專利名稱：人用阿片類毒品戒毒疫苗的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制品技術(shù)領(lǐng)域，特別是一類用于阿片類毒品成瘸者戒斷治療的新的生物制品。
阿片類毒品成癮后的戒斷是十分困難的，特別是要戒斷吸食者的精神依賴更為困難。目前采用的戒毒療法主要有凍火雞療法，即對于毒癮較小的吸毒者在不給予任何藥物的情況下強(qiáng)制戒除；遞減法，即通過逐次減少給予的毒品，如嗎啡、度冷丁等量以逐漸解除吸毒者對毒品的生理依賴；替代法，通過使用成癮性較小的藥物，如美沙酮、二氫埃托啡等替代毒品以解除吸毒者對毒品的生理依賴等。上述戒毒療法的主要目的是減少吸毒者在戒毒過程中出現(xiàn)的戒斷癥狀，使吸毒者的身體逐漸適應(yīng)，比較平穩(wěn)地解除吸毒者對毒品的生理依賴。
然而，上述戒毒療法僅能解除吸毒者對毒品的生理依賴，而不能消除吸毒者對毒品的精神依賴，即吸毒者渴望體驗吸毒時毒品產(chǎn)生的精神作用。這樣的精神依賴是毒品戒斷的最大難點，也是戒毒人員復(fù)吸率極高的最主要原因。
而目前用于毒品戒斷治療的藥物如嗎啡、度冷丁、美沙酮、二氫埃托啡及含有以上成分或類似成分的復(fù)方藥物均可對毒品戒斷癥狀有控制作用，但不能消除吸毒者對毒品的心理依賴。
免疫預(yù)防，即用接種疫苗的方法預(yù)防和治療疾病是一項十分古老并且目前仍在使用和發(fā)展的技術(shù)。免疫療法曾經(jīng)十分成功地消滅天花、脊髓灰質(zhì)炎等重大疾病，但到目前為止，疫苗主要還是用于預(yù)防病毒性疾病和細(xì)菌性疾病。
以小分子藥物為“半抗原”與具有抗原性的大分子物質(zhì)結(jié)合成完全抗原并在動物體內(nèi)用以誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，在1930年代就已經(jīng)實現(xiàn)。用嗎啡與牛血清白蛋白偶聯(lián)成完全抗原在動物體內(nèi)誘導(dǎo)抗體，并用所提取的抗體進(jìn)行藥物檢測已是一項公知技術(shù)，但此技術(shù)尚未用于人對阿片類毒品成癮的戒斷治療。1970年，美國的S.Spector和C.W.Parker等人完成了用嗎啡作為半抗原，與蛋白質(zhì)等大分子偶聯(lián)，在動物體內(nèi)誘導(dǎo)抗體用于藥物檢驗的試驗研究工作(Science168，1347)。此后，對于阿片類物質(zhì)的偶聯(lián)抗原的制備國外已進(jìn)行了大量的工作(B.H.WainerScience 176，1144等)。然而，上述研究工作僅限于從動物體內(nèi)提取抗體用于藥物的免疫檢測，迄今為止，尚未見有偶聯(lián)阿片類生物堿抗原用于戒毒治療及人用阿片類毒品戒毒疫苗的報道。
本發(fā)明的目的是將偶聯(lián)阿片類生物堿抗原用于阿片類毒品成瘸者作免疫戒斷治療，及該偶聯(lián)抗原與免疫佐劑、穩(wěn)定劑配備成人用疫苗。
本發(fā)明提供的疫苗接種于吸毒者，可誘導(dǎo)吸毒者體內(nèi)產(chǎn)生專屬性抗體，使吸毒者在免疫完成后再接觸毒品時，進(jìn)入體內(nèi)的毒品被該專屬性抗體中和或被該專屬性抗體遮蔽活性部位而不能產(chǎn)生精神作用，從而達(dá)到戒毒的目的。
為此目的，本發(fā)明提出如下技術(shù)方案用于阿片類毒品成癮者治療是將偶聯(lián)阿片類生物堿抗原用于阿片類毒品成癮者作免疫戒斷治療。
所述偶聯(lián)阿片類生物堿抗原包括用嗎啡及嗎啡衍生物，海洛因、度冷丁、可待因及其衍生物，蒂巴因及其衍生物與具有抗原性大分子或多聚賴氨酸、多聚谷氨酸、動物或植物以及微生物來源的多糖偶聯(lián)成的完全抗原。
所述嗎啡衍生物為二氫嗎啡、芐嗎啡、二氫去氧嗎啡、海洛因、羥二氫嗎啡、二氫嗎啡酮、甲基去氧嗎啡、甲基二氫嗎啡、甲氫嗎啡酮、嗎啡甲溴化物、氧化嗎啡、芐嗎啡十四酸脂、二煙酰嗎啡、去甲嗎啡、羥氫嗎啡酰、乙酰氧戊甲嗎啡。
所述可待因及其衍生物為可待因、可待因酮肟、二氫可待因酮、羥氫可待因酮、醋氫可待因酮、二氫可待因、煙?？纱?、煙氫可待因、去甲可待因、乙酰二氫可待因。
將偶聯(lián)阿片類生物堿抗原加入免疫佐劑和穩(wěn)定劑配制成人用疫苗，配方為偶聯(lián)阿片類生物堿抗原……………………………2μg～500mg免疫佐劑……………………………………………0.2mg～20mg穩(wěn)定劑………………………………………………0.1mg～20mg配制成……………………………………………………1份疫苗。
本發(fā)明所述的最佳疫苗配方如下偶聯(lián)阿片類生物堿抗原2mg，免疫佐劑2mg，穩(wěn)定劑1mg，配制成1份疫苗。
偶聯(lián)阿片類生物堿抗原及疫苗制備方法在下面的實施例中進(jìn)一步說明1.用具有抗原性大分子在偶聯(lián)劑的作用下與某種阿片類生物堿(加嗎啡、度冷丁、海洛因等)之間形成穩(wěn)定鍵，經(jīng)純化后即可得到阿片類偶聯(lián)抗原。
所說抗原性大分子可是蛋白質(zhì)，如人或牛血清白蛋白、丙種球蛋白、甲狀腺球蛋白、血纖維蛋白原，及卵清蛋白、鑰孔嘁血藍(lán)蛋白、綿羊紅細(xì)胞、鞭毛蛋白等；也可是多聚氨基酸，如多聚賴氨酸、多聚谷氨酸等。
所說偶聯(lián)劑可是碳化二亞胺類、烷基氯甲酸脂類、重氮鹽類等物質(zhì)。
2.偶聯(lián)阿片類抗原與免疫佐劑、穩(wěn)定劑按處方量配制后，干燥，滅菌，分裝，即得本發(fā)明所述疫苗。
所說的免疫佐劑是指能非特異性地通過物理的或/和化學(xué)的方式與抗原結(jié)合而增強(qiáng)其特異免疫性的物質(zhì)，包括氫氧化鋁、磷酸鋁、佐劑65(由高純度花生油，以二縮甘露醇單油酸脂(Arlacel A)為乳化劑組成)、細(xì)胞因子(干擾素、白細(xì)胞介素等)、聚乳酸脂/聚羥基乙酸脂共聚物、脂質(zhì)體、細(xì)菌脂多糖、細(xì)菌胞壁酞、海藻糖二霉菌酸脂等，以及上述物質(zhì)的聯(lián)合使用。
所述穩(wěn)定劑是指在疫苗加工、貯存中能保護(hù)抗原、防止破壞的物質(zhì)，包括脫脂乳、明膠、蛋白胨、糊精、甲基纖維素，及蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖等糖類、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇等醇類，檸檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二氨四乙酸等酸類，葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物，維生素類、鹽類，以及上述物質(zhì)的聯(lián)合使用。
3.取嗎啡50mg，琥珀酸酐2.8g，溶解于50ml吡啶中，在50～80℃回流3小時后揮干溶劑，得嗎啡-6-琥珀酸酐。取嗎啡-6-琥珀酸酐50mg，另取牛血清白蛋白0.5g，蒸餾水20ml，混合均勻，用1N鹽酸調(diào)整pH為5.5，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺0.2g，室溫反應(yīng)30～60分鐘，過濾或離心，取上清液冰凍干燥得粗抗體。粗抗體經(jīng)柱層析除去未反應(yīng)的蛋白后揮干溶劑，冰凍干燥，即得嗎啡-牛血清白蛋白偶聯(lián)抗原。
4.取嗎啡-牛血清白蛋白偶聯(lián)抗原100mg，氫氧化鋁100mg，充分混合后加入精制糖粉50mg，混勻，滅菌，分裝即得。
反應(yīng)式為
本發(fā)明所述戒毒疫苗是應(yīng)用免疫學(xué)方法研制的新生物制品。本發(fā)明所述疫苗接種于吸食海洛因、嗎啡、度冷丁等阿片類毒品的吸毒者，可誘導(dǎo)吸毒者體內(nèi)產(chǎn)生專屬性抗體。當(dāng)吸毒者在免疫完成后再吸食毒品時，進(jìn)入體內(nèi)的毒品被該專屬性抗體中和或被該專屬性抗體遮蔽活性部位，阻斷毒品與中樞系統(tǒng)的接觸，使毒品不能產(chǎn)生精神作用。這樣，吸毒者就不能體驗吸毒時毒品產(chǎn)生的精神作用，從而消除吸毒者對毒品的心理依賴，達(dá)到幫助吸毒者徹底戒斷毒品的目的。
權(quán)利要求
1.一種用于阿片類毒品成癮者治療的方法，其特征在于是將偶聯(lián)阿片類生物堿抗原用于阿片類毒品成癮者的免疫戒斷治療。
2.根據(jù)權(quán)利1所述的治療方法，其特征在于偶聯(lián)阿片類生物堿抗原包括用嗎啡及嗎啡衍生物，海洛因、度冷丁、可待因及其衍生物，蒂巴因及其衍生物與具有抗原性大分子或多聚賴氨酸、多聚谷氨酸、動物或植物以及微生物來源的多糖偶聯(lián)成完全抗原。
3.根據(jù)權(quán)利2所述的方法，其特征在于所述嗎啡衍生物為二氫嗎啡、芐嗎啡、二氫去氧嗎啡、海洛因、羥二氫嗎啡、二氫嗎啡酮、甲基去氧嗎啡、甲基二氫嗎啡、甲氫嗎啡酮、嗎啡甲溴化物、氧化嗎啡、芐嗎啡十四酸脂、二煙酰嗎啡、去甲嗎啡、羥氫嗎啡酰、乙酰氧戊甲嗎啡。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的方法，其特征在于可待因及其衍生物為可待因、可待因酮肟、二氫可待因酮、羥氫可待因酮、醋氫可待因酮、二氫可待因、煙?？纱颉煔淇纱?、去甲可待因、乙酰二氫可待因。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的方法，其特征在于所述抗原性大分子為人或牛血清白蛋白、丙種球蛋白、甲狀腺球蛋白、血纖維蛋白原，及卵清蛋白、鑰孔嘁血藍(lán)蛋白、綿羊紅細(xì)胞、鞭毛蛋白；或多聚氨基酸，如多聚賴氨酸、多聚谷氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利1所述的方法，其特征在于偶聯(lián)阿片類生物堿抗原加入免疫佐劑和穩(wěn)定劑配制成人用疫苗，其配方如下偶聯(lián)阿片類生物堿抗原……………………………2μg～500mg免疫佐劑……………………………………………0.2mg～200mg穩(wěn)定劑………………………………………………0.1mg～200mg配制成……………………………………………………1份疫苗。
7.根據(jù)權(quán)利6所述疫苗，其特征在于免疫佐劑是指能非特異性地通過物理的或/和化學(xué)的方式與抗原結(jié)合而增強(qiáng)其特異免疫性的物質(zhì)，包括氫氧化鋁、磷酸鋁、佐劑65(由高純度花生油，以二縮甘露醇單油酸脂(Arlacel A)為乳化劑組成)、細(xì)包因子(干擾素、白細(xì)胞介素等)、聚乳酸脂/聚羥基乙酸脂共聚物、脂質(zhì)體、細(xì)菌脂多糖、細(xì)菌胞壁酞、海藻糖二霉菌酸脂等，以及上述物質(zhì)的聯(lián)合使用。
8.根據(jù)權(quán)利6所述的疫苗，其特征在于穩(wěn)定劑是指在疫苗加工、貯存中能保護(hù)抗原、防止破壞的物質(zhì)，包括脫脂乳、明膠、蛋白胨、糊精、甲基纖維素，及蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖等糖類、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇等醇類，檸檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二氨四乙酸等酸類，葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物，維生素類、鹽類，以及上述物質(zhì)的聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物制品技術(shù)領(lǐng)域,本發(fā)明的特征是將偶聯(lián)阿片類生物堿抗原用于阿片類毒品成癮者的戒斷治療及該偶聯(lián)抗原與免疫佐劑等配制的人用疫苗。本發(fā)明所述疫苗接種于吸食海洛因、嗎啡、度冷丁等阿片類毒品的吸毒者,可誘導(dǎo)吸毒者體內(nèi)產(chǎn)生專屬性抗體。當(dāng)吸毒者在免疫完成后再吸食毒品時,進(jìn)入體內(nèi)的毒品被該專屬性抗體中和或被該專屬性抗體遮蔽活性部位,阻斷毒品與中樞系統(tǒng)的接觸,使毒品不能產(chǎn)生精神作用。
文檔編號A61P25/36GK1196955SQ98107599
公開日1998年10月28日 申請日期1998年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月24日
發(fā)明者韓穎, 熊光濱, 姜成林, 周起均, 李永松, 高心湘 申請人:昆明市生物技術(shù)工程研究中心