳環(huán)寡聚物)的(烯烴)聚合得到這些富馬酸寡聚物。優(yōu)選地，源自富馬酸的單元是源自選自以下組中的單體如上定義的富馬酸和富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單酰胺、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺和它們的鹽以及其混合物。更優(yōu)選地，該寡聚物僅僅含有源自1個(gè)或2個(gè)單體的單元。最優(yōu)選地，寡聚物僅含有相同的單體單元。碳環(huán)寡聚物由源自富馬酸的單元組成，其組成方式是這些單元通過共價(jià)的C-C鍵以能形成碳環(huán)寡聚物的方式結(jié)合到富馬酸主鏈的碳原子2和3上。該寡聚物主鏈包含偶數(shù)個(gè)碳原子，且不含有任何其它單體和/或雜原子。該主鏈在每個(gè)碳原子處被構(gòu)成該主鏈的富馬酸單體單元的羧酸和/或羧酸酰胺基團(tuán)之一取代。氧雜碳環(huán)(oxacarboxylic)寡聚物由富馬酸單體以能使這些單元通過醚橋在碳原子1和3處彼此結(jié)合的方式構(gòu)成。同時(shí)，原子C2和C3的烯不飽和被轉(zhuǎn)換成C1和C2烯不飽和。因而，根據(jù)本發(fā)明在氧雜碳環(huán)寡聚物的情況下，該環(huán)含有聚氧丙烯單元。這里使用的術(shù)語″寡聚物″涉及若干至少2個(gè)富馬酸單體的單元。通常，碳環(huán)富馬酸寡聚物含有2-10、優(yōu)選2-6和最優(yōu)選2-3個(gè)源自富馬酸的單元。優(yōu)選地，作為環(huán)的取代基的羧酸和/或羧酸酰胺基團(tuán)彼此都成反式。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用了與下式(IVa)對應(yīng)的碳環(huán)富馬酸寡聚物，其中基團(tuán)Rc和Rd相同或不同，且選自胺基(-NR1R2)、氨基酸基團(tuán)-NH-C(COOH)-R5、具有2-100個(gè)氨基酸的肽基團(tuán)、烷氧基(-OR1)和羥基，R1、R2和R5如上定義，且n是端點(diǎn)包括在內(nèi)的2-10、優(yōu)選為端點(diǎn)包括在內(nèi)的2-6的整數(shù)。優(yōu)選地，基團(tuán)Rc和Rd各自獨(dú)立地是烷氧基或羥基，Rc和Rd不同時(shí)為羥基是最優(yōu)選的。因而，單體優(yōu)選地是一個(gè)或若干個(gè)富馬酸氫單烷基酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)Rc和Rd都可以代表著烷氧基-OR1，其更優(yōu)選地是相同的。在該情況下，所述單體是富馬酸二烷基酯。非常優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用r-1，t-2，c-3，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷或r-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(烷氧羰基)環(huán)己烷，優(yōu)選為r-1，t-2，c-3，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷和/或r-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(甲氧羰基)環(huán)己烷?；蛘?，使用式(IVb)的氧雜碳環(huán)寡聚物其中R1和R2如上定義，且n是端點(diǎn)包含在內(nèi)的2-10、更優(yōu)選端點(diǎn)包含在內(nèi)的2-6的整數(shù)。可根據(jù)已知的如DE19721099.6、DE10133004.9或DE10217314.1中所述的方法制備根據(jù)本發(fā)明使用的富馬酸衍生物。這些出版物的內(nèi)容在這里引作參考。所述藥物制劑可以以適于經(jīng)口施用、直腸施用、透皮施用、皮膚施用、眼部施用、鼻部施用、肺部施用或非胃腸道施用的形式存在。優(yōu)選地，該藥物制劑適用于經(jīng)口給藥。于是，其可以以下述形式存在片劑、包衣的片劑、膠囊劑、顆粒劑、用于飲用的溶液、脂質(zhì)體、納米微粒、納米膠囊、微囊劑、微片劑、丸片劑(pellet)或散劑，還可以下述形式存在填充于膠囊或囊劑中的顆粒劑、填充于膠囊或囊劑中的微片劑、填充于膠囊或囊劑中的丸片劑、填充于膠囊或囊劑中的納米顆粒、或填充于膠囊或囊劑中的散劑。優(yōu)選地，藥物以納米微粒、丸片劑或微片的形式存在，其可以任選地裝入囊劑或膠囊中。優(yōu)選地，可以為所有的固體經(jīng)口劑型提供腸溶包衣。例如，該腸溶包衣可施于片劑、微片劑、丸片劑等，但是也可施用于含有它們的膠囊?；旧?，可以根據(jù)經(jīng)典的壓制方法以及通過直接壓制制備根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)口藥物形式，且可根據(jù)熔融法或通過噴霧干燥方法制成固體分散體。如果需要，可以在經(jīng)典的包衣鍋中將腸溶包衣逐步地倒入或噴到片芯上，或根據(jù)已知方法通過流化床裝置來施用。隨后，在已經(jīng)完成干燥后，可以在相同的裝置中施用薄膜包衣。優(yōu)選地，用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的富馬酸衍生物的使用量使得每劑量單位該藥物制劑含有的一種或多種富馬酸衍生物的量對應(yīng)著和/或等于1-500mg、優(yōu)選10-300mg、最優(yōu)選10-200mg富馬酸的量。在通過(iv、im、sc、ip)注射非胃腸道給藥的情況下，制劑以適于此給藥的形式存在。可以使用所有適于注射的常規(guī)液體載體。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，要根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的藥物可以單獨(dú)地或混合地含有下述成分10-500mg富馬酸二烷基酯、尤其是富馬酸二甲酯和/或富馬酸二乙酯，10-500mg富馬酸烷基酯鈣鹽、尤其是富馬酸甲酯鈣鹽和/或富馬酸乙酯鈣鹽，0-250mg富馬酸烷基酯鋅鹽、尤其是富馬酸甲酯鋅鹽和/或富馬酸乙酯鋅鹽，0-250mg富馬酸氫烷基酯、尤其是富馬酸氫甲酯和/或富馬酸氫乙酯，以及0-250mg富馬酸烷基酯鎂鹽、尤其是富馬酸甲酯鎂鹽和/或富馬酸乙酯鎂鹽，所述量的總和對應(yīng)著1-500mg、優(yōu)選10-300mg和最優(yōu)選10-200mg富馬酸當(dāng)量(equivalent)。特別優(yōu)選地使用的本發(fā)明的制劑僅含有10-300mg富馬酸二甲酯。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，藥物制劑是以微片劑或丸片的形式存在。優(yōu)選地，它們的大小和/或平均直徑為≤5000微米、優(yōu)選300-2500微米，尤其是丸片為300-1000微米，微片劑為1000-2500微米。由于施用根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的微片劑形式的富馬酸衍生物，可以進(jìn)一步減少施用常規(guī)單一單位劑量片劑所無法避免的胃腸道刺激和/或副作用。據(jù)推測，這是因?yàn)橄率鍪聦?shí)，即微片、優(yōu)選包有腸溶衣的微片已經(jīng)分布在胃中，因而逐塊地(boluswise)進(jìn)入腸中，活性物質(zhì)在該處以局部地更小的劑量釋放出來，而總劑量是相同的。由于該原因，可以避免腸上皮細(xì)胞的局部刺激，由此得到比常規(guī)片劑更好的微片的胃腸耐受性。制備例為了解釋根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，下面給出了多個(gè)制備優(yōu)選的藥物制劑的實(shí)施例。實(shí)施例僅僅用于解釋目的，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備具有腸溶包衣的薄膜衣片劑，其含有100.0mg富馬酸單甲酯鈣鹽，相當(dāng)于78mg富馬酸采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保護(hù)衣等)，粉碎10kg富馬酸單甲酯鈣鹽，劇烈混合，并通過800目篩均化。然后，制備組成如下的賦形劑混合物21kg淀粉衍生物(STA-RX1500)、2kg微晶纖維素(AvicelPH101)、0.6kg聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon25)、4kgPrimogel、0.3kg膠體硅酸(Aerosil)。將活性成分加入整個(gè)粉末混合物中，混合，用200目篩均化，然后用2％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)的水溶液按常規(guī)方法加工成粘合顆粒(bindergranule)，然后再在干燥狀態(tài)下與外相混合。外相由2kg所謂的FST復(fù)合物組成，其含有80％滑石、10％硅酸和10％硬脂酸鎂。然后，用常規(guī)方法將該混合物壓制成重量為400mg，直徑為10.0mm的凸片。除該典型的壓制方法外，也可使用其他方法來制備片劑，例如直接壓片或根據(jù)熔融法和噴霧干燥法的固體分散法。腸溶包衣將2.250kg羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP，PharmacoatHP50)溶液溶于由2.50升去離子水、13升丙酮Ph.Helv.VII和13升乙醇(94重量％)組成的溶劑混合物中，然后將0.240kg的蓖麻油(Ph.Bur.II)加入溶液中。以常規(guī)方法，將溶液逐步地倒入或噴到包衣鍋中的片芯上。相應(yīng)干燥后，隨后進(jìn)行薄膜包衣。所述的包衣(液)由EudragitE12.5％4.8kg、滑石Ph.Eur.II0.34kg、氧化鈦(VI)CronusRN560.52kg、著色漆(colouredlacquer)ZLT-2藍(lán)(Siegle)0.21kg、和聚乙二醇6000Ph.Helv.VII0.12kg在由8.2kg2-丙醇Ph.Helv.VII、0.06kg三乙酸甘油酯(Triacetin)和0.2kg去離子水組成的溶劑混合物中的溶液組成。均勻分布在包衣鍋或流化床中之后，按照常規(guī)方法進(jìn)行干燥并拋光。實(shí)施例2制備包有腸溶衣的膠囊，其含有86.5mg富馬酸單乙酯鈣鹽和110.0mg富馬酸二甲酯，這相當(dāng)于共計(jì)150mg富馬酸采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保護(hù)衣等)，將8.65kg富馬酸單乙酯鈣鹽和11kg富馬酸二甲酯與由15kg淀粉、6kg乳糖Ph.Helv.VII、2kg微晶纖維素(Avicel)、1kg聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)和4kgPrimogel組成的混合物劇烈混合，并通過800目篩均化。與2％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)的水溶液一起，按常規(guī)方法將整個(gè)粉末混合物加工成粘合顆粒，并在干燥狀態(tài)下與外相混合。所述的外相由0.35kg膠體硅酸(Aerosil)、0.5kg硬脂酸鎂和1.5kg滑石Ph.Helv.VII組成。將該均勻的混合物每份500.0mg填充在合適的膠囊中，然后按照已知的方法，為所述膠囊提供由羥丙基乙基纖維素酞酸酯和作為軟化劑的蓖麻油組成的腸溶(抗胃酸的)包衣。實(shí)施例3制備在膠囊中的腸溶微片劑(“強(qiáng)化”片(“forte”tablet))，其含有87.0mg富馬酸單乙酯鈣鹽、120mg富馬酸二甲酯、5.0mg富馬酸單乙酯鎂鹽和3.0mg富馬酸單乙酯鋅鹽，這相當(dāng)于共計(jì)164mg富馬酸采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保護(hù)衣等)，粉碎8.7kg富馬酸單乙酯鈣鹽、12kg富馬酸二甲酯、0.5kg富馬酸單乙酯鎂鹽和0.3kg富馬酸單乙酯鋅鹽，劇烈混合，并用800目篩均化。制備具有以下組成的賦形劑混合物18kg淀粉衍生物(STA-RX1500)、0.3kg微晶纖維素(AvicelPH101)、0.75kgPVP(Kollidon120)、4kgPrimogel、0.25kg膠體硅酸(Aerosil)。將所有粉末混合物加入活性成分混合物中，用200目篩均化，以常規(guī)方式用2％聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)水溶液處理得到粘合顆粒，并在干燥狀態(tài)下與外相混合，所述的外相由0.5kg硬脂酸鎂和1.5kg滑石組成。用常規(guī)方法將粉末混合物壓制成總質(zhì)量為10.0mg、直徑為2.0mm的凸片。在流化床裝置中包腸溶(抗胃酸的)包衣。為實(shí)現(xiàn)對胃酸的抵抗，將2.250kg羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP，PharmacoatHP50)的溶液溶解在由13升丙酮、13.5升94重量％且已用2％酮變性的乙醇和2.5升去離子水組成的溶劑混合物中。在上述得到的溶液中添加0.240kg蓖麻油作為軟化劑，然后按照常規(guī)方法逐份地涂敷在片芯上。薄膜包衣完成干燥后，在相同的裝置中涂敷具有以下組成的懸浮液作為薄膜包衣在由8.17kg的2-丙醇、0.2kg的去離子水和0.6kg的三乙酸甘油酯(Triacetin)組成的溶劑混合物中的滑石0.340kg、氧化鈦(VI)CronusRN560.4kg、著色漆L紅漆868370.324kg、EudragitE12.5％4.8kg、和聚乙二醇6000pH11XI0.12kg。分析耐胃酸的微片劑的成分，然后以對應(yīng)的凈重填充在硬明膠膠囊中并密封。實(shí)施例4制備在膠囊中的腸溶微片劑，其含有120.0mg富馬酸二甲酯，這相當(dāng)于96mg富馬酸采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保護(hù)衣等)，粉碎12kg富馬酸二甲酯，用800目篩均化。制備具有如下組成的賦形劑混合物17.5kg淀粉衍生物(STA-RX1500)、0.30kg微晶纖維素(AvicelPH101)、0.75kgPVP(Kollidon120)、4kgPrimogel、0.25kg膠體硅酸(Aerosil)。將整個(gè)粉末混合物加入活性成分混合物中，混合，并用200目篩均化，用2％的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)水溶液按常規(guī)方法加工成粘合顆粒，并在干燥狀態(tài)下與外相混合，所述外相由0.5kg硬脂酸鎂和1.5kg滑石組成。然后，用常規(guī)方法將粉末混合物壓制成總質(zhì)量為10.0mg、直徑為2.0mm凸形微片。為實(shí)現(xiàn)對胃酸的抵抗，將2.25kg羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP，PharmacoatHP50)溶液逐份地例如溶解在由13升丙酮、13.5升乙醇(94重量％，已用2％酮變性)和1.5升去離子水組成的溶劑混合物中。在所得溶液中添加蓖麻油(0.24kg)作為軟化劑，然后按照常規(guī)方法逐步地涂敷在片芯上。完成干燥后，在相同的裝置中涂敷具有以下組成的懸浮液作為薄膜包衣在由8.17kg的2-丙醇、0.2kg的去離子水和0.6kg的三乙酸甘油酯(Triacetin)組成的溶劑混合物中的滑石0.34kg、氧化鈦(VI)CronusRN560.4kg、著色漆L紅漆868370.324kg、EudragitE12.5％4.8kg、和聚乙二醇6000pH11XI0.12kg。分析耐胃酸的微片劑的成分，然后以對應(yīng)的凈重量填充在硬明膠膠囊中并密封。實(shí)施例5制備在膠囊中的腸溶微片劑，其含有120.0mg富馬酸二甘氨酸二酰胺，這相當(dāng)于96mg富馬酸如上所述，粉碎并均化12kg富馬酸二甘氨酸二酰胺。制備組成如下的賦形劑混合物23.2kg微晶纖維素(AvicelPH200)、3kg羧甲基纖維素鈉(AC-Di-SOL-SD-711)、2.5kg滑石、0.1kg無水硅酸(Aerosil200)和1kg硬脂酸鎂。將整個(gè)粉末混合物加入活性成分混合物中，并均勻地混合。然后，通過直接壓制將粉末混合物壓制成總質(zhì)量為10.0mg、直徑為2.0mm的凸形微片劑。隨后，制備了0.94Eudragit在異丙醇中的溶液，其另外含有0.07kg酞酸二丁酯。將該溶液噴到片芯上。然后，制備17.32kgEudragitLD-55和2.8kg微粉滑石(micro-talcum)、2kgMacrogol6000以及0.07kgDimeticon的混合物在水中的分散體，并噴到片芯上。隨后，分析腸溶微片劑的成分，以對應(yīng)的凈重填充在硬明膠膠囊中并密封。實(shí)施例6制備在膠囊中的腸溶微片劑，其含有60.0mgr-1，t-2，c-3，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷和30.0mgr-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(甲氧羰基)環(huán)己烷粉碎60kg的r-1，t-2，c-1，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷和3.0kgr-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(甲氧羰基)環(huán)己烷，劇烈混合，并通過800目篩均化。制備組成如下的賦形劑混合物18kg淀粉衍生物(STA-RX1500)、0.30kg微晶纖維素(AvicelPH101)、0.75kgPVP(Kollidon120)、4.00kgPrimogel、0.25kg膠體硅酸(Aerosil)。將活性成分加入全部粉末混合物中，通過200目篩均化，以常規(guī)方式用2％聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)水溶液加工成粘合顆粒，并在干燥狀態(tài)下與外相混合。所述的外相由0.50kg硬脂酸鎂和1.50kg滑石組成。此后，用常規(guī)方法將粉末混合物壓制成總質(zhì)量為10.0mg、直徑為2.0mm的凸形微片劑。將腸溶(抗胃酸的)包衣倒到典型的包衣鍋中的片芯上。為實(shí)現(xiàn)對胃酸的抵抗，將2.250kg羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP，PharmacoatHP50)的溶液逐份地溶解在由13.00升丙酮、13.5升94重量％且已用2％酮變性的乙醇以及2.50升去離子水組成的溶劑混合物中。向所得溶液中添加0.240kg蓖麻油作為軟化劑，然后按照常規(guī)方法逐份地涂敷在片芯上。薄膜包衣干燥完成后，在相同的裝置中涂敷組成如下的懸浮液作為薄膜包衣在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去離子水和0.600kg的三乙酸甘油酯(Triacetin)組成的溶劑混合物中的滑石0.340kg、氧化鈦(VI)CronusRN560.400kg、著色漆L紅漆868370.324kg、EudragitE12.5％4.800kg、以及聚乙二醇6000pH11XI0.120kg。隨后，分析耐胃酸的微片劑的成分，然后以對應(yīng)的凈重填充在硬明膠膠囊中并密封。實(shí)施例7制備用于非胃腸道給藥的混懸劑，其含有60.0mgr-1，t-2，c-4，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷和30.0mgr-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(甲氧羰基)環(huán)己烷成分mg/mlr-1，t-2，c-3，t-4-四(甲氧羰基)環(huán)丁烷60r-1，t-2，c-3，t-4，c-5，t-6-六(甲氧羰基)環(huán)己烷30甲基纖維素0.25檸檬酸鈉二水合物30苯甲醇9.00對羥基苯甲酸甲酯1.8對羥基苯甲酸丙酯1.2注射用水q.s.a.d.1.00使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將前述成分加工成非胃腸道混懸劑。應(yīng)用例實(shí)施例A使用大鼠模型用DMF治療心功能不全的體內(nèi)數(shù)據(jù)。在本實(shí)驗(yàn)中使用大鼠的急性局部缺血和再灌注模型檢測富馬酸二甲酯的作用。為此目的，將健康的雌性大鼠分成3組，每組17只。在實(shí)驗(yàn)中，通過堵塞動脈同時(shí)暴露心臟造成缺血45分鐘，隨后進(jìn)行再灌注120分鐘。最后，通過再次堵塞造成心肌梗塞，并通過酞菁藍(lán)染色測定危險(xiǎn)區(qū)域。在開始首次堵塞時(shí)，靜脈內(nèi)給藥受試物質(zhì)。對照組接受0.02％DMSO(0.5ml/kg體重)，DMF組接受在0.02％DMSO中的10mg富馬酸二甲酯(0.5ml/kg體重)。在第2組中，對動物進(jìn)行缺血預(yù)處理(局部缺血和再灌注分別兩次，各5分鐘)。結(jié)果顯示在圖1中。顯然，在我們的實(shí)驗(yàn)中，富馬酸二甲酯(DMF)和缺血預(yù)處理(IPC)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地限制了梗塞的大小，危險(xiǎn)區(qū)域在所有的3組中類似。因而，數(shù)據(jù)證實(shí)了使用的富馬酸二甲酯可以顯著減小梗塞的大小，并從而預(yù)防心功能不全。實(shí)施例B對PDGF-誘導(dǎo)的胸苷摻入的抑制哮喘的成功治療涉及3種不同的途徑(1)減少變態(tài)反應(yīng)中炎性介導(dǎo)物的釋放，(2)抑制T-淋巴細(xì)胞侵入，和(3)抑制間充質(zhì)細(xì)胞增殖。糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的選擇，已經(jīng)證實(shí)其能抑制間充質(zhì)細(xì)胞增殖。因而，該實(shí)驗(yàn)可以用于篩選治療哮喘的可能的其它活性物質(zhì)。在有和沒有10-5M富馬酸二甲酯的情況下，在0、1、5、10和20ng/mlPDGF存在的情況下，在37℃下于RPMI、0.3％白蛋白和0.1％DMSO中培養(yǎng)BSM(支氣管平滑肌)。經(jīng)過預(yù)定的時(shí)間后，將5μCi的3H-胸苷加入培養(yǎng)基中，并繼續(xù)再溫育24小時(shí)。最后通過離心結(jié)束摻入，去除上清液，洗滌并裂解細(xì)胞。通過在液體閃爍裝置中與對照組對比確定裂解物中的放射性，從而測定3H-胸苷的摻入。結(jié)果如圖2所示，表示為與對照組(100％)相比的百分比值。PDGF的加入明顯增強(qiáng)了3H-胸苷的摻入，并從而增強(qiáng)了細(xì)胞增殖，而在加入富馬酸二甲酯時(shí)該增強(qiáng)顯著減少。實(shí)施例C使支氣管平滑肌細(xì)胞在96孔板中生長，直到它們達(dá)到60-70％匯合。然后，在無血清的含有0.3％白蛋白的RPMI培養(yǎng)基中使細(xì)胞饑餓48小時(shí)。在用10ng/mlPDGF刺激細(xì)胞增殖前1小時(shí)，用(a)10-5MDMF，(b)10-8M地塞米松(dexa)，或(c)10-5MDMF和10-8Mdexa處理細(xì)胞。使用未處理的細(xì)胞(僅緩沖液)作為對照。處理細(xì)胞36小時(shí)，此后加入4uCi的3H-胸苷另外8小時(shí)。裂解細(xì)胞，使摻入DNA的3H-胸苷結(jié)合到濾膜上，在液體閃爍裝置中測量摻入的cpm。結(jié)果如圖3所示，表示為對照組(100％)的百分比，并與PDGF誘導(dǎo)的增殖進(jìn)行對比。當(dāng)只用治療上恰當(dāng)劑量的dexa(10-8M)處理細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞增殖減少至約116±11％。在用10-5M的DMF處理時(shí)，觀察到了類似的減少(117±4％)。組合給藥這些濃度的DMF和dexa使細(xì)胞增殖協(xié)同地降低至接近基線水平(95±11％)。這些結(jié)果表明，DMF可以單獨(dú)使用或通常與地塞米松或糖皮質(zhì)激素組合使用以治療哮喘。在一個(gè)特別優(yōu)選的治療哮喘和慢性阻塞性肺病的實(shí)施方案中，這種治療這樣與糖皮質(zhì)激素組合?？梢砸酝粍┝繂挝换蚍珠_的劑量單位給藥。也可以平行地或依次地給藥。優(yōu)選地，糖皮質(zhì)激素選自以下組中地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼龍、氟可龍、曲安西龍、倍他米松、倍氯米松、budenoside、flunisonide、氟替卡松、以及其藥物學(xué)可接受的鹽和衍生物。最優(yōu)選地，該糖皮質(zhì)激素是地塞米松。實(shí)施例D每天向?qū)}敏感的Dahl大鼠給藥不同劑量的DMF，并進(jìn)食高鹽餐。在治療8周后，通過超聲心動圖分析測定受試組和對照組的左心室擴(kuò)張末期直徑。所測量的組是對照組(0mgDMF；n＝9)；組1(2×5mgDMF/kg/d；n＝9)和組2(2×15mgDMF/kg/d；n＝11)。在超聲波心動圖分析中，DMF以劑量依賴性方式阻止了高鹽餐8周后左心室的擴(kuò)張。具體而言，在DMF組中左心室的內(nèi)徑保持在與基線相同的范圍內(nèi)(見圖4)。相反，對照組中的動物表現(xiàn)出擴(kuò)大的左心室，表明左心室擴(kuò)張。重要的是，左心室的擴(kuò)張標(biāo)志著代償性肥大向失代償性心力衰竭的轉(zhuǎn)變。所以，DMF能延緩向心力衰竭的轉(zhuǎn)變，從而能預(yù)防心肌梗塞。權(quán)利要求1.選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防心功能不全、尤其是左心室功能不全、心肌梗塞和心絞痛的藥物中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。2.選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療一般的哮喘和慢性阻塞性肺病、尤其是由過敏、感染、鎮(zhèn)痛藥、工作條件或勞累造成的哮喘，混合形式的哮喘或心源性哮喘的藥物中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其與糖皮質(zhì)激素組合，后者優(yōu)選地選自一下組中地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼龍、氟可龍、曲安西龍、倍氯米松、budenoside、flunisonide、氟替卡松、倍他米松、以及其藥物學(xué)可接受的鹽和衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式I的富馬酸二烷基酯其中R1和R2可以相同或不同，且獨(dú)立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的C1-24烷基或C5-20芳基，且其中所述的基團(tuán)可以任選地被鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基或氰基取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式II的富馬酸單烷基酯其中R1代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的C1-24烷基或C5-20芳基，A代表氫、堿金屬或堿土金屬陽離子或生理學(xué)可接受的過渡金屬陽離子，優(yōu)選地選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Fe2+、以及Mn2+，n等于1或2，且與A的價(jià)數(shù)對應(yīng)。6.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式(I)和(II)的化合物以及其混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物選自以下組中富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸甲乙酯、富馬酸氫甲酯、富馬酸氫乙酯、富馬酸甲酯鈣鹽、富馬酸乙酯鈣鹽、富馬酸甲酯鎂鹽、富馬酸乙酯鎂鹽、富馬酸甲酯鋅鹽、富馬酸乙酯鋅鹽、富馬酸甲酯鐵鹽、富馬酸乙酯鐵鹽以及其混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種通式III的富馬酸酰胺其中Ra代表OR3或通過酰胺鍵結(jié)合的D-或L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR4-COOH，其中R3是氫、直鏈的或支鏈的、任選地被取代的C1-24烷基、苯基或C6-10芳烷基，且R4是天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈；且Rb代表通過酰胺鍵結(jié)合的D-或L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR5-COOH，其中R5是可以與R4相同或不同的天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈，或代表通過酰胺鍵結(jié)合的具有2-100個(gè)可以相同或不同的氨基酸的肽基團(tuán)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述天然的或合成的氨基酸的側(cè)鏈選自以下組中的側(cè)鏈Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Phe、Met、Tyr、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、瓜氨酸、Hcy、Hse、Hyp、Hyl、Orn、Sar和Me-Gly，優(yōu)選為Gly、Ala、Val、Ile、Leu和Me-Gly。1O.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中Ra是基團(tuán)-OR3，且Rb是L-氨基酸基團(tuán)-NH-CHR5-COOH或肽基團(tuán)，R5如權(quán)利要求8所定義。11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的應(yīng)用，其中所述富馬酸衍生物是含有2-10個(gè)富馬酸基團(tuán)作為重復(fù)基團(tuán)的碳環(huán)寡聚物，其中所述富馬酸基團(tuán)是源自選自以下組中的單體富馬酸、富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單酰胺、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺以及其鹽和混合物。12.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述具有1-24個(gè)碳原子的烷基選自以下組中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、2-乙基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羥基乙基、2或3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基或2，3-二甲氧基丙基，優(yōu)選甲基或乙基。13.根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中以適于經(jīng)口施用、直腸施用、透皮施用、皮膚施用、眼部施用、鼻部施用、肺部施用或非胃腸道施用的形式提供所述藥物。14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中以下述形式提供所述藥物片劑、包衣的片劑、膠囊劑、顆粒劑、用于飲用的溶液、脂質(zhì)體、納米微粒、納米膠囊、微囊劑、微片劑、丸片劑或散劑，還可以下述形式提供所述藥物填充于膠囊或囊劑中的顆粒劑、填充于膠囊或囊劑中的微片劑、填充于膠囊或囊劑中的丸片劑、填充于膠囊或囊劑中的納米顆粒、或填充于膠囊或囊劑中的散劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述藥物以納米微粒、丸片劑或微片的形式存在，它們可以任選地裝入囊劑或膠囊中。16.根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中固體經(jīng)口劑型具有腸溶包衣。17.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物含有相當(dāng)于1-500mg富馬酸的量的富馬酸衍生物。18.一種抑制PDGF誘導(dǎo)的支氣管平滑肌細(xì)胞攝入胸苷的方法，該方法包括在足以抑制所述攝入的量的富馬酸衍生物存在的情況下培養(yǎng)細(xì)胞的步驟，所述的富馬酸衍生物選自以下組中富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)和氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。19.一種抑制支氣管平滑肌細(xì)胞增殖的方法，該方法包括使支氣管平滑肌細(xì)胞直接地或間接地接觸增殖抑制量的選自以下組中的富馬酸衍生物的步驟富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)和氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。20.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式I的富馬酸二烷基酯，其中R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的C1-24烷基或C5-20芳基，且其中所述的基團(tuán)可以任選地被鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、硝基或氰基取代。21.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式II的富馬酸單烷基酯，其中R1代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的C1-24烷基或C5-20芳基，A代表氫、堿金屬或堿土金屬陽離子或生理學(xué)可接受的過渡金屬陽離子，優(yōu)選地選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Fe2+和Mn2+，且n等于1或2，且與A的價(jià)數(shù)對應(yīng)。22.根據(jù)權(quán)利要求21或22中任一項(xiàng)的方法，其中所述富馬酸衍生物選自一種或多種式(I)和(II)的化合物以及其混合物。23.權(quán)利要求19的方法，它是通過向個(gè)體給藥富馬酸衍生物而在體內(nèi)實(shí)施的。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的給藥是經(jīng)口給藥。25.選自以下組中的富馬酸衍生物在抑制支氣管平滑肌細(xì)胞增殖中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。26.選自以下組中的富馬酸衍生物在抑制PDGF誘導(dǎo)的STAT1活化中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。全文摘要根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療或預(yù)防心功能不全、尤其是左心室功能不全、心肌梗塞和心絞痛的藥物中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及選自以下組中的富馬酸衍生物在制備用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病、尤其是由過敏、感染、鎮(zhèn)痛藥、工作條件或勞累造成的哮喘，哮喘的混合形式或心源性哮喘的藥物中的應(yīng)用富馬酸二烷基酯、富馬酸氫單烷基酯、富馬酸單烷基酯鹽、富馬酸單酰胺、富馬酸單酰胺鹽、富馬酸二酰胺、富馬酸單烷基酯單酰胺、這些化合物的碳環(huán)或氧雜碳環(huán)寡聚物以及其混合物。文檔編號A61P9/00GK1829505SQ200480021724公開日2006年9月6日申請日期2004年9月3日優(yōu)先權(quán)日2003年9月9日發(fā)明者拉金德拉·庫馬爾·喬希,漢斯-彼得·斯特雷貝爾,克里斯蒂安·佐格,米夏埃爾·塔姆申請人:富馬法姆股份公司