專利名稱：生物醫(yī)用的復(fù)合基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物相容的基質(zhì)，其由至少一種高度官能化的源自天然的聚合物組成，能置換生物流體、分離組織或增強組織。本發(fā)明基質(zhì)的特征為通過延遲其化學(xué)、生物和物理降解得到在活體內(nèi)的長期持久性。
本發(fā)明提供一種方法和提供以至少一種源自天然聚合物復(fù)合基質(zhì)形式的組合物，以得到適于增加組織分離或粘性補充的醫(yī)療裝置(醫(yī)藥活性的)，其可完全生物降解，但特征在于在活體內(nèi)的長期持久性。
往往設(shè)想注入粘彈性溶液以代替天然滑液，在關(guān)節(jié)病患者體內(nèi)，因為粘多糖組分分子量的降低，天然滑液不再能確保軟骨保護功能、潤滑和對震動的吸收。這些產(chǎn)品在關(guān)節(jié)囊中迅速被消除。
在醫(yī)療應(yīng)用和化妝品應(yīng)用中都需要增強組織。
在醫(yī)療領(lǐng)域的一些場合，需要擴大某些組織以確保其功能；如聲帶、食道、尿道括約肌、及其它肌肉等。
患者可求助于美容外科手術(shù)以消除皺紋、面部疤痕、增厚嘴唇等。但是這種措施除了具有高昂的費用外，還具有許多缺點，這是因為其是侵入性和危險的方法。注入適合增強組織的材料是廣泛使用的方法。用作醫(yī)療裝置的皮下注射器針頭具有以下優(yōu)勢易于使用、精確和形成非侵入式的方法。
市場上得到的可注入材料是永久的或可生物降解的產(chǎn)品。
不可吸收的永久性產(chǎn)品目前存在兩種使用不可吸收產(chǎn)品的方法注入硅樹脂或固體粒子在媒介溶液中的懸浮液。
廣泛使用的是注入硅樹脂。但是，考慮到不希望的長期影響(皮膚的結(jié)節(jié)、潰瘍)，逐漸棄用該方法[Edgerton et al.“Indications for andpitfalls of soft tissue augmentation with liquid silicone”.Plast.Reconstr.Surg，58157-163(1976)].
注入固體微粒也能增強永久性組織。
美國專利5,344,452公開了粉狀固體的使用，其由直徑10μm～200μm的具有非常光滑表面的微粒組成。商業(yè)產(chǎn)品Artecoll和Arteplast是由聚甲基丙烯酸酯的微球在膠原質(zhì)溶液中的懸浮液組成的。
EP-A-1 091 775提出甲基丙烯酸酯水凝膠片段在透明質(zhì)酸酯溶液中的溶液。同樣也已經(jīng)使用了硅樹脂、陶瓷、碳或金屬(U.S.5,451,406，U.S.5,792,478，U.S.2002-151466)，聚四氟乙烯片段、玻璃或合成聚合物(U.S.2002-025340)的顆粒，和膠原質(zhì)球，但是結(jié)果不能令人滿意，具有副作用、生物降解和殘余物移動的問題。因此，粒子具有如下缺點的至少一種過大直徑和不規(guī)則的形狀使粒子彼此粘附，這使得通過細針頭注射很困難，過度易碎的粒子在注射過程中會破裂，注入太小的粒子會導(dǎo)致巨噬細胞和淋巴系統(tǒng)其他構(gòu)成成分對其的迅速消化，注入的粒子會移動且不吸附到周圍的細胞上。
因此這些產(chǎn)品固有的性質(zhì)導(dǎo)致的主要缺點有激活巨噬細胞的危險、構(gòu)成產(chǎn)品合成片段的移動或需要注射類固醇甚至切除手術(shù)的肉芽腫外觀。另外，此類產(chǎn)品不能在必要時進行修飾。
在可降解的生物材料中，值得一提的是膠原質(zhì)或交聯(lián)的透明質(zhì)酸的溶液。
Collagen公司開發(fā)了基于與戊二醛交聯(lián)的膠原質(zhì)的制劑。(U.S.4,582,640)。該產(chǎn)品被酶或生物化學(xué)過程、被巨噬細胞消化，被淋巴系統(tǒng)消除，因此迅速降解。所以需要重復(fù)治療。
U.S.5,137,875要求保護含有透明質(zhì)酸的膠原質(zhì)水性懸浮液或溶液的用途，但是該產(chǎn)品不能制成用于長期治療的溶液。
EP 0466300提出注入包括分散于液相中的基質(zhì)的粘彈性凝膠，該兩相由交聯(lián)并萃取得到的海蘭(Hylan)(源于動物的高分子量透明質(zhì)酸鹽)構(gòu)成。
開發(fā)透明質(zhì)酸酯及透明質(zhì)酸交聯(lián)衍生物，以增加該糖胺聚糖的吸收時間，并因此得到更長的持留時間。在適于化妝品應(yīng)用的這類產(chǎn)品中，可以引用的是Restylane，由流體相(非-交聯(lián)透明質(zhì)酸酯)和高度交聯(lián)相組成的兩相凝膠。如果分子間或者分子內(nèi)交聯(lián)的聚糖或者酸化聚糖的酯用于多種應(yīng)用，例如防止手術(shù)后粘連(EP 0 850 074，U.S.4,851,521，EP 0 341 745)，由于高水平的酶降解和酯鍵短的壽命，這些產(chǎn)品不能構(gòu)成長時間持續(xù)的效果，與醚鍵相反，酯鍵在生理環(huán)境中可降解(U.S.4,963,666)。
為增加基質(zhì)的持久性，趨向于使用高分子量的聚合物或者增加交聯(lián)度。但是如果以顯著的方式增加交聯(lián)，那么產(chǎn)品的壽命、這些高度交聯(lián)凝膠的處理，由此非常受限，因為聚合物的其它位點沒有被交聯(lián)保護，其機械地和化學(xué)地易碎并更易受破壞。
而且，交聯(lián)度增加太多可導(dǎo)致產(chǎn)品難于注入。
EP0 749 982提出以低的接枝率將抗氧化劑接枝到基質(zhì)上。
因此，很明顯現(xiàn)有的材料不能提供完美的解決辦法，應(yīng)持續(xù)探求新產(chǎn)品以增強組織、分離組織、或者粘性補充，同時滿足高度識別的生物相容材料、容易地用于臨床使用、具有在其功能不再需要時此產(chǎn)品能消失的壽命，但其壽命足以限制醫(yī)學(xué)的和外科的干擾。
發(fā)明概述盡管增強組織、分離組織和粘性補充的條件已知許多年，并已經(jīng)提出許多方案用于治療和化妝品應(yīng)用，本發(fā)明提供一種方法，并提出新型組合物使得醫(yī)療裝置長時間有效，而且沒有副作用。這些相同的組合物也被證明對構(gòu)成用于活性醫(yī)藥物質(zhì)的媒介物有用。
本發(fā)明的原理基于占據(jù)聚合鏈的許多位點，以延遲聚合物主鏈上直接的化學(xué)攻擊和酶攻擊。接枝小分子伴隨著交聯(lián)致使基質(zhì)密度增加，并因此增加其降解必需的時間，同時通過非常大的交聯(lián)度限制小分子的移動性。通過追溯到聚合物主鏈具有相同占據(jù)位點數(shù)量、但是交聯(lián)度更大的基質(zhì)，網(wǎng)狀形成和接枝這兩種官能化類型的結(jié)合，也增加基質(zhì)用于注入的容易度。如果接枝分子具有抗氧化性能，可以放大組合物長期持久性的效果。抗氧劑也可以分散在基質(zhì)中。使用纖維素的衍生物或其它在人體中不存在的天然聚合物構(gòu)成產(chǎn)品，也使得基質(zhì)在缺乏特定水解酶的情況下延遲降解。
在本發(fā)明中，術(shù)語“位點”表示聚合物鏈上所有能被攻擊的點；其可以是側(cè)功能基如羥基或羧基，或鏈如醚鍵。
醫(yī)療裝置的長期持久性效果增加醫(yī)學(xué)植入的間隔，并因此改善患者的生活質(zhì)量。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有一種或者多種醫(yī)藥活性分子的相同的組合物。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供具有長期持久性的生物相容性復(fù)合單相基質(zhì)，包括至少一種高度官能化的源自天然的聚合物。長期持久性表示活體內(nèi)壽命大于具有相同官能化程度、但是由本發(fā)明方法之外的另一方法得到產(chǎn)品的活體內(nèi)壽命，這些產(chǎn)品的特征往往是單一交聯(lián)。
適合于粘性補充或者組織擴增的物質(zhì)包括至少一種分子量大于100,000Da的聚合物，該聚合物選自聚糖，如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)素、肝素、硫酸肝素、纖維素及其衍生物，蒼耳烷及藻酸酯、蛋白質(zhì)或核酸，此聚合物通過接枝小鏈高度官能化，并且交聯(lián)形成基質(zhì)。基質(zhì)表示三維網(wǎng)絡(luò)，其由源自生物的通過交聯(lián)和接枝雙重官能化的聚合物組成。
特別地，交聯(lián)劑選自雙或多官能化的環(huán)氧化物，例如1，4-丁二醇二縮水甘油醚(也稱1，4-二(2，3-環(huán)氧丙氧基)丁烷)、1-(2，3-環(huán)氧丙基)2，3-環(huán)氧環(huán)己烷和1，2-乙二醇二縮水甘油醚、表鹵代醇和二乙烯基砜。
網(wǎng)絡(luò)化度定義為確保聚合物鏈連接的網(wǎng)絡(luò)化劑摩爾數(shù)和聚合物結(jié)構(gòu)摩爾數(shù)的比值，就可注射產(chǎn)品來說為0.5～25％，就固體來說為25～50％。
為增加基質(zhì)的空間大小和密度，并因此增加產(chǎn)品由化學(xué)和生物降解所需的時間，可通過離子鍵或者共價鍵方式接枝小鏈到基質(zhì)上，優(yōu)選地通過醚化。在基質(zhì)上這些接枝鏈占據(jù)許多位點，這顯著地增加產(chǎn)品的壽命，而且不會改變組成基質(zhì)聚合物的機械或者流變性能。加入由“餌”組成的生物和化學(xué)防護劑以機械性保護。
接枝在羥基或者羧基類官能團上的鏈，大概一方面直接保護這些反應(yīng)的官能團，另一方面通過空間位阻間接地保護其它位點不被攻擊。
接枝鏈和源自天然的小尺寸聚合物，包括比由基質(zhì)掩蔽的位點更易受攻擊的位點，或未被有機體的酶識別的聚合物。對于后者，它可以是纖維素衍生物或者其它非天然存在于人體的生物高聚物的衍生物，它們不會被有機體的酶降解，但是易于被自由基及其他反應(yīng)基團攻擊。例如其可以是羧甲基纖維素。
而且接枝鏈可以是具有抗氧化性能、或者抑制聚合物基質(zhì)降解反應(yīng)性能的未聚合鏈。例如其可以是維生素、酶或者環(huán)狀分子。
接枝量定義為接枝分子摩爾數(shù)或者接枝聚合物的摩爾數(shù)和交聯(lián)聚合物或者聚合物結(jié)構(gòu)的摩爾數(shù)之間的比值，為10～40％。
在聚合物基質(zhì)的許多位點接枝小尺寸鏈，如尺寸小于50,000Da，優(yōu)選10,000Da或者更小，能保持最終產(chǎn)品的可注射特性，這是因為網(wǎng)狀物的數(shù)量沒有增加，而存在的這些接枝鏈阻止基質(zhì)被環(huán)境介質(zhì)攻擊，并確保注射以后產(chǎn)品更長期的持久性。
接枝分子可以通過共價鍵連接到主鏈，例如，通過用選自環(huán)氧化物、表鹵代醇或二乙烯基砜的雙或多官能分子，直接酯化或醚化羥基或羧基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解相對于簡單的交聯(lián)，這種官能化的方法具有顯著的優(yōu)點。
接枝和交聯(lián)可以同時發(fā)生，或者接枝在交聯(lián)之前進行，或者反之亦然。
為延遲自由基引起的降解，具有抗氧化性能的分子也可分散于高度官能化的基質(zhì)中。
例如，維生素C，具有抗氧化性能的水微溶性分子，可被用于未感染的組織以避免有機大分子的氧化，捕獲自由基，而且也刺激細胞外基質(zhì)的合成，尤其是膠原。就皮膚學(xué)和化妝品應(yīng)用來說此效果特別有利，以提高皮膚的彈性。
具有許多優(yōu)點(抗氧化作用，對組織生長的影響和參與皮膚治療)的維生素A可以分散于該高度改性的基質(zhì)中，所述基質(zhì)根據(jù)其密度可逐漸釋放活性藥劑。
可以非常小的量釋放的褪黑激素是強有力的抗氧化劑和皮膚再生劑，并保護免疫系統(tǒng)，其也可分散于基質(zhì)中。
為延遲酶催化降解，在本發(fā)明的基質(zhì)組合物中推薦使用不是在人體中天然得到的聚合物，如纖維素衍生物，特別是羧甲基纖維素，因為不存在這些聚合物特定的水解酶。
結(jié)果，通過大幅增加空間位阻，通過嵌段大量生物和化學(xué)“可攻擊”位點，而且不使其它位點易碎，得到本發(fā)明產(chǎn)品的長期持久性效果，這要歸功于使用短鏈接枝和一定量的交聯(lián)，與當(dāng)前出售的其他產(chǎn)品相比，交聯(lián)量仍保持相對較低。
而且，這類官能化使得在基質(zhì)聚合物組分的主鏈上有許多相同的占據(jù)位點，相對于僅通過交聯(lián)改性的凝膠而言，促進了可注射性。


圖1表示本發(fā)明可注射的產(chǎn)品、和在市場可得到的兩種產(chǎn)品Juvéderm和Restylane(美國專利5,827,937的聚糖凝膠組合物)的非常低的降解作為時間函數(shù)。
本發(fā)明也涉及由至少一種源自天然且交聯(lián)的生物相容聚合物組成的復(fù)合基質(zhì)，該聚合物上接枝分子量小于50,000Da的鏈，接枝量為10～40％。
組成基質(zhì)的源自天然的生物相容聚合物選自聚糖，例如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)素、肝素、硫酸類肝素、纖維素及其衍生物、蒼耳烷、藻酸鹽(酯)、蛋白質(zhì)或者核酸。
根據(jù)優(yōu)選實施方案，源自天然的生物相容聚合物是非天然存在于人體內(nèi)的聚合物，如纖維素衍生物、蒼耳烷或者藻酸鹽，其與天然存在于人體的選自聚糖例如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)素、肝素、硫酸肝素、蒼耳烷和藻酸鹽、蛋白質(zhì)、或者核酸的至少一種聚合物交聯(lián)。
優(yōu)選地，交聯(lián)量定義為確保聚合物鏈連接的網(wǎng)絡(luò)化劑摩爾數(shù)和聚合物結(jié)構(gòu)摩爾數(shù)之間的比值，其為0.5～50％，就可注射的產(chǎn)品來說特別是0.5～25％，就固態(tài)產(chǎn)品來說為25～50％。確保鏈連接的交聯(lián)劑可為選自環(huán)氧化物、表鹵代醇和二乙烯基砜的雙或多官能分子。
基質(zhì)可以包含抗氧劑、維生素或者其它醫(yī)藥活性分散劑。
本發(fā)明也涉及上述基質(zhì)在替換、填充或者增補生物流體或者組織中的用途。
本發(fā)明也涉及得到可部分生物降解的由至少一種源自天然的聚合物組成的生物相容基質(zhì)的方法，其特征在于由以下步驟組成-一方面接枝分子量小于50,000Da的小鏈，接枝量為10～40％，
-另一方面，交聯(lián)所述聚合物主鏈以生成均一的基質(zhì)。
實施例實施例用于說明本發(fā)明，但任何情況下它們都不用于限制本發(fā)明的范圍。
第一系列實施例(實施例1～3)實施例1-(交聯(lián))將150mg的透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纖維素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％蘇打中。將其整體在混合機中均質(zhì)化直到得到透明的溶液。然后將10μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)加到該溶液中，其整體在20℃混合12小時。PH被調(diào)節(jié)到生理pH值。然后將得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限M.W.＝12,000-14,000)(凝膠1)。
實施例2-(交聯(lián))將150mg的透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纖維素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％蘇打中。其整體在混合機中均質(zhì)化以得到透明的溶液。然后將20μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)加到該溶液，其整體在20℃混合12小時。PH被調(diào)節(jié)到生理pH值。然后將得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠2)。
實施例3-(交聯(lián)并接枝)將150mg的透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纖維素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％蘇打中。將其整體在混合機中均質(zhì)化直到得到透明的溶液。然后將20μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)加到該溶液，其整體在20℃混合8小時。加入40mg的苯甲基透明質(zhì)酸酯(酯化75％，M.W.＝104Da)，并在20℃混合2小時。然后添加10mg的維生素C，并結(jié)合到粘性基質(zhì)中。PH被調(diào)節(jié)到生理pH值。然后整體混合2小時。然后得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠3)。
接枝量的計算接枝量＝((mvitC/MvitC+(mHAbenzyl/MHAbenzyl))/((mHA/MHA)+(mCMC/MCMC))＝0.246(也就是說24.6％)其中m以g為單位的重量M以g/mol為單位的聚合物單元的分子量VitC維生素CHA透明質(zhì)酸酯HAbenzyl苯甲基透明質(zhì)酸酯CMC羧甲基纖維素假定羧基官能團全部以鈉鹽形式，并且羧甲基纖維素的取代量為0.9，計算得到的接枝量是24.6％。
流變學(xué)的研究表明當(dāng)這些凝膠保持在37℃時，實施例2凝膠(凝膠2)這些性能的減少比實施例1的凝膠(凝膠1)慢。盡管迄今為止沒有進行活體內(nèi)研究，凝膠2的降解大概比凝膠1的降解緩慢，其自身一定比根據(jù)相同方法合成的但不包括透明質(zhì)酸鈉的凝膠降解得慢。通過涉及未網(wǎng)絡(luò)化羧甲基纖維素活體內(nèi)壽命和以相同濃度注入并且具有可比較分子量的未網(wǎng)絡(luò)化透明質(zhì)酸鈉對比數(shù)據(jù)表明該結(jié)果。
由于凝膠2的交聯(lián)度為實施例1的交聯(lián)度的兩倍，凝膠2的壽命大于得自實施例1的凝膠。
實施例3的凝膠(凝膠3)中占據(jù)位點的數(shù)量至少等于凝膠2的凝膠占據(jù)位點的數(shù)量，并且凝膠3的粘性隨時間推移的減少比凝膠2的粘性隨時間推移的減少慢(當(dāng)這些凝膠保持在37℃時)。
第二系列實施例(實施例4～7)實施例4-(交聯(lián))1g透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)放入10ml的1％的蘇打溶液中。其整體用混合機均質(zhì)化直到溶液變成透明的。然后添加100μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)，并且其整體在50℃再混合2小時。將溶液pH調(diào)節(jié)到生理pH，并且用磷酸鹽緩沖液將體積調(diào)整到50ml。然后得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠4)。
實施例5-(交聯(lián))1g透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)放入10ml的1％的蘇打溶液中。其整體用混合機均質(zhì)化直到溶液變成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)，并且其整體在50℃再混合2小時。將溶液pH調(diào)節(jié)到生理pH，并且用磷酸鹽緩沖液將體積再調(diào)整到50ml。然后得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠5)。
實施例6-(交聯(lián))將0.8g透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)和0.2g羧甲基纖維素(M.W.＝3×105Da)置于10ml的1％蘇打溶液中。其整體用混合機均質(zhì)化直到溶液變成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)，并且其整體在50℃再混合2小時。將溶液pH調(diào)節(jié)到生理pH，并且用磷酸鹽緩沖液將體積調(diào)整到50ml。然后得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠6)。
實施例7-(交聯(lián)并接枝)將0.8g透明質(zhì)酸鈉(M.W.＝2×106Da)和0.2g羧甲基纖維素(M.W.＝3×105Da)置于10ml的1％蘇打溶液中。其整體用混合機均質(zhì)化直到溶液變成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)，并且其整體在50℃再混合1小時20分鐘。在凝膠形成的過程中，然后將稀釋于4ml的0.5％蘇打溶液中的0.2g肝素(M.W.＝3×103Da)添加到凝膠中，并整體再次混合?；旌衔镎{(diào)節(jié)到生理pH值，并用磷酸鹽緩沖液將體積再調(diào)整到50ml。然后得到的基質(zhì)在pH＝7的磷酸鹽緩沖液中透析24小時(再生纖維素，分離極限，M.W.＝12,000-14,000)(凝膠7)。
接枝量的計算接枝量＝(mheparin/Mheparin)/((mHA/MHA)+(mCMC/MCMC))＝10.3％其中m以g為單位的重量M以g/mol為單位的聚合物單元分子量HA透明質(zhì)酸酯CMC羧甲基纖維素通過假定離子化官能團的一半是以鈉鹽形式，并且羧甲基纖維素取代量為0.9，計算的接枝量是10.3％。
另外，提出方法以定量表示實施例1～7得到不同凝膠的可注射性。此方法使用了通過27G型針頭擠出所述獲得的不同凝膠所必需的力的測量。每個得到的凝膠置于其流出口裝備有27G型針頭的1ml注射器中。通過承載器將注射器保持垂直，然后以用戶定義的恒定速率將重量施加于注射器的活塞上。檢測器測量擠出產(chǎn)品所必需的力。第一系列實施例中，擠出速率是75mm/min，第二系列實施例中擠出速率是15mm/min。
所測得實施例1～7凝膠擠出力的數(shù)值列于下表1和2。
表1

根據(jù)表中列出的結(jié)果，對于相當(dāng)?shù)慕宦?lián)量，本發(fā)明交聯(lián)并接枝凝膠的擠出力小于(由此較好的注射能力)交聯(lián)凝膠的擠出力(實施例2和表2

如以前發(fā)現(xiàn)的，增加交聯(lián)量導(dǎo)致注射產(chǎn)品所必需力的增加(凝膠4～6的比較)。對于相同的交聯(lián)量，HA/CMC交聯(lián)凝膠的注射能力更差。但是如果注射能力較高，這些凝膠的持久性也必須更長。最后的實施例(凝膠6和7的比較)強調(diào)以下事實肝素的小鏈接枝減小了擠出所必需的力，同時通過位阻并通過此聚合物的生物學(xué)性質(zhì)保護交聯(lián)的基質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種由至少一種源自天然且交聯(lián)的生物相容聚合物組成的復(fù)合基質(zhì)，其上接枝有分子量小于50,000Da的接枝鏈，以接枝分子的摩爾數(shù)和所述聚合物單元摩爾數(shù)之間的比值定義的接枝量為10～40％。
2.權(quán)利要求1的基質(zhì)，其中所述的接枝鏈是源自天然的小尺寸聚合物，優(yōu)選地為纖維素衍生物或非天然存在于人體內(nèi)的其他生物高聚物的衍生物和/或具有抗氧化性能或抑制所述基質(zhì)降解反應(yīng)性能的非-聚合物鏈，優(yōu)選維生素、酶或包括一個或多個環(huán)的分子。
3.權(quán)利要求1或2的基質(zhì)，其中所述源自天然的生物相容的聚合物選自透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)素、肝素、硫酸肝素、纖維素及其衍生物、蒼耳烷和藻酸鹽、蛋白質(zhì)或者核酸。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的基質(zhì)，其中所述源自天然的生物相容的聚合物是非天然存在于人體內(nèi)的聚合物，如纖維素衍生物、蒼耳烷或者藻酸鹽，其與天然存在于人體的選自透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、角質(zhì)素、硫酸角質(zhì)素、肝素、硫酸肝素、蒼耳烷和藻酸鹽、蛋白質(zhì)、或者核酸的至少一種聚合物交聯(lián)。
5.權(quán)利要求1～4任一項的基質(zhì)，其中網(wǎng)絡(luò)化量定義為確保所述聚合物鏈交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化劑摩爾數(shù)和所述聚合物單元摩爾數(shù)之間的比值，網(wǎng)絡(luò)化量為0.5～50％，特別地，就可注射的產(chǎn)品而言是0.5～25％，就固態(tài)產(chǎn)品而言是25～50％。
6.權(quán)利要求5的基質(zhì)，其中確保鏈交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化物質(zhì)衍生于選自環(huán)氧化物、表鹵代醇或二乙烯基砜的雙或多官能分子。
7.權(quán)利要求1～6任一項的基質(zhì)，含有抗氧化劑、維生素及其他分散的藥物活性劑。
8.權(quán)利要求1～6任一項的基質(zhì)，含有維生素或者其它分散的藥物活性劑。
9.權(quán)利要求1～8任一項的基質(zhì)在分離、替換、填充或者增補生物流體或者組織中的用途。
10.一種制備可部分生物降解的生物相容基質(zhì)的方法，所述基質(zhì)由源自天然的至少一種聚合物組成，其特征在于該方法由以下步驟組成-一方面接枝分子量低于50,000Da的小鏈，接枝量為10～40％，-另一方面，所述聚合物主鏈相互交聯(lián)以形成均一的基質(zhì)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中用選自環(huán)氧化物、表鹵代醇或二乙烯基砜的雙或多官能分子使所述分子以共價鍵的方式接枝到聚合物的主鏈上。
全文摘要
本發(fā)明涉及由至少一種源自天然且交聯(lián)的生物相容聚合物組成的復(fù)合基質(zhì)，接枝分子量小于50,000Da的小鏈，接枝量為10～40％，和制備生物相容且可部分降解的基質(zhì)的方法，所述基質(zhì)由至少一種源自天然的聚合物組成，所述方法包括一方面，接枝分子量小于10,000Da的小鏈，接枝量為10～40％，另一方面，交聯(lián)所述聚合物主鏈以生成均一的基質(zhì)。
文檔編號A61L27/14GK1829743SQ200480021652
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者洛朗斯·埃爾米特, 奧利維耶·伯努瓦 申請人:安特易斯有限公司