專利名稱：治療依賴戒斷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及戒斷癥狀的治療。具體而言，本發(fā)明涉及治療對阿片類物質(zhì)依賴的懷孕女性體內(nèi)的戒斷，還涉及新生兒體內(nèi)阿片類物質(zhì)依賴性的治療。
背景技術(shù)：
阿片戒斷或脫癮綜合征是降低或停止阿片類物質(zhì)給藥的安排中或引入阿片拮抗劑(如納洛酮或納曲酮)過程中的瞳孔擴大、傷風(鼻流粘液)、易激惹、惡心和/或嘔吐和/或腹瀉和豎毛(雞皮疙瘩)的一系列癥狀。該綜合征經(jīng)常與阿片類物質(zhì)成癮相關(guān)，因為許多成癮者不能維持他們的阿片類物質(zhì)供應，在用完藥物之前沒有逐漸減少用藥。但是，脫癮綜合征的存在不是成癮的最重要環(huán)節(jié)，因為成癮是“以禁不住使用藥物和不可抗拒地獲得和使用藥物為特征的行為模式”，盡管已知其有害效果(Goodman&Gillman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，J.G.Hardman(Ed.)，McGraw-Hill Professional Publishing，2001，p.586)。潛在治療成癮的一個環(huán)節(jié)是治療阿片類物質(zhì)脫癮綜合征。阿片類物質(zhì)成癮者可以對阿片類物質(zhì)非常耐受，因此當他們試圖自我破壞性行為時遭受嚴重和/或更長時間的脫癮綜合征。從20世紀70年代的美沙酮開始，已經(jīng)使用許多藥物來降低或預防阿片類物質(zhì)脫癮綜合征。另外，已經(jīng)研究了一些藥物來減輕成癮者的阿片類物質(zhì)“饑餓”?？紤]用這些藥物治療阿片類物質(zhì)成癮。
目前，正測試許多藥物來治療阿片類物質(zhì)成癮，例如Abbott 69024、金剛烷胺(Amantidine)、安非它酮、溴麥角隱亭、丁螺旋酮、卡馬西平(Tegretol)、氟西汀(Prozac)、氟哌噻噸、吉吡隆、LAAM、嗎吲哚、納曲酮和Schering 23390(參見Scientific American，March 1991，pp.94-103)。這些藥物中極少已被證明有效。新藥目的是替代美沙酮用于阿片類物質(zhì)依賴性，如丁丙諾啡，但是僅可獲得有限的臨床研究信息(Fudula et al.，NIDA Research Monograph 1991，105587-588)(Fudula et al.，NIDA Research Monograph 1991，105587-588)。
懷孕過程中連續(xù)的阿片類物質(zhì)濫用事關(guān)重大，因為這導致母親及其嬰兒的并發(fā)癥。推薦的策略是用合成的阿片類物質(zhì)維持懷孕女性中的阿片類物質(zhì)依賴性。根據(jù)國際準則，美沙酮是推薦的物質(zhì)。但是，與懷孕期間使用海洛因之后的新生兒脫癮綜合征(NAS)相比，在60-80％新生兒中觀察到NAS具有更長的持續(xù)期，但是沒那么嚴重(Eder et al.，Psychiatr Prax 2001，28267-69)。NAS可以具有下列一個或多個特征震顫、易激惹、過度緊張、嘔吐、打噴嚏、發(fā)熱、哺乳不良和抽搐。
最近的研究調(diào)查了其他合成阿片類物質(zhì)，包括舌下施用丁丙諾啡用于治療懷孕患者的安全性和功效。用丁丙諾啡的維持療法已證明在懷孕期間是安全且有效的，其中母親沒有連續(xù)的海洛因濫用，如通過監(jiān)督的尿毒理學所證實的(Eder et al.，Psychiatr Prax 2001，28267-69)。
丁丙諾啡是μ-阿片受體的強的部分激動劑，已經(jīng)表明其通過許多不同施用途徑施用于年輕和老年患者體內(nèi)時有效控制各種患者體內(nèi)的疼痛，所述施用途徑包括靜脈內(nèi)、硬膜外、胸廓內(nèi)或舌下(Inagaki et al.，Anesth Analg 1996，83530-536；Brema etal.，Int J Clin Pharmacol Res 1996，16109-116；Capogna et al.，Anaesthesia 1988，43128-130；Adrianensen et al.，Acta Anaesthesiol Belg 1985，3633-40；Tauzin-Fin etal.，Eur J Anaesthesiol 1998，15147-152；Nasar et al.，Curr Med Res Opin 1986，10251-255)。文獻中報道了幾種類型的丁丙諾啡透皮劑型。例如參見Hille等人的美國專利No.5,240,711；Hidaka等人的美國專利No.5,225,199；Sharma等人的美國專利No.5,069,909；Chien等人的美國專利No.4,806,341；Drust等人的美國專利No.5,026,556；Kochinke等人的美國專利No.5,613,958；和Reder等人的美國專利No.5,968,547。Lohmann Therapie-Systeme GmbH&Co.生產(chǎn)的丁丙諾啡透皮遞送系統(tǒng)目前以商品名TRANSTEC_在歐洲聯(lián)盟銷售。這些貼劑含有20、30和40mg的丁丙諾啡，大致的遞送或“流出”速率分別為35、52.5和70μg/小時。另一種阿片拮抗劑，即芬太尼的透皮遞送系統(tǒng)例如以名稱Duralgesic可通過商業(yè)途徑獲得。
丁丙諾啡已經(jīng)在人體內(nèi)證明是強的阿片類物質(zhì)拮抗劑類鎮(zhèn)痛藥，不表現(xiàn)出其他拮抗劑類鎮(zhèn)痛藥有時產(chǎn)生的擬精神病效果。在動物和人試驗中，丁丙諾啡已經(jīng)表明具有激動劑(嗎啡樣)和(嗎啡)拮抗劑雙重特征。但是，從動物和人的直接依賴性研究得出結(jié)論丁丙諾啡不產(chǎn)生明顯的生理依賴性，動物自我給藥研究和人成癮后令人歡欣效果的測定顯示產(chǎn)生精神依賴性的可能性低。在人體內(nèi)，丁丙諾啡的激動劑和麻藥拮抗劑特征已經(jīng)在阿片成癮者中證實。因此，口服6-16mg劑量范圍的丁丙諾啡已經(jīng)表明促使高度依賴性阿片成癮者體內(nèi)的脫癮表現(xiàn)為脫毒。另一方面，在涉及穩(wěn)定在較低日劑量口服美沙酮的患者的研究中，舌下施用丁丙諾啡可以替代美沙酮，而僅有低水平的不適。在該情況下，丁丙諾啡作為低內(nèi)在活性的阿片激動劑起作用。
最近的研究已經(jīng)評價了藥物依賴性母親的結(jié)果和丁丙諾啡維持對新生兒發(fā)病率的影響(Jernite et al.，Arch.Pediatr.，1999，6(11)1179-85)。該研究表明在懷孕期間使用丁丙諾啡減少胎兒/嬰兒體內(nèi)的依賴并發(fā)癥，如早熟、生長遲緩、胎兒窘迫和胎兒死亡。
懷孕成癮者中主動濫用阿片類物質(zhì)的對胎兒后果包括氧化作用降低，導致由于母親呼吸抑制所致的多種器官損傷；由于阿片所致營養(yǎng)不足或精神錯亂引起的母親營養(yǎng)不良，導致宮內(nèi)營養(yǎng)不良；由于發(fā)育過程中接觸阿片引起阿片受體下調(diào)，導致異常神經(jīng)發(fā)育，和替代性異常神經(jīng)通路發(fā)育；暴露于其他胎兒毒素，因為多數(shù)非法獲得的阿片都是污染的；暴露于其他胎兒毒素，因為受阿片毒害的母親判斷能力減退；和暴露于外傷(有意和無意)，因為受阿片毒害的母親判斷能力減退。
有關(guān)丁丙諾啡對胎兒的直接和間接作用的信息對于確定其治療懷孕阿片成癮者的潛力來說是重要的。此外，丁丙諾啡在母體循環(huán)中的治療水平可能對胎兒不具有間接作用(通過胎盤)(Nanovskaya et al.，J.Pharmacology and Exp.Ther.2002，30026-33)。該研究觀察到，丁丙諾啡向胎兒循環(huán)的低水平跨胎盤轉(zhuǎn)移解釋了關(guān)于懷孕期間使用藥物治療的母親的有限數(shù)目的報道中中度的/不存在新生兒戒斷。另外，與美沙酮治療相比，丁丙諾啡治療顯示為懷孕母親良好接受，這由對治療的依從性所證明(Fischer et al.，Addiction 2000，95(2)239-244)。目前對于成癮的丁丙諾啡治療預防和治療脫癮綜合征，并可減輕阿片類物質(zhì)“饑餓”。用于阿片類物質(zhì)成癮的丁丙諾啡通過每日或隔日舌下片劑或舌下溶液來遞送。
雖然美沙酮是目前在美國批準用于維持療法的唯一阿片類物質(zhì)激動劑(against)，丁丙諾啡具有治療阿片依賴性的許多期望特征(a)在中度依賴性個體中替代阿片的能力；(b)當停藥時非常溫和的脫癮作用；和(c)非常好的安全性。
然而，對于維持療法，存在舌下施用丁丙諾啡產(chǎn)品用于治療阿片成癮的潛在問題，如需要頻繁給藥。這限制治療期間成癮者的活動，經(jīng)常產(chǎn)生這么一種感覺由于計劃性的監(jiān)督給藥，恢復生產(chǎn)性生活將是困難的。
因此，對于一般人群和特別的藥物依賴性懷孕女性來說，用于治療藥物依賴性的有效療法的缺乏強烈表明需要新的方法。本發(fā)明旨在滿足這一需求和其他需求，并提供旨在預防和/或治療阿片類物質(zhì)依賴性懷孕女性及其胎兒中脫癮綜合征的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了能夠治療需要這種治療的藥物依賴性或阿片類物質(zhì)耐受性患者體內(nèi)戒斷或脫癮綜合征的特定丁丙諾啡方案。
本發(fā)明提供了治療需要這種治療的藥物依賴性或阿片類物質(zhì)耐受性患者體內(nèi)戒斷或脫癮綜合征的方法，該方法包括透皮施用有效減輕患者戒斷癥狀的量的丁丙諾啡。優(yōu)選的是，所述患者是懷孕女性。所述女性例如對諸如海洛因的阿片成癮。
本發(fā)明還提供了治療患者體內(nèi)戒斷或脫癮綜合征的方法，包括向患者施用(1)第一種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第一給藥期；(2)第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第二給藥期，所述第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更大劑量的丁丙諾啡；和(3)第三種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)至少2天的第三給藥期，所述第三種劑型包含與第二種劑型相比更大劑量的丁丙諾啡。
在具體的實施方案中，所述的第一種、第二種和第三種透皮劑型分別大致含有下表一行中所示量的丁丙諾啡

優(yōu)選的是，所述給藥方案導致第三種劑型后平均血漿丁丙諾啡濃度約為800pg/ml的血漿丁丙諾啡分布。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法還包括在第三給藥期之后施用第四種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)第四給藥期。例如，第四種劑型可以包含例如10、20、30或40mg的丁丙諾啡，持續(xù)7天的給藥期。
在具體的實施方案中，一旦所述戒斷癥狀消失，所述劑型的劑量逐漸降低。
可以通過選自外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)、經(jīng)粘膜裝置和離子電滲遞送系統(tǒng)的透皮系統(tǒng)進行透皮施用。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及更快速實現(xiàn)有效治療和/或預防需要治療的患者體內(nèi)脫癮綜合征的方法。在優(yōu)選的實施方案中，該方法用于治療阿片類物質(zhì)依賴性懷孕女性，并減輕受治療母親的新生兒中的脫癮綜合征。因此，本發(fā)明的方法可以用于治療或預防懷孕女性體內(nèi)由例如海洛因引起的戒斷。根據(jù)本發(fā)明待治療的懷孕女性可以是在懷孕之前依賴于處方藥或非處方藥的女性，或在懷孕期間變?yōu)橐蕾囆缘呐浴?br> 所述方法包括以特定劑型和方案向患者施用有效量丁丙諾啡。所述的劑型和方案涉及以逐漸遞增的丁丙諾啡劑量向患者施用一系列的透皮劑型。優(yōu)選的是，劑量增加快速，以便在盡可能短的時間內(nèi)獲得效果，同時使太高初始劑量的丁丙諾啡的副作用最小化。
本發(fā)明的透皮給藥方案提供了施用丁丙諾啡以治療依賴性的更有效方法。如果施用于懷孕女性，本方法減輕胎兒(和后來的新生幾)體內(nèi)脫癮的發(fā)生，同時治療藥物依賴性的懷孕母親。此外，該方法不需要每天監(jiān)督給藥。因此，該方法增加患者依從藥物治療的程度和治療功效。事實上，在某些實施方案中，本發(fā)明有利地實現(xiàn)了控制懷孕女性、胎兒和分娩后新生兒體內(nèi)戒斷的更高功效。
本發(fā)明的給藥方案還可替代地用術(shù)語施用含遞增劑量的丁丙諾啡的一系列透皮劑型來描述。這指將透皮劑型應用于成癮患者，優(yōu)選懷孕女性，可以導致更快速地達到足以預防和/或治療患者脫癮綜合征的丁丙諾啡血液水平。治療可以一直維持到認為患者準備好向下滴定(down-titration)時。在懷孕期間通常不啟動向下滴定，因為有恢復至主動成癮的風險，對未出生兒產(chǎn)生危險。
例如，一系列透皮劑型可以以下列給藥方案施用，其中第一劑型含有5mg丁丙諾啡，然后是兩種后續(xù)的5mg和10mg劑型。作為替代方案，所述劑型可以包括10mg和10mg丁丙諾啡，或20mg丁丙諾啡。在具體的實施方案中，使用30mg和/或40mg丁丙諾啡劑量水平。
本文所用的“BTDS”指“丁丙諾啡透皮系統(tǒng)”，“BTDS X”指含有X毫克丁丙諾啡的透皮劑型，其中“X”是大于0的數(shù)。因此，“BTDS 5”含有約5mg丁丙諾啡。優(yōu)選的是，BTDS含有堿或鹽形式的丁丙諾啡，更優(yōu)選含有堿形式的丁丙諾啡。
鎮(zhèn)痛藥的“鎮(zhèn)痛有效”量指能夠降低患者感受的疼痛水平的藥劑的量?；颊吒惺艿奶弁此娇梢允褂靡曈X近似評價量尺(VAS)或李克特式量表來評價。VAS是直線，線的一端代表無疼痛、線的另一端代表可想象的最嚴重疼痛。要求患者在每個時間點在線上標記他們認為其疼痛所在的位置，從無疼痛到標記處的長度可以與整個量尺的長度相關(guān)。李克特式量表是等級量表，通常在1-5的范圍內(nèi)，基于與陳述一致或不一致的程度。一種相似類型的量表，雖然基于11點量表(從0到10)，也可以使用。這種疼痛量表可以用于可視化治療期間患者所感受疼痛水平的變化，如啟動疼痛治療之前和之后患者或患者群體感受的疼痛水平的下降。
丁丙諾啡本發(fā)明涉及丁丙諾啡或其藥學上可接受的鹽、醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體(diasteriomer)、外消旋物、多晶型物，或其溶劑化物。在藥理學上，不局限于任何特定的理論，丁丙諾啡在本領(lǐng)域中認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)和外周組織中μ阿片受體的部分激動劑。丁丙諾啡具有完全μ阿片激動劑的許多作用，如鎮(zhèn)痛。部分激動劑通常包括與受體具有親和力的化合物，但是和完全激動劑不同，僅刺激小程度的藥理學作用，即使在高比例的受體被所述化合物占據(jù)也是如此。在許多動物模型中證明了丁丙諾啡對鎮(zhèn)痛的“天花板效應”(即增加劑量不產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛效果)。其高度親脂，并且從阿片受體的解離緩慢。還認為丁丙諾啡以高親和力和μ與κ1受體結(jié)合，以較低親和力與δ受體結(jié)合。在κ受體上的固有激動劑活性似乎受限制，大多數(shù)證據(jù)表明丁丙諾啡在κ受體上具有拮抗劑活性。κ激動作用的缺失使丁丙諾啡沒有激動劑/拮抗劑藥物經(jīng)?？梢姷臒┰瓴话埠蛿M精神病作用。其他研究表明丁丙諾啡的阿片拮抗劑作用可以通過與δ阿片受體相互作用而介導。
在本領(lǐng)域已知丁丙諾啡與μ受體緩慢結(jié)合，并與之緩慢解離。丁丙諾啡對μ受體的高親和性以及丁丙諾啡與受體緩慢結(jié)合并與之解離被認為可解釋延長鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間，并部分解釋導致對該藥物觀察到的受限的生理依賴性潛力。高親和性的結(jié)合還解釋了丁丙諾啡能阻斷施用的其他阿片類物質(zhì)的μ激動劑作用的事實。
和其他阿片激動劑類似，丁丙諾啡產(chǎn)生劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛作用。尚未完全解釋其確切的作用機制，但是鎮(zhèn)痛作用似乎緣自丁丙諾啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中μ受體和可能的κ阿片受體的高親和力。該藥物還改變痛覺閾值(傳入神經(jīng)末端對有害刺激的閾值)。以重量為基，胃腸外丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛效力是胃腸外嗎啡的約25-約50倍，是噴他佐辛的約200倍，是哌替啶的約600倍。
鹽和衍生物本發(fā)明也包括使用活性化合物的各種藥學上可接受的鹽、醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物和改變水溶性的衍生物。本發(fā)明還包括使用所述化合物的所有有活性的、單獨的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物和其他異構(gòu)體。本發(fā)明還包括使用該化合物的所有多晶型物和溶劑化物，如水合物和用有機溶劑形成的那些。這些異構(gòu)體、多晶型物和溶劑化物可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備，如通過區(qū)域?qū)Ｒ坏暮?或?qū)τ丑w選擇性的合成及拆分來制備。
所述化合物合適的鹽包括但不限于酸加成鹽，如用鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸(salicyclic)、對氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制備的鹽；用糖精制備的鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；和用有機或無機配體形成的鹽，如季銨鹽。
其他合適的鹽包括但不限于化合物的乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴化物、甲基硝酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、pantothernate、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、唾液酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物和戊酸鹽。
本發(fā)明包括化合物的前藥。前藥包括但不限于在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為丁丙諾啡的丁丙諾啡功能性衍生物。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)程序例如描述在”Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elservier，1985中。
透皮劑型透皮劑型是遞送許多活性治療有效藥劑的方便劑型，所述藥劑包括但不限于鎮(zhèn)痛藥，例如阿片類鎮(zhèn)痛藥。典型的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括但不限于芬太尼、丁丙諾啡、羥戊甲嗎啡和其他高效麻醉劑。透皮劑型對于活性藥劑的定時釋放和持續(xù)釋放尤其有用。
透皮劑型可以分為透皮給藥制品和透皮給藥組合物。最常見的透皮給藥制品是使用流體儲存器(fluid reservoir)或藥物存在于粘合劑中(drug-in-adhesive)的基質(zhì)系統(tǒng)的擴散驅(qū)動的透皮系統(tǒng)(透皮貼劑)。透皮給藥組合物包括但不限于外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)和裝置，以及離子電滲(電擴散)遞送系統(tǒng)。優(yōu)選的是，透皮劑型是透皮貼劑。
根據(jù)本發(fā)明使用的透皮貼劑型包括由不能透過丁丙諾啡的藥學上可接受材料制成的襯層。襯層優(yōu)選充當丁丙諾啡的保護性覆蓋物，還提供支撐功能。適于制備襯層的合適材料的實例是高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯如聚鄰苯二甲酸乙二醇酯的膜、金屬箔、這些合適聚合物膜的金屬箔疊片、織物，如果儲庫的組分由于其物理性能不能透過織物，等等。優(yōu)選的是，用于襯層的材料是這些聚合物膜與金屬箔如鋁箔的疊片。襯層可以是提供所期望保護和支撐功能的任意合適厚度。合適的厚度可以是約10-約200μm。所期望的材料和厚度對于技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
在某些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型含有藥學上或生物學上可接受的聚合物基體層。通常，用于形成聚合物基體的聚合物是能夠形成薄壁或涂層的聚合物，藥物能夠以受控速率通過它們。適于包含在聚合物基體中的示例性材料的非限制性名單包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡膠、合成的橡膠樣均聚物、共聚物或嵌段共聚物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、包括硅氧烷共聚物如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物的硅氧烷、纖維素聚合物(如乙基纖維素和纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯，及其混合物。包含在聚合物基體層中的示例性材料是具有常見聚二甲基硅氧烷結(jié)構(gòu)的硅氧烷彈性體(如硅氧烷聚合物)。優(yōu)選的硅氧烷聚合物交聯(lián)，并且是藥學上或生物學上可以接受的。包含在聚合物基體層中的其他優(yōu)選材料包括硅氧烷聚合物，其是具有二甲基和/或二甲基乙烯基硅氧烷單元的可交聯(lián)共聚物，可使用合適的過氧化物催化劑進行交聯(lián)。還優(yōu)選的是由基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物(具體是線形苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物)、聚異丁烯、基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物組成的那些聚合物。
聚合物基體層可以任選地包括藥學上可接受的交聯(lián)劑。合適的交聯(lián)劑例如包括四丙氧基硅烷。根據(jù)本發(fā)明方法使用的優(yōu)選透皮遞送系統(tǒng)包括持續(xù)所期望給藥期的將劑型固定于患者皮膚的粘合層。如果劑型的粘合層不能提供持續(xù)所期望時期的粘合，例如可以通過用粘合帶如橡皮膏將劑型固定于患者的皮膚，以維持劑型與皮膚的接觸。
粘合層優(yōu)選包括使用本領(lǐng)域公知的、與所述劑型藥學上相容且優(yōu)選低致敏性的任意粘合劑，如聚丙烯酸粘合聚合物、丙烯酸酯共聚物(如聚丙烯酸酯)和聚異丁烯粘合聚合物。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，粘合劑是低致敏性且壓力敏感性接觸粘合劑。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型還任選包括滲透增強劑。滲透增強劑是促進丁丙諾啡的滲透和/或吸收以透過患者的皮膚并進入血流的化合物。滲透增強劑的非限制性名單包括聚乙二醇、表面活性劑等。
作為替代方案，可以通過在敷到患者的所期望部位之后用例如封閉繃帶(occlusive bandage)封閉劑型來增強丁丙諾啡的滲透。還可以通過例如夾、剃或使用脫毛劑去除敷用部位的毛發(fā)來增加滲透。另一種滲透增強方法是熱。人們認為可以在敷用透皮劑型的過程中在敷用部位使用諸如紅外線燈的輻射熱形式來增強滲透。本發(fā)明的保護范圍中也包括增強丁丙諾啡滲透的其他手段，例如使用離子電滲裝置。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選透皮劑型包括例如由聚酯制成的非滲透性襯層；例如由聚丙烯酸酯和含有丁丙諾啡及其他期望藥用助劑如軟化劑、滲透增強劑、粘度劑等的基質(zhì)組成的粘合層。
活性劑丁丙諾啡可以包括在藥物儲存器中的裝置、藥物基質(zhì)或藥物/粘合層中。貼劑的面積和單位面積上活性劑的量決定極限劑量，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于確定。
某些優(yōu)選的透皮遞送系統(tǒng)還包括儲存器或基質(zhì)中的軟化劑。合適的軟化劑包括諸如十二醇、十一醇、辛醇的高級醇，羧酸酯，其中醇成分還可以是聚乙氧基化的醇，二羧酸二酯如二正丁基己二酸酯，和甘油三酸酯，尤其是辛酸/癸酸的中級鏈甘油三酸酯或椰子油。合適軟化劑的其他實例是例如諸如甘油和1，2-丙二醇的多價醇，以及諸如乙酰丙酸和辛酸的軟化劑，其也可以用聚乙二醇醚化。
本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)也可以包括丁丙諾啡溶劑。優(yōu)選的是，溶劑將丁丙諾啡溶解到足夠的程度，從而避免完全的鹽形成。合適溶劑的非限制性名單包括具有至少一個酸性基團的溶劑。尤其合適的是二羧酸的單酯，如戊二酸單甲酯和己二酸單甲酯。
包括在儲存器或基質(zhì)中的其他藥學上可接受的成分包括溶劑，例如醇，如異丙醇；如上述的滲透增強劑；和粘度劑，如纖維素衍生物、天然或合成樹膠，如瓜爾膠，等等。
在優(yōu)選的實施方案中，透皮劑型包括可移除的保護性剝離層?？梢瞥谋Ｗo層在敷用之前取下，可以由用于上述襯層的材料制成，只要其可以通過例如硅氧烷處理而易于移除。其他可移除的保護層例如是聚四氟乙烯、處理的紙、水鋁英石、聚氯乙烯等。通常，可移除的保護層與粘合層接觸，提供將粘合層的完整性維持到所希望的敷用時間的方便手段。
根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型的組合物和所用裝置的類型對于本發(fā)明的方法并不關(guān)鍵，只要所述裝置遞送活性劑如丁丙諾啡持續(xù)所期望的時間，并且以所期望的流動速率，即透皮劑型中活性劑滲入個體皮膚的速率。
根據(jù)本發(fā)明使用的某些優(yōu)選透皮劑型在Hille等人的美國專利No.5,240,711(轉(zhuǎn)讓給LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH&Co.)中進行了描述，其通過引用并入本文。這種丁丙諾啡透皮遞送系統(tǒng)可以是具有含丁丙諾啡和任選的滲透增強劑與壓敏粘合劑的不可滲透襯層的復合疊層。根據(jù)美國專利No.5,240,711的優(yōu)選透皮劑型包括(i)不可滲透丁丙諾啡的聚酯襯層；(ii)聚丙烯酸酯粘合層；(iii)隔離聚酯層；和(iv)含有丁丙諾啡或其鹽、丁丙諾啡溶劑、軟化劑和聚丙烯酸酯粘合劑的基質(zhì)。丁丙諾啡溶劑可以存在或不存在于最終制劑中。優(yōu)選的是，基質(zhì)包括約10-約95％(重量)的聚合物材料，約0.1-約40％(重量)的軟化劑，和約0.1-約30％(重量)的丁丙諾啡。丁丙諾啡堿或其藥學上可接受鹽的溶劑含量可以是約0.1-約30％(重量)。
本發(fā)明的劑型還可以包括一種或多種滅活劑。術(shù)語“滅活劑”指滅活或交聯(lián)活性劑以降低透皮劑型濫用可能性的化合物。滅活劑的非限制性實例包括但不限于聚合劑、光引發(fā)劑和福爾馬林。交聯(lián)或聚合劑的實例包括二異氰酸酯、過氧化物、二酰亞胺、二元醇、三元醇、環(huán)氧化物、氰基丙烯酸酯和UV活化的單體。
本領(lǐng)域中公知的任意合適的添加劑、滅活劑和劑型也可以與本發(fā)明方法組合使用。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法用于治療藥物依賴性懷孕女性中的戒斷癥狀。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法用于通過治療依賴性懷孕母親來預防新生兒中的戒斷癥狀。
本發(fā)明的方法優(yōu)選包括以實現(xiàn)丁丙諾啡在患者體內(nèi)的血漿濃度逐漸增加的方式施用丁丙諾啡。在優(yōu)選的實施方案中，通過本發(fā)明方法實現(xiàn)的血漿分布可以描述如下首次滴定施用兩貼20mg丁丙諾啡貼劑后平均血漿丁丙諾啡濃度為約800pg/ml。
局部用制劑通常含有懸浮劑和任選的削泡劑。這種局部用制劑可以是液體灌藥、醇溶液、外用清洗劑、清潔乳、皮膚凝膠、皮膚洗液，和乳霜或凝膠配方形式的洗發(fā)精(包括但不限于水溶液和懸液)。
作為替代方案，丁丙諾啡可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式施用，所述的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如可以包括在透皮制品或透皮組合物中的小單層(unilamellar)囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由諸如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿的各種磷脂形成。
透皮劑型可以通過本領(lǐng)域公知的任意方法配制，可以根據(jù)建議施用。這些劑型在美國專利No.4,806,341；5,240,711和5,968,547中進行了描述。
施用本發(fā)明的單位劑型施用于患有或預防阿片脫癮綜合征的患者，優(yōu)選人。在優(yōu)選的實施方案中，所述患者是懷孕女性。本發(fā)明的單位劑型可以以規(guī)定的給藥方案施用，以在降低任何潛在毒性發(fā)生的同時獲得最佳活性。例如，該方法涉及以包含一系列透皮劑型的給藥方案向患者施用有效量的丁丙諾啡，所述給藥方案提供約800pg/ml丁丙諾啡的濃度。
本發(fā)明的給藥方案包含幾個離散的給藥期。所述給藥期是系列透皮劑型之一施用于患者的時間，給藥方案將由使用系列透皮劑型中每一個的獨立給藥期組成。因此，例如，系列中的第一種透皮劑型可以由患者戴最多連續(xù)5天，優(yōu)選約連續(xù)2天。取下時，患者可以再戴第二種劑型持續(xù)另一時期，優(yōu)選最多連續(xù)5天，更優(yōu)選約連續(xù)2天，然后，患者戴第三種劑型再持續(xù)至少2天。在優(yōu)選的實施方案中，給藥方案的總治療時間是6天，直到獲得所期望劑量。該劑量可以維持無限長。如果需要增加劑量，則可以以合適間隔如每3-7天增加劑量。
在特定的實施方案中，給藥方案盡可能在發(fā)現(xiàn)阿片脫癮綜合征的可能性時就開始。在一個實施方案中，首次劑型起始于5mg丁丙諾啡持續(xù)2天，然后5mg持續(xù)2天，然后10mg持續(xù)至少2天，優(yōu)選不超過約10天，最優(yōu)選不超過約7天。在另一個實施方案中，方案在Q2(“兩天”)時間表上逐漸增加，使得患者在啟動治療6天后總共為20mg。在另一個實施方案中，根據(jù)患者需要，可以用相同或更高劑量的丁丙諾啡施用后續(xù)劑量。如果貼劑的初次組合就達到了目標血漿水平，治療方案可以連續(xù)使用無限長的時間，以約每2天-約每7天或每周的頻率改變貼劑，這根據(jù)需要而定。在患者需要高丁丙諾啡血漿水平且擁有普通技術(shù)的醫(yī)生許可的情況下，可以通過施用更高劑量的單一貼劑或一起包含更高劑量的多重貼劑來實現(xiàn)這一點。例如，可以同時將2-4個BTDS 20或多個BTDS 30或40施用于患者。
丁丙諾啡的劑量可以根據(jù)諸如疾病狀態(tài)、個體情況、體重和年齡的多種因素而變。根據(jù)多種因素選擇預定的給藥間隔或方案，所述因素包括患者物種、年齡、重量和醫(yī)療條件；待治療疾病的嚴重程度；所選的透皮遞送系統(tǒng)；和所用丁丙諾啡的特定形式。根據(jù)本公開內(nèi)容，具有普通技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)將易于確定并開出有效量的所需藥物，以預防、對抗或抑制病癥的進程。獲得產(chǎn)生療效而無毒性的范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳決定需要基于目標部位對藥物利用性動力學的治療方案。這涉及考慮藥物的吸收、分布、代謝和排泄。
作為透皮劑型施用時，本發(fā)明的組合物或劑型可以提供到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的任意身體部位。例如，組合物或劑型可以提供至患者的臂、軀干、背部或胸部。在對于懷孕女性的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選放置在上臂或背部。重復劑量優(yōu)選不每次施用于相同部位，而是施用于不同部位。例如，每次放置可以輪換到不同區(qū)域，使得1個月后再施用于相同部位。
通常，局部用制劑含有約0.01-約100重量％、優(yōu)選約3-約80重量％的化合物，基于局部用制劑的100％總重量。通常，透皮劑型含有約0.01-約100重量％、優(yōu)選約3-約50重量％的化合物，基于劑型中丁丙諾啡制劑的100％總重量。
用于本發(fā)明方法的劑型可以單獨施用，或者和其他活性劑組合施用。對于和多于一種的活性劑聯(lián)合治療，在活性劑是單獨的劑量制劑時，可以同時施用活性劑，或者以相互交錯的時間施用它們中的每一種。當和上述其他活性劑組合施用時可以調(diào)整給藥量，以達到所期望的效果。作為替代方案，這些多種活性劑的單位劑型可以單獨優(yōu)化和組合，以達到與單獨使用其中一種活性劑相比病態(tài)減輕的協(xié)同效果。
在示例性實施方案中，患者是穩(wěn)定美沙酮維持治療的阿片成癮的懷孕女性。除了她常規(guī)的美沙酮劑量外，每個患者還接受BTDS 5持續(xù)3天。在第3天，當觀察無困難后，醫(yī)生除下她的BTDS 5，并將其更換為BTDS 10持續(xù)3天，同時將她的美沙酮降低25％。在第6天，觀察無困難后，她的醫(yī)生取下BTDS 10，并將其更換為BTDS20持續(xù)3天，同時將她的美沙酮再降低25％。在第9天，觀察無困難后，她的醫(yī)生增加第二個BTDS 20，并將她的美沙酮降低至原劑量的10％。在第11天，觀察無困難后，醫(yī)生中斷她的美沙酮，在孕期的剩余時間中用2個BTDS 20s每周一次護理她，。沒必要預防性治療嬰兒。
藥盒本發(fā)明還提供實施本發(fā)明的組分可以方便地以藥盒形式提供的實施方案。在其最簡單的實施方案中，本發(fā)明的藥盒提供設(shè)定數(shù)目的設(shè)定劑量的丁丙諾啡貼劑，其中劑量根據(jù)患者的需要而設(shè)定。例如，起始藥盒提供將總劑量在6天期間逐漸增加到20mg的劑量。在優(yōu)選實施方案中，藥盒含有2-5mg、和1-10mg丁丙諾啡貼劑，在6天期間總計20mg。長期藥盒將包括隨后的劑量貼劑，其可以包括治療特定患者的合適劑量。這些可以包括5、10、20、30或40mg貼劑。在優(yōu)選的實施方案中，藥盒還含有逐漸降低給藥方案的貼劑。作為替代方案，可以提供隨后逐漸降低的藥盒，以在分娩之前降低劑量。有關(guān)如何敷用貼劑、保存單位和治療方案細節(jié)的印刷說明書也包括在所有藥盒中。
本發(fā)明的優(yōu)選藥盒優(yōu)選包括包裝和印刷的使用說明書，如包裝或包裝插頁上的使用說明書。藥盒中的丁丙諾啡貼劑可以針對患者進行標記(即顏色、天數(shù)或劑量數(shù)等)。例如，印刷的說明書可以描述如何使用給藥方案來治療或預防腹瀉或其他胃腸病癥或疾病。
在其他實施方案中，藥盒將包括用于處理用過的丁丙諾啡貼劑的處理容器或裝置?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任意容器或裝置來防止或限制貼劑內(nèi)藥物的潛在性濫用。本文所用的術(shù)語容器具有其最廣義的含義，即盛材料的任意容器。
本發(fā)明的范圍并不受本文所述具體實施方案的限制。事實上，除了本文描述的那些之外，根據(jù)前面的說明書和附圖
，本發(fā)明的多種修改對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這些修改落在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。還應理解所述數(shù)值是大約值，是為了說明而提供的。
整篇申請中引用了專利、專利申請、出版物、常規(guī)方法等，其全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。
權(quán)利要求
1.治療需要這種治療的藥物依賴性或阿片類物質(zhì)耐受性患者體內(nèi)戒斷或脫癮綜合征的方法，所述方法包括透皮施用有效減輕患者體內(nèi)戒斷癥狀的量的丁丙諾啡。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的患者是懷孕女性。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的懷孕女性對阿片成癮。
4.權(quán)利要求1的方法，包括(a)向所述患者施用第一種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第一給藥期；(b)向所述患者施用第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第二給藥期，其中第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更大劑量的丁丙諾啡；和(c)向所述患者施用第三種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)至少2天的第三給藥期，其中第三種劑型包含比第二種劑型更大劑量的丁丙諾啡。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述給藥方案導致施用第三種劑型后平均血漿丁丙諾啡濃度約為800pg/ml的血漿丁丙諾啡分布。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的第一種、第二種和第三種透皮劑型含有下表中一行所示的丁丙諾啡量
7.權(quán)利要求4的方法，其還包括根據(jù)患者需要的給定時間段的隨后劑型的延長隨后給藥期，以實現(xiàn)由藥物依賴或耐受所致戒斷或脫癮的預期緩解。
8.權(quán)利要求7的方法，其中隨后的劑型包含10mg丁丙諾啡。
9.權(quán)利要求7的方法，其中隨后的劑型包含20mg丁丙諾啡。
10.權(quán)利要求7的方法，其中隨后的劑型包含30mg丁丙諾啡。
11.權(quán)利要求7的方法，其中隨后的劑型包含40mg丁丙諾啡。
12.權(quán)利要求7的方法，其中隨后的劑型每7天更換一次。
13.權(quán)利要求7的方法，其還包括戒斷癥狀一旦消失，便逐漸減少隨后劑型的劑量。
14.權(quán)利要求7的方法，其中所述的給藥方案導致施用隨后的劑型后平均血漿丁丙諾啡濃度約為800pg/ml的血漿丁丙諾啡分布。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述的透皮劑型選自外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)、經(jīng)粘膜裝置和離子電滲遞送系統(tǒng)。
全文摘要
描述了用于治療懷孕的藥物依賴性或阿片類物質(zhì)耐受性患者體內(nèi)戒斷或脫癮綜合征的丁丙諾啡給藥方案。該方法包括通過透皮施用有效減輕戒斷癥狀的量的丁丙諾啡來治療患者的戒端或脫癮綜合征。例如，第一種含丁丙諾啡的透皮劑型可以施用不超過約5天的第一給藥期；第二種含丁丙諾啡的透皮劑型施用不超過約5天的第二給藥期，所述第二種劑型包含與第一種劑型相比相同或更大劑量的丁丙諾啡；和第三種含丁丙諾啡的透皮劑型施用至少2天的第三給藥期，所述第三種劑型包含與第二種劑型相比相同或更大劑量的丁丙諾啡。
文檔編號A61KGK1829482SQ200480021563
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者布魯斯·E·雷登貝格, 丹尼爾·A·斯皮克 申請人:歐洲凱爾特公司